Пролапс гениталий (ПГ) - серьезная проблема, касающаяся женского населения, обусловленная широкой распространенностью, патологией смежных органов и высокой частотой рецидивов после проведенного хирургического лечения. По данным российских и зарубежных авторов [1-3], распространенность ПГ в популяции варьируется от 4,5 до 30%. В России в отделениях оперативной гинекологии удельный вес пациенток с ПГ составляет 28-38,9% [3, 4].
Такие факторы риска развития ПГ, как повышенное внутрибрюшное давление, травматичные роды, измененный гормональный фон, приводят к структурным нарушениям и аномальному ремоделированию компонентов внеклеточного матрикса, что изменяет нормальную архитектонику тканей таза и тазового дна, их механические свойства [5].
Основными этиологическими и патогенетическими факторами развития генитального пролапса являются: нарушения анатомических и нервно-мышечных взаимодействий структур таза, тазового дна и связочного аппарата гениталий; нарушения в рецепторном звене (в частности, рецепторного состава структурных компонентов экстрацеллюлярного матрикса - ЭЦМ и мышц) с изменениями структуры последних и нарушениями их взаимодействия; нарушения в системе внутри- и внеклеточных посредников рецепторной передачи сигналов [6].
Изменение фонового состояния соединительной ткани, по мнению ряда исследователей [7-9], является предпосылкой к развитию ПГ даже при неосложненных родах. Данная закономерность обусловливает наследственную предрасположенность к развитию ПГ в первой линии родства по женской линии в 33,3% случаев [7, 8]. При этом ПГ часто сопутствуют другие клинические проявления дисплазии соединительной ткани (ДСТ): грыжи, плоскостопие, сколиоз, гипермобильность суставов, варикозная болезнь и др. [9, 10]. Девочки, матери которых страдают ПГ, имеют повышенный в 2-3 раза риск развития данной патологии; у сибсов он выше в 5 раз [11-13]. Ряд авторов [14] сообщают о превалирующей распространенности стрессового недержания мочи и ПГ при больших дифференцированных формах ДСТ. В связи с этим большую роль играет выявление генетических полиморфизмов, определяющих предрасположенность к развитию ПГ и ответственных за развитие отдельных путей его патогенеза.
На данный момент описано около 32 генетических детерминант, полиморфизмы которых обусловливают функциональные нарушения тазовых органов при ПГ [15].
Основную роль в патогенезе ПГ играет экспрессия генов, кодирующих белки ЭЦМ соединительной ткани - коллаген α1 I типа (Col α1(I)) и коллаген α1 III типа (Col α1(III)). Коллаген I типа является структурным компонентом стенок влагалища, крестцово-маточных связок и париетальной фасции таза. Коллаген III типа в малом тазу преобладает в стенках крупных кровеносных сосудов и в рыхлой соединительной ткани, окружающей влагалище и другие внутренние органы. Данные фибриллообразующие типы коллагена придают эластичность и механическую прочность и влияют на рост и дифференцировку клеток ЭЦМ.
При ПГ полиморфизм гена цепи коллагена α1 (COL1A1) rs1800012 (reference single nucleotide polymorphism - SNP) 1800012) приводит к замене гуанина на тимин в некодирующем участке гена, включающем сайт связывания транскрипционного фактора Sp1 (Sp1-binding site polymorphism) [16, 17]. При этом формируется генотип S/s, в котором аллель S лучше связывается с фактором Sp1. Это приводит к повышению синтеза РНК-транскрипта мутантного аллеля по сравнению с аллелем S, что влечет за собой нарушение нормальной структуры и соотношения цепей Col α1(I) и снижение его механических свойств [18].
Проколлаген-III кодируется геном COL3A1. Обнаружена достоверная связь между полиморфизмом rs1800255 и развитием ПГ [19, 20]. При данном полиморфизме происходит замена аланина на треонин во всех трех цепях Col α1(III) и изменение структуры всей спирали. Этим обусловливается снижение его механических свойств и прочности тазового дна.
M. Alarab и соавт. [21] выяснили, что у пациенток с ПГ в фибробластах и клетках мышечной ткани значительно снижена экспрессия генов лизилоксидазы (LOX) и лизилоксидазоподобных ферментов L1 и L3 (LOXL1, LOXL3). Данные ферменты катализируют процессы посттрансляционных модификаций коллагена и эластина и образования стабильных кросс-сшивок между ними, что играет важную роль в поддержании целостности ЭЦМ. При участии белка ЭЦМ фибулина-5 происходит связывание тропоэластина и LOXL1, что стабилизирует внешнюю поверхность клеточных стенок соединительной ткани и организует полимеры эластина в функциональные эластичные волокна [22]. Показано, что сниженная экспрессия генов LOX, LOXL1 и LOXL3 может приводить к несостоятельности соединительной ткани и провоцировать развитие пролапса гениталий и прямой кишки [23].
Кроме того, M. Khadzhieva и соавт. [24] показали, что SNP локусов rs2018736 и rs12589592 гена фибулина-5 (FBLN5) определяют предрасположенность к генитальному пролапсу (при условии имеющихся в анамнезе родов или иного повреждения мягких тканей тазового комплекса). Фибулин-5 секретируется эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками сосудов, фибробластами. В N-концевой области FBLN5 содержится консервативный остаток аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты, посредством которого происходит его связывание с рядом интегринов (включая интегрины-α5β1, -αVβ3 и -αVβ5), участвующих в межклеточном взаимодействии [25]. Функциональная активность FBLN5 способствует упругости и эластичности кожи, кровеносных сосудов, а также целостности фасций соединительной ткани [26]. В результате патологического снижения его экспрессии (FBLN5(–/–)) в стенках влагалища и связочном аппарате органов малого таза происходит уменьшение экспрессии ферментов группы LOX, а также увеличение протеазной активности [27, 28]. Это приводит к развитию и прогрессированию ПГ, а также повышает риск рецидивов выпадения половых органов после хирургической коррекции.
При этом определенные миссенс-мутации в гене FBLN5 (S227P и C217R) ведут к синтезу кожными фибробластами мутантного фибулина-5, обладающего низким сродством к тропоэластину. Это нарушает процессы ассоциации с эластичными волокнами, ведет к их неправильной укладке в микрофибриллярном каркасе и формированию синдрома «вялой кожи» (сutis laxa) и других эластопатий (эмфиземы, врожденной извитости дуги аорты и др.) [23, 29].
Необходимо упомянуть об участии матричных металлопротеиназ (ММР) в патогенезе развития ПГ [30]. Под действием ММР-1 происходит расщепление молекул коллагена I-III типа. Выявлено, что у пациенток с ПГ в круглых и крестцово-маточных связках значительно повышена экспрессия ММР-1. Это приводит к ускоренному метаболизму и распаду матрикса в подвешивающем и фиксирующем аппарате матки [31]. Также доказано, что у пациенток с ПГ уровень сывороточной ММР-10 выше по сравнению со здоровыми женщинами. У них имеется наибольшая частота встречаемости генотипов G/C и C/C rs17435959, обусловливающая повышенный риск развития данной патологии [32].
M. Bortolini и соавт. [33] опубликовали данные касательно экспрессии в тканях стенки влагалища гена костного морфогенетического белка (bone morphogenetic protein 1 - BMP1), являющегося ростковым фактором семейства металлопротеаз. Он относится к группе сигнальных белков, реализующих свое действие через специфические рецепторы (BMPR). Он отщепляет С-концевые пропептиды проколлагена I-III типа и формирует молекулы тропоколлагена, которые являются структурной единицей коллагеновых фибрилл. Показано достоверное снижение экспрессии BMP1 у женщин с ПГ, вследствие чего происходит нарушение образования тропоколлагена и нормальных фибрилл и формирование дезорганизованной структуры соединительнотканного матрикса.
В 2015 г. обнаружен новый локус WNK1 (with no lysine kinase), миссенс-мутации которого задействованы в патогенезе ПГ [34]. Ген WNK1 расположен на хромосоме 12p13.3. Его продукт (белок WNK1) относится к семейству серин/треонин-протеинкиназ [35] и является регулятором множества внутриклеточных сигнальных путей, в том числе пути Wnt/β-катенин. Последний влияет на формирование митотического веретена деления, результатом которого является активация пролиферации клеток [36]. Мутация локуса WNK1 обусловливает медленный рост и пролиферативную активность фибробластов крестцово-маточных связок и снижение синтеза коллагена.
Значимая роль в патогенезе ПГ отводится оксидативному стрессу как фактору, ухудшающему трофику тканей и оказывающему патологическое воздействие на структуры соединительной ткани. При этом структурно или функционально неполноценные компоненты ЭЦМ при ДСТ наиболее подвержены влиянию оксидативного стресса [37]. Поэтому генетические полиморфизмы ферментов системы детоксикации (2-й фазы биотрансформации) N-ацетилтрансферазы-2 (NAT2) и глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), М1 (GSTМ1) и Р1 (GSTР1) могут вносить существенный вклад в развитие ПГ и стрессового недержания мочи [38].
NAT2 является ферментом, катализирующим ацетилирование углеводных компонентов ЭЦМ (D-галактозамина и D-глюкозамина). Аллельные варианты C481T (S1), G590A (S2), G857A (S3) приводят к уменьшению ацетилирующей способности (медленному ацетиляторному полиморфизму) в гомозиготном рецессивном состоянии, что обусловливает низкую активность фермента [39]. При этом изменяются состав и пространственная структура белково-полисахаридных комплексов, а также их взаимосвязь с волокнами ЭЦМ, что способствует нарушению целостности и прочности соединительной ткани и развитию ПГ.
Кроме того, имеется опосредованное влияние полиморфизмов NAT2 на свойства соединительной ткани. Неацетилированные глюкозамин и галактозамин блокируют пиридоксальсодержащие лизилоксидазы и лизилоксидазоподобные ферменты 1 и 3 (LOXL1 и LOXL3) за счет образования хелатных компонентов с ионом меди, входящим в состав активного центра ферментов, что нарушает процессы фибриллогенеза (превращения растворимого коллагена в нерастворимый - сетчатый) и способствует развитию ПГ [39, 40]. У пациенток-«медленных ацетиляторов» замедлен биосинтез ЭЦМ соединительной ткани по сравнению с ее катаболизмом, что коррелирует с их преобладанием у больных с ПГ.
Глутатион-S-трансфераза (GST) обеспечивает антиоксидантную защиту путем связывания глутатиона с рядом органических веществ, свободными радикалами и ксенобиотиками, что приводит к образованию менее токсичных гидрофильных соединений и защите мембран клеток и внеклеточных структур. При П.Г. результатом гомозиготной делеции в генах GSTs является дефицит или отсутствие фермента, что определяет подверженность клеток патологическому перекисному окислению липидов в условиях окислительного стресса. Повреждение клеток соединительной ткани приводит к нарушению их взаимодействия с ЭЦМ и к декомпенсации механических свойств ткани [41].
Частота встречаемости делеций GSTT1, GSTM1 и GSTР1 в популяции достигает 16-45%, что не противоречит распространенности ПГ в женской популяции. При этом выявлена высокая частота данных генотипов у пациенток с тяжелыми формами и прогрессированием ПГ, а также их корреляция с низкой эффективностью оперативного лечения и рецидивами заболевания [38, 42].
На данный момент доказана роль внеклеточного посредника передачи сигналов - трансформирующего ростового фактора β1 (TGF-β1) - в патогенезе ПГ и стрессового недержания мочи [42]. TGF-β1 участвует в регуляции роста и дифференцировки клеток, а также в модуляции иммунной системы. Он обладает ингибиторной активностью по отношению к T- и B-клеточной пролиферации, а также к созреванию и активации макрофагов. В то же время TGF-β1 является стимулятором выработки коллагена, усиливая формирование межклеточного матрикса. Пониженная экспрессия TGF-β1, а также дефицит и/или функциональная неактивность его рецепторов TGFβR1 обусловливает сниженную экспрессию CTGF (фактора роста соединительной ткани), что приводит к замедлению роста и дифференцировки фибробластов и пониженному синтезу компонентов ЭЦМ [44, 45]. Параллельно происходит активация матриксных металлопротеиназ (MMPs) и ингибирование тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs), что приводит к усилению фрагментации волокон ЭЦМ, усугубляет структурную реорганизацию соединительной ткани, снижает ее прочность и эластичность. Клинически это проявляется развитием ПГ, стрессового недержания мочи [46], а на уровне сердечно-сосудистой системы - формированием расслаивающей аневризмы крупных сосудов (аорты) [47].
Еще одним механизмом воздействия TGF-β1 на состояние соединительной ткани является индукция экспрессии лизилоксидазоподобного фермента-4 (LOXL4). В основе лежит механизм связывания фактора транскрипции AP1 (активирующего протеина-1) с консервативной областью промотора гена LOXL4 [48]. Фермент потенцирует процессы посттрансляционных модификаций коллагена и эластина, а также ингибирует активность MMP2, что приводит к формированию нормальной структуры соединительной ткани. Нарушение в системе сигнального пути TGF-β1 соответственно тормозит данные процессы и запускает противоположный каскад распада компонентов ЭЦМ тазового комплекса, что приводит к повышению риска развития генитального пролапса.
Изменения на уровне рецепторной адренореактивности клеток соединительной ткани тазового дна влекут за собой соответствующие изменения внутриклеточных сигнальных путей [49]. Патологическая гиперактивация β-адренорецепторов (β-AR), расположенных на мембранах фибробластов и клеток мышечной ткани, ведет к потере активности киназы легкой цепи миозина, что приводит к развитию ПГ.
Таким образом, на сегодняшний день определена часть путей и механизмов развития пролапса гениталий как на системном, так и на молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях. Однако до сих пор существует множество контраргументов относительно патогенеза ПГ. К тому же обнаруженные генетические варианты являются неспецифичными для данной патологии, в связи с чем необходим поиск предикторов развития ПГ и эффективных методов его коррекции.
Конфликт интересов отсутствует.