Хронический эндометрит на современном этапе является актуальнейшей проблемой акушерско-гинекологической практики. Занимая одно из ведущих мест в структуре гинекологической патологии у женщин репродуктивного возраста [1], хроническое воспаление слизистой оболочки тела матки очень часто не имеет выраженной клинической симптоматики, развивается, минуя фазу острого воспаления, что приводит к постановке неверного диагноза и, как следствие, к неадекватному лечению. Другой немаловажной проблемой, возникающей при хроническом эндометрите, является нарушение репродуктивной функции, которое нередко является единственным симптомом этого хронического воспалительного процесса [1, 4]. В основе расстройств репродуктивной функции при хроническом эндометрите лежат множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформацию и рецептивность слизистой оболочки тела матки [4]. Хронический эндометрит занимает одно из ведущих мест в структуре причин потерь беременности в ранние сроки, поэтому сложно переоценить важность надежной контрацепции до того момента, когда в результате адекватного лечения и реабилитации эндометрий будет готов к имплантации яйцеклетки и вынашиванию беременности. В результате сказанного хронический эндометрит может стать причиной бесплодия и неудачных попыток применения вспомогательных репродуктивных технологий [7].

Другой немаловажной проблемой, сопровождающей хронический эндометрит, является нарушение качества жизни женщины за счет развития аномальных маточных кровотечений, хронической тазовой боли, диспареунии и альгодисменореи [1]. Причем наиболее частыми у пациенток с хроническим эндометритом являются жалобы на нарушения менструальной функции по типу гиперполименореи, меноррагии или метроррагии [4]. В основе этих нарушений лежит также изменение чувствительности эндометрия к половым стероидам [3]. В результате при проведении прегравидарной подготовки у женщин с хроническим эндометритом важно применять методы лечения, которые не только улучшают рецепцию эндометрия и уменьшают воспалительные изменения в слизистой оболочке полости матки, но и дают надежный контрацептивный эффект и купируют менструальные расстройства.

Цель настоящего исследования — изучение влияния перорального контрацептива с эстрадиола валератом и диеногестом (Е₂В/ДНГ) на профиль менструальных кровотечений и морфофункциональное состояние эндометрия у женщин, нуждающихся в контрацепции, с привычной потерей беременности и ХЭ.

Обследованы 130 женщин в возрасте от 20 до 43 лет с потерей беременности в сроки 7—10 нед и Х.Э. Все пациентки поступали для проведения второго этапа реабилитации после курса антибактериальной этиотропной терапии.

Все пациентки были разделены на две клинические группы в зависимости от объема менструальной кровопотери. Пациентки обеих групп нуждались в контрацепции. В 1-ю группу вошли 88 женщин с нормальным объемом кровяных выделений в момент менструации и не нуждающиеся в их коррекции. С целью гормональной реабилитационной терапии была назначена циклическая гормональная терапия в виде трансдермальной формы эстрадиола гемигидрата в дозе 1,5 мг в сутки с 7-го по 26-й день цикла. Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась назначением дидрогестерона в дозе 10 мг ежедневно женщинам с относительной прогестероновой недостаточностью либо микронизированного прогестерона в дозе 100 мг per vaginum пациенткам с абсолютной прогестероновой недостаточностью c 15-го по 26-й день менструального цикла. В качестве метода контрацепции пациентками использовался мужской презерватив. Во 2-ю группу включены 42 женщины с обильной менструальной кровопотерей. С целью контрацепции, лечения ОМК, а также для оценки влияния Е₂В/ДНГ на морфофункциональное состояние эндометрия и лечения обильных менструальных кровотечений как следствия эндометриальной дисфункции, в соответствии с классификацией PALM-COEIN (AUB-E) [8], этим пациенткам назначался пероральный контрацептив, содержащий комбинацию E₂B/ДНГ (Клайра, производитель «Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ», Германия), применяемый в следующем режиме: в 1-й и 2-й дни — по 3 мг эстрадиола валерата; с 3-го по 7-й день — по 2 мг эстрадиола валерата и по 2 мг диеногеста; с 8-го по 24-й день — по 2 мг эстрадиола валерата и по 3 мг диеногеста и на 25-й и 26-й дни — по 1 мг эстрадиола валерата. На 27-й и 28-й дни пациентки принимали неактивные таблетки (плацебо). Обе группы были репрезентативны между собой по характеру репродуктивной функции, структуре используемой в анамнезе контрацепции и характеру анамнестической гинекологической патологии. Критериями исключения из исследования была органическая генитальная патология (миома матки, эндометриоз, аномалии развития гениталий), патология свертывающей системы крови.

Обе клинические группы были однородны по возрасту, характеру менструальной функции, акушерскому анамнезу и структуре гинекологической патологии. Средний возраст пациенток составил 31,9±1,2 года. Средний возраст наступления менархе — 13,3±0,13 года. Раннее становление менструальной функции отмечалось в 8,5% наблюдений, позднее — в 16,15%. Регулярные менструальные циклы продолжительностью от 21 дня до 35 дней со средней длительностью 28,4±0,3 дня отмечались у 96,5% женщин. В 3,5% наблюдений имели место нарушения менструальной функции по типу опсоменореи с длительностью цикла от 36 до 42 дней (в среднем 38,6±0,3 дня). В 40,76% наблюдений длительность менструации превышала 7 дней (в среднем 8,7±0,7 дня) с колебаниями индивидуальных значений от 8 до 12 дней. У 32,3% пациенток имели место нарушения менструальной функции по типу гиперменореи и меноррагии. В остальных случаях (26,92%) длительность и обильность менструаций не выходили за пределы популяционной нормы (табл. 1).

В среднем на одну пациентку пришлось 3,3±0,13 беременностей, одну из которых 34,6% пациенток прерывали медицинским абортом в сроки до 11 нед гестации. Остальные беременности (65,4%) закончились самопроизвольным выкидышем в сроки 7—10 нед гестации. В анамнезе у 36,15% женщин было бесплодие: у 2,3% — первичное, у 33,8 — вторичное. Контрацепцию применяли 79,23% женщин. Внутриматочную спираль использовали 6,92% женщин, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — 40,8%, барьерную контрацепцию — 19,2%. Сочетали различные методы планирования семьи 12,3% женщин.

В структуре гинекологической патологии превалирующее место занимали воспалительные процессы генитального тракта. В 100% наблюдений у пациенток имел место хронический эндометрит. Хронический воспалительный процесс придатков матки был диагностирован у 42,3% женщин, признаки хронического эндоцервицита отмечались у 92,3%. Функциональные кисты яичников в анамнезе имели 11,5% пациенток (табл. 2).

Результаты анализа инфицированности пациенток представлены на рис. 1.

Объем менструальной кровопотери оценивался по методу Yanssen, сущность которого заключается в подсчете больной количества гигиенических средств, используемых во время менструации. Полностью пропитанный менструальными выделениями стандартный тампон оценивается в 10 баллов, стандартная прокладка — в 20 баллов. При количестве баллов от 185 и выше диагностируется кровопотеря больше нормальной. Учитывается также наличие сгустков крови во время менструации: их наличие свидетельствует о повышенной кровопотере. Материалом для исследования морфофункционального состояния эндометрия служил эндометрий, полученный методом пайпель-биопсии на 23—26-й день менструального цикла. Фрагменты эндометрия фиксировали в течение 24 ч в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере (pH 7,4). После фиксации производились обезвоживание, уплотнение и заливка материала в парафин [5]. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином. На основании результатов обзорной гистологии оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия и осуществлялась диагностика патологических изменений в слизистой оболочке тела матки.

Всем пациенткам в программе прегравидарной подготовки для улучшения рецепторного аппарата и адекватной секреторной трансформации эндометрия проводились курсы низкочастотной магнитотерапии и инфракрасной лазертерапии. Переменное магнитное поле проводилось с использованием цилиндрического и полостного индукторов по абдоминально-вагинальной методике в импульсном режиме по 20 мин. Процедуры выполнялись ежедневно 1 либо 2 раза. Курс лечения составил 20 сеансов. Низкоинтенсивное лазерное излучение проводилось по абдоминально-вагинальной методике в течение 5 мин с частотой 1500 Гц мощностью 6 Вт. Курс лечения 15 процедур. В качестве медикаментозной реабилитационной терапии женщины получали препараты, влияющие на метаболические процессы (актовегин), улучшающие реологию крови (пентоксифиллин) и усиливающие перфузию матки (силденафила цитрат per vaginum). Также обязательным этапом в лечении пациенток было восстановление нормального биоценоза влагалища назначением пре- и пробиотиков (лактожиналь).

Статистический анализ осуществлялся в пакете прикладных лицензионных программ Statistica 6.0, Microsoft Office 2007. Статистическая обработка полученных результатов проводилась по методам описательной параметрической и непараметрической статистики с применением критерия Стьюдента, Вилкоксона, при доверительной вероятности p=0,95, уровне значимости различий двух гипотетических генеральных совокупностей β=0,05.

Оценка объема менструальной кровопотери показала, что у пациенток 1-й группы с ХЭ, не имевших жалоб на обильные менструации, исходный объем менструальной кровопотери составил в среднем 49,06±6,16 балла с колебаниями индивидуальных значений от 25 до 120 баллов по шкале Yanssen. Данный показатель не зависел от длительности менструации, индивидуальные показатели длительности менструального кровотечения колебались от 3 до 9 дней. При оценке объема менструальной кровопотери на фоне циклической гормональной терапии у женщин 1-й группы существенных изменений данного показателя не отмечено: средняя длительность кровотечения к третьему циклу приема составила 4,5±0,3 дня (p<0,5 к исходным показателям) с колебаниями индивидуальных значений от 3 до 7 дней, средний объем кровопотери — 50,0±10,6 балла (p<0,5 к исходным показателям) с индивидуальными колебаниями от 25 до 120 баллов.

У пациенток 2-й группы с ХЭ в сочетании с нарушениями менструальной функции по типу гиперполименореи или меноррагии исходный объем кровопотери в среднем составил 205,24±2,16 балла с колебаниями индивидуальных показателей от 185 до 220 баллов, что существенно выше, чем у пациенток без нарушений менструальной функции (p<0,0003). У всех женщин длительность аномального маточного кровотечения превышала нормальные показатели и колебалась от 8 до 12 дней.

При использовании E₂B/ДНГ содержащего орального контрацептива у женщин 2-й группы характер менструальной функции претерпел радикальные изменения. В 35,7% наблюдений длительность менструально-подобного кровотечения не превышала 2 дней, со средним объемом кровопотери 19,7±2,4 балла с индивидуальными колебаниями от 5 до 60 баллов, что существенно ниже, чем исходные показатели (p<0,0001) (рис. 2). У остальных пациенток, получавших E₂B/ДНГ, характеристики менструальной кровопотери не выходили за пределы среднепопуляционной нормы, длительность менструально-подобного кровотечения колебалась от 3 до 6 дней (средняя 4,36±0,34 дня), со средним объемом кровопотери 52,3±6,63 балла с индивидуальными колебаниями от 30 до 100 баллов (см. рис. 2), что также существенно ниже исходных показателей (p<0,001).

Состояние эндометрия у женщин как 1-й, так и 2-й группы характеризовалось проявлениями хронического эндометрита, при котором в базальном слое и во всех отделах функционального слоя слизистой оболочки матки определялись воспалительные инфильтраты, состоящие из вариабельного числа лимфоцитов и плазмоцитов с примесью гистиоцитов и эозинофилов. Характерным признаком хронического эндометрита явилось наличие лимфоидных фолликулов не только в базальном слое слизистой оболочки тела матки, но и в поверхностных отделах функционального слоя эндометрия. При этом в строме эндометрия визуализировались реактивные изменения в виде очагового фиброза и склеротических изменений стенок спиральных артерий со стенозом их просвета. Основанием для постановки диагноза ХЭ явилось сочетание не менее 3 перечисленных выше критериев с обязательным наличием плазматических клеток в воспалительном инфильтрате. У женщин 2-й группы с ХЭ, одним из проявлений которого были аномальные маточные кровотечения, при гистологическом исследовании эндометрия были обнаружены морфологические признаки гиперэстрогении в виде локальной гиперплазии желез разной формы и величины с железистым эпителием пролиферативного типа, с цитогенной стромой и рассеянной лимфоцитарной инфильтрацией. Из общего числа обследованных больных неполноценной секреторная трансформация эндометрия была у 96,9%. Однако при оценке уровня прогестерона в 73,05% от общего числа наблюдений его показатели соответствовали параметрам лабораторной нормы и колебались от 8,2 до 24,5 нг/мл.

При гистологическом исследовании эндометрия на 23—26-й день 3-го месяца циклической гормональной терапии у 61,4% пациенток 1-й группы были диагностированы проявления хронического эндометрита в виде очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрации и скопления фибробластоподобных клеток вокруг отдельных маточных желез и кровеносных сосудов. Неполноценная секреторная трансформация эндометрия была выявлена у 35,23% пациенток. В то же время уровень прогестерона на 20—21-й день цикла соответствовал лабораторной норме у всех женщин.

Состояние эндометрия на фоне приема E₂B/ДНГ у 69,1% пациенток 2-й группы характеризовалось умеренной гипоплазией с железами мелких размеров округлой и овальной форм, с неполноценной секреторной трансформацией железистого и стромального компонентов. У остальных 30,9% пациенток 2-й группы состояние эндометрия соответствовало средней стадии фазы пролиферации с минимальными признаками гипоплазии. Купирование воспалительной реакции произошло у 85,7% пациенток 2-й группы, когда при гистологическом исследовании выявлялось восстановление морфологической структуры железистого, стромального и сосудистого компонентов, играющих важную роль в формировании структурных основ рецептивности эндометрия, что превосходило результаты 1-й группы (табл. 3). В остальных случаях сохранялись мелкие единичные перигландулярно расположенные очаги лимфоплазмоцитарной инфильтрации без признаков активности воспалительного процесса.

В группе женщин, получавших комбинацию E₂B/ДНГ, беременностей, возникших во время приема препарата, зафиксировано не было.

Лечение хронического воспалительного процесса задача сложная, многопроблемная и не всегда выполнимая. Зачастую, удается добиться лишь стадии ремиссии воспалительного процесса, когда отсутствуют клинические проявления, но сохраняется морфологический субстрат воспаления, что приводит к прогрессивному ухудшению морфофункционального потенциала пораженных органов и тканей. В результате при воздействии провоцирующих факторов возникает обострение воспалительного процесса и наступает рецидив, который утяжеляет в последующем течение заболевания. Всем этим характеризуется и ХЭ, с теми особенностями, что часто он протекает аклинически и вне планирования беременности может не беспокоить женщину. Основные проблемы возникают, когда пациентка пытается реализовать свой репродуктивный потенциал и вместо радости материнства получает потерю беременности в ранние сроки и последующее усугубление тяжести воспалительного процесса в слизистой оболочке полости матки [6]. В основе потери беременности при ХЭ лежат многие процессы: это и нарушение процессов восстановления ткани, и недостаточный васкулогенез, нарушение циклической биотрансформации и рецептивности слизистой оболочки тела матки, нарушение рецепции эндометрия к половым стероидам [3]. В результате бластоциста оказывается в неадекватных условиях, нарушаются процессы адгезии бластоцисты и инвазии цитотрофобласта, проникновения ворсин хориона в децидуальную оболочку, и беременность не развивается. Поэтому одной из основных задач в лечении хронического эндометрита является не только элиминация этиологического фактора и купирование воспалительной реакции, но и восстановление морфофункционального потенциала и, в частности, чувствительности рецепторов эндометрия к половым стероидам. Как показали результаты нашего исследования, проведения одной лишь этиотропной терапии не всегда достаточно для купирования воспалительной реакции в эндометрии. У всех больных присутствуют те или иные патоморфологические признаки хронического воспалительного процесса. Об этом факте свидетельствуют и многие данные литературы [2], где постулировано положение о необходимости проведения второго этапа реабилитации пациенток с ХЭ, суть которого заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия. И одним из ключевых этапов лечения является нормализация рецепции слизистой оболочки полости матки к половым стероидам, так как одно из проявлений ХЭ — развитие относительной гормональной недостаточности, когда при нормальном уровне гормонов морфологические характеристики эндометрия соответствуют их недостаточности. Это показано и в нашем исследовании, когда по морфологическим критериям в эндометрии выявлялась секреторная недостаточность, в то время как уровень прогестерона соответствовал нормальным показателям. Хорошо известно, что основными модуляторами рецепторов к половым гормонам являются эстрогены, поэтому нами были использованы различные лекарственные формы эстрогенов как в чистом виде, так и в составе КОК. Применив индивидуализированный подход к назначению гормональной терапии, нами был использован Е₂В/ДНГ у пациенток с ХЭ, который сопровождался аномальными маточными кровотечениями. Данный комплексный препарат сочетает несколько положительных моментов: надежную контрацепцию, снижение объема кровопотери и противовоспалительное действие за счет диеногеста [9, 10]. Также динамический режим дозирования препарата с постепенным снижением дозы эстрогена и повышением дозы прогестина способствует начальной экспрессии рецепторов к прогестерону, повышению чувствительности эндометрия к прогестинам и дальнейшей секреторной трансформации. Эти его свойства наглядно продемонстрированы в настоящем исследовании. В группе пациенток, получавших Е₂В/ДНГ, произошло значительное снижение менструальной кровопотери, что можно объяснить влиянием данного препарата на состояние эндометрия. В большинстве случаев эндометрий находился в состоянии умеренной гипоплазии. Однако наличие секреторных преобразований на фоне гипоплазии можно расценить как улучшение рецепции эндометрия к соединениям гестагенового ряда. Также несколько в большем проценте наблюдений, по сравнению с классической циклической гормональной терапией, происходило купирование воспалительной реакции, что можно отнести за счет противовоспалительного действия диеногеста [9, 10].

Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении объема кровопотери и купировании воспалительных процессов в эндометрии у женщин с ХЭ, нуждающихся в контрацепции, после курса этиотропной терапии. Необходимо проведение дальнейших исследований для оценки модулирующего эффекта Е₂В/ДНГ в отношении рецепторного статуса эндометрия.

Конфликт интересов отсутствует.