Эффективность протоколов ЭКО у больных с тяжелой степенью эндометриоза после адъювантной терапии диеногестом

Преодоление бесплодия при эндометриозе представляет собой одну из наиболее трудных проблем репродуктивной медицины. Это связано с высокой частотой заболевания, его хроническим течением, мультифакториальностью нарушения репродуктивной функции, возможностью рецидива после лечения. Многолетние исследования, клинический опыт ведения таких пациентов сформулировали хорошо известную основную парадигму лечения заболевания — комбинированный подход, включающий хирургическое вмешательство и гормональную терапию [1, 3]. При этом необходимость назначения гормональных средств после лапароскопии у больных, у которых степень тяжести заболевания позволяет планировать естественное зачатие или внутриматочную инсеминацию с индукцией овуляции, до настоящего времени остается дискуссионной. Так, согласно выводам международного глобального консенсуса по лечению эндометриоза, это приводит лишь к увеличению длительности лечения бесплодия и не улучшает его эффективность [2] (рис. 1).

Принципиально иную с тактических позиций группу составляют больные с тяжелой степенью заболевания, пациентки старшего репродуктивного возраста, имеющие сниженный овариальный резерв, длительный анамнез обследования и лечения бесплодия, в том числе оперативные вмешательства, повторные курсы гормональной терапии [5—7]. С целью преодоления бесплодия у них показано выполнение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), эффективность которого ниже, чем у больных с другими причинами бесплодия [8, 9]. После неудачной попытки ЭКО многие из больных этой группы повторно планируют вступление в протокол. В ряде исследований было показано, что гормональная терапия перед протоколом ЭКО (неоадъювантная) может повышать его эффективность. В связи с многолетним опытом применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) в лечении больных с эндометриозом именно эта группа препаратов фигурирует в ряде европейских, британских, американских рекомендаций в качестве средств выбора перед протоколом ЭКО [4]. Однако наряду с доказанной эффективностью хорошо известны и особенности аГнРГ, в основном обусловленные выраженным антигонадотропным эффектом и гипоэстрогенемией. В последние годы с целью медикаментозной терапии эндометриоза стали использовать производное норстероидов — диеногест. Опубликованы результаты, подтверждающие его достаточную эффективность в отношении купирования болевого синдрома, сравнимую с таковой у аГнРГ. Несомненными преимуществами препарата является также удобство перорального применения, отсутствие выраженной гипоэстрогенемии, возможность безопасного пролонгированного использования.

Цель настоящего исследования — изучение эффективности протоколов ЭКО у больных с тяжелой степенью эндометриоза при использовании различных вариантов неоадъювантной терапии.

В исследовании участвовали 99 пациенток, отвечающих следующим критериям включения: возраст ≤40 лет; наружный генитальный эндометриоз III—IV степени тяжести; индекс массы тела ≤35 кг/м²; базальный уровень ФСГ ≤12,0 МЕ/мл; уровень антимюллерова гормона (АМГ) ≥0,3 нг/мл; период от момента проведения лапароскопии до вступления в настоящий протокол не более 5 лет; протокол ЭКО, завершившийся переносом эмбрионов.

В зависимости от варианта неоадъювантной терапии все больные были разделены на три группы: 1-я группа — 45 пациенток, в лечении которых использовали аГнРГ; 2-я — 24 пациентки, в лечении которых использовали диеногест; 3-я — 30 пациенток с отсутствием гормональной терапии.

Во всех случаях был использован гибкий протокол с антагонистами ГнРГ (цетрореликс или ганиреликс 250 мкг в сутки), стимуляция яичников осуществлялась по стандартной методике со 2—3-го дня менструального цикла с помощью препаратов рекомбинантного ФСГ (фоллитропин-β, Пурегон, МСД, США). Антагонист ГнРГ назначали при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм. Критерием введения триггера финального созревания фолликулов было достижение 3 фолликулами (при развитии 3 фолликулов и более) или 1 фолликулом (при развитии менее 3 фолликулов) диаметра 17 мм. Оплодотворение ооцитов осуществлялось с помощью стандартной процедуры инсеминации ооцитов спермой супруга или с применением ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку). Оплодотворение оценивалось по наличию зиготы с двумя пронуклеусами к концу 1-х суток. Качество эмбрионов на 3-й день развития оценивалось по A. Van Steiterghem (1995). Перенос эмбрионов осуществлялся на 3, 4 или 5-й день культивирования. Максимальное число переносимых эмбрионов не превышало двух. Эффективность протокола оценивали с помощью показателя частоты имплантации (определение оценки концентрации β-субъединицы хорионического гонадотропина в крови на 14-й день после переноса эмбрионов) и частоты клинической беременности (визуализация плодного яйца в полости матки). Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7, «StatSoft Inc.» (США). Все значения указаны как среднее (М) ± стандартное отклонение (SD).

Все пациентки, отвечающие критериям включения в исследование, были сопоставимы по возрасту, базальному уровню ФСГ, содержанию АМГ, среднему диаметру удаленной эндометриомы в анамнезе, частоте билатерального поражения яичников, частоте первичного бесплодия (табл. 1). Основные характеристики стимуляции яичников у пациенток трех групп достоверно не различались: длительность, курсовая доза ФСГ, толщина эндометрия на момент переноса эмбрионов. Количество ооцитов у пациентов 2-й группы (применение диеногеста) достоверно превышало таковое у пациенток без гормональной терапии и было несколько выше, чем у больных 1-й группы (применение аГнРГ) (табл. 2). Частота оплодотворения, темпы и динамика развития эмбрионов у больных обследованных групп не имели статистически значимого различия (табл. 3).

Частота имплантации при использовании в качестве гормональной терапии до вступления в протокол ЭКО диеногеста была несколько выше, а частота клинической беременности — достоверно превышала таковую при применении аГнРГ и у больных без гормональной терапии (рис. 2).

При анализе влияния количества оперативных вмешательств на частоту наступления беременности (рис. 3) выявлена достоверная отрицательная взаимосвязь частоты наступления беременности и количества оперативных вмешательств в анамнезе (r=0,1516; p<0,05).

Известно, что выполнение процедуры ЭКО позволяет «преодолеть» многие факторы бесплодия, ассоциированные с генитальным эндометриозом:нарушение нормальной анатомии органов малого таза, недостаточность яичников, нарушение физиологического состава перитонеальной жидкости. Вместе с этим нарушение рецептивности эндометрия остается значимым препятствием на пути достижения беременности. В ряде исследований было показано, что у больных эндометриозом в эндометрии наблюдается сложное сочетание патологических ассоциаций как на микроскопическом (снижение развития пиноподий), так и на молекулярном уровне (снижение экспрессии НОХА-10, интегрина αvβ3, L-cелектина, муцина MUC 1, лейкемияингибирующего фактора, экспрессия ароматазы цитохрома Р450, нарушение соотношения изоформ прогестероновых и эстрогеновых рецепторов и др.). В некоторых исследованиях было показано, что применение аГнРГ в течение 3 мес перед протоколом ЭКО приводит к увеличению экспрессии интегрина αvβ3 в эндометрии, что приводит к повышению частоты родов [22—24].

Также показано, что проведение супрессивной гормональной терапии в течение 3—6 мес перед протоколом ЭКО позволяет повысить эффективность протокола. Причем частота клинической беременности у больных, использующих диеногест, достоверно превышала аналогичный показатель у больных без гормональной терапии и была выше таковой у пациенток, использующих аГнРГ. Возможно, что эффект диеногеста может быть обусловлен не только его действием на эктопическую ткань, но не исключено и позитивное влияние препарата на эутопический эндометрий (рис. 4). Так, А. Hayashi и соавт. (2012) было показано, что использование диеногеста приводит к увеличению соотношения PR-B/PR-A и снижению соотношения ERβ/ERα, что обеспечивает снижение так называемой «прогестероновой резистентности» эндометрия, характерной для эндометриоза [13]. Вероятно, таким образом обеспечиваются лучшие условия формирования «окна имплантации». Кроме этого, не исключено, что более «мягкий» режим угнетения продукции эстрадиола яичниками с помощью диеногеста по сравнению с аГнРГ обеспечивают адекватные условия кровоснабжения матки накануне планирования беременности.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют считать диеногест эффективным средством гормональной терапии тяжелых форм генитального эндометриоза перед протоколом ЭКО.