Согласно Концепции демографической политики Российской Федерации до 2025 г., планируется осуществить мероприятия по совершенствованию нормативно-правовой базы в сфере вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), расширению научно-исследовательской деятельности, повышению доступности и качества оказания медицинской помощи с применением ВРТ, снижению риска возникновения осложнений при многоплодной беременности и невынашивания беременности [1-3].

Работами последних лет позиционируется уменьшение количества переносимых эмбрионов с целью снижения частоты многоплодных беременностей и репродуктивных потерь, а также необходимость выявления эмбрионов с высоким имплантационным потенциалом для повышения эффективности ЭКО и ПЭ [4-6].

Согласно данным мониторинга за ВРТ европейского общества по репродукции человека и эмбриологии (European IVF monitoring of European Society of Human Reproduction and Embryology- EIM ESHRE), во многих странах внедряется стратегия селективного переноса одного эмбриона (elective single embryo transfer - eSET), которая преследует две основные цели: с клинической точки зрения - ограничение частоты многоплодных беременностей, с научной - выявление достоверных критериев качества переносимого эмбриона [7].

С совершенствованием методов ВРТ эволюционно снижалось число переносимых в полость матки эмбрионов: от всех имеющихся на день переноса эмбрионов до одного или двух. Идея о переносе только одного эмбриона в протоколах ЭКО была предложена T. Coetsier и M. Dhont [8] в 1998 г. для женщин, имеющих противопоказания к вынашиванию многоплодной беременности. Авторы показали, что снижение частоты наступления многоплодной беременности может быть достигнуто при переносе одного эмбриона у пациенток с высоким ее риском без снижения общей частоты наступления беременности. Эта идея была внедрена в клиническую практику и многими авторами подтверждена ее эффективность [9-12]. Исследованиями J. Gerris и соавт. [13] в 2004 г. была впервые показана клинико-экономическая эффективность данной программы.

Применение стратегии eSET претерпевало за время своего становления и укрепления значительные изменения в регулировании данной политики законодательством. В 2003 г. была разработана Бельгийская стратегия [14], регламентирующая количество переносимых эмбрионов в зависимости от возраста женщины и числа предыдущих попыток ЭКО, позиционирующая селективный перенос одного эмбриона в качестве точки отсчета. Согласно данной стратегии, eSET показан женщинам моложе 35 лет в 1-2-м цикле ЭКО при наличии минимум одного эмбриона хорошего качества; перенос двух эмбрионов (double embryo transfer - DET) следует производить пациенткам моложе 35 лет в 3-6-м цикле ЭКО или женщинам в возрасте 35-39 лет при 1-2-м цикле ЭКО; три эмбриона возможно переносить женщинам 35-39 лет в 3-6-м цикле ЭКО; для пациенток старше 39 лет ограничений по числу переносимых эмбрионов не установлено.

Начиная с 2005 г. в Великобритании внедряются руководства по ограничению числа переносимых эмбрионов в полость матки. По рекомендациям Британского Управления по фертильности и эмбриологии человека (Human Fertility and Embryology Authority - HFEA), опубликованным в 2007 г., существующая ситуация по частоте многоплодия неудовлетворительна. Преимущественно селективный перенос одного эмбриона показан женщинам моложе 37 лет в 1-м цикле ЭКО, а также при использовании донорских ооцитов пациенткам всех возрастных групп; в остальных случаях рекомендуется производить перенос не более двух эмбрионов; пациенткам старше 40 лет возможно переносить три эмбриона, однако это должно быть строго обосновано [15].

По данным Американского общества по репродуктивной медицине (American Society of Reproductive Medicine - ASRM) от 2008 г., eSET возможен при взаимном соглашении врача и пациентки у женщин до 35 лет, имеющих хороший прогноз, в 1-м цикле ЭКО или 2-м после успешного предыдущего цикла, при достаточном количестве эмбрионов хорошего качества, в том числе для проведения криоконсервации; от двух до пяти эмбрионов рекомендовано переносить женщинам в возрасте от 35 до 37 лет с хорошим прогнозом при наличии не менее 3 бластоцист хорошего качества [16].

В 2009 г. ESHRE в рамках рекомендаций по надлежащему ведению пациентов программы ЭКО была представлена модель расширенного принятия решения о числе переносимых эмбрионов совместно врачом и бесплодной парой. В документе указывалось на необходимость предоставления объективной информации об отсутствии достоверных различий по частоте наступления беременности при переносе одного или двух эмбрионов у пациенток, предрасположенных к многоплодной беременности (twine prone), которым должен производиться SET по медицинским показаниям (medical SET), а также возможным осложнениям многоплодной беременности для матери и плодов [14]. Также указывается на то, что селективный перенос эмбриона приемлем для хорошо оснащенных лабораторий ЭКО при наличии эффективных программ криоконсервации эмбрионов. Критерии, в соответствии с которыми пациенты могут стать кандидатами для проведения eSET, должны включать возраст женщины, число предшествующих циклов ЭКО/ИКСИ (интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит) и качество эмбриона. Вместе с тем в соответствии с рекомендациями ESHRE клинические отчеты по исходам программ ВРТ должны быть представлены как частота одноплодных беременностей в расчете на один цикл, пункцию и перенос эмбрионов; многоплодные беременности следует рассматривать как положительный исход и одновременно как осложнение программ ВРТ. В соответствии с этим результат так называемой надлежащей клинической практики должен оцениваться с помощью критерия BESST (Birth Emphasizing Successful Singleton at Term), который подтверждает преимущество своевременного завершения одноплодной беременности рождением здорового ребенка и рассматривается как мера благоприятного исхода ЭКО [17].

Большинство стран имеет рекомендательный характер регулирования в области ВРТ, в частности относительно числа переносимых эмбрионов. К ним относятся Великобритания, Ирландия, США, Италия, Россия. Законодательный характер регулирования принят в Бельгии, Швеции, Финляндии, Дании, Норвегии. При этом частота многоплодной беременности в странах с рекомендательным характером все еще выше 20%, в странах с законодательным регулированием - ниже 10% (из расчета на цикл с переносом эмбрионов) [14].

Наиболее интегральной, учитывающей возраст, количество предыдущих циклов ЭКО, качество эмбрионов, является модель, принятая в Швеции и Финляндии, разработанная в отделении репродукции Каролинского университета [14, 18]. Критериями включения для проведения eSET, согласно данной модели, являются:

1) возраст пациентки моложе 39 лет;

2) наличие в анамнезе не более 3 циклов ЭКО и ИКСИ, в том числе с отменой переноса;

3) наличие более 3 ооцитов, полученных во время трансвагинальной пункции яичников;

4) возможность выбора одного эмбриона «лучшего» качества, если получено более 2 эмбрионов, имеющих: 4 бластомера на 2-е сутки дробления или 8 бластомеров на 3-и сутки дробления, или находящихся на стадии бластоцисты, оцененных по шкале D. Gardner и W. Schoolcraf [19] на уровне 3 BB.

Критериями исключения являются циклы с хирургическим получением сперматозоидов, проведением преимплантационной генетической диагностики, дозревания ооцитов in vitro.

В нашей стране существует неоднозначное отношение как врачей, так и пациентов к возможному ожидаемому снижению результативности ЭКО при переносе только одного эмбриона. Отсутствие клинических рекомендаций по рациональному выбору определенного контингента супружеских пар с бесплодием, которым показано проведение селективного переноса одного эмбриона без снижения эффективности реализации данной стратегии, приводит к отказу от такой стратегии.

В отечественной литературе [20-22] имеются лишь единичные сообщения о возможности применения селективного переноса одного эмбриона в программах ЭКО/ИКСИ.

На рисунке представлены данные отчетов Российской ассоциации репродукции человека за 2004, 2006, 2008 г. о переносе одного эмбриона, показана положительная динамика в отношении данной стратегии [23-25].

Принимая во внимание то, что перенос одного эмбриона подразумевает несколько различных ситуаций, связанных с возможностью выбора эмбриона, остается не ясной эффективность реализации вариантов данной стратегии в России в целом.

Под общим термином «перенос одного эмбриона» скрывается несколько понятий, отражающих аспекты применения данной стратегии [14].

1. eSET (elective Single Embryo Transfer) - селективный перенос одного эмбриона, подразумевающий рациональный выбор одного эмбриона из когорты минимум двух эмбрионов, сравнимых по морфометрическим (или другим) характеристикам;

2. cSET (compulsory Single Embryo Transfer) - вынужденный перенос одного эмбриона вследствие получения во время трансвагинальной пункции одного ооцита и/или при наличии только одного доступного эмбриона для переноса;

3. mSET (medical Single Embryo Transfer) - перенос одного эмбриона по медицинским показаниям;

4. lSET (legally enforced Single Embryo Transfer) - законодательно утвержденный перенос одного эмбриона;

5. eSBT (elective Single Blastocyst Transfer) - селективный перенос одной бластоцисты.

В когортных сравнительных исследованиях 2003-2006 гг. частота наступления беременности в группах с селективным переносом одного и двух эмбрионов достоверно не различалась и составляла 33,9 и 35% соответственно [26-28]. При этом, по данным этих исследований, частота многоплодной беременности составила 1,0% при переносе одного эмбриона и 32,6% - при переносе двух эмбрионов.

Как показали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), при применении переноса одного эмбриона частота имплантации варьирует от 10 до 30%, при этом доля беременностей, завершившихся родами живым плодом, составляет от 15 до 62% [29-31] (см. таблицу).

Анализ РКИ показал, что частота наступления беременности при eSET сравнима с таковой при переносе двух эмбрионов, а частота многоплодной беременности при DET составляет 33,3%.

S. Roberts и соавт. [34] указывали на необходимость четких критериев отбора пациентов для eSET. По мнению Y. Wang и соавт. [35], eSET следует проводить женщинам моложе 35 лет в их 1-м цикле ЭКО. В связи с этими рекомендациями в дальнейшем эффективность данной программы стала повышаться, так как стратегию eSET стали применять у ограниченного контингента пациенток [36].

По данным Кохрановского обзора [37] по eSET, проведенного в 2005 г., отмечено достоверное снижение частоты многоплодия. При этом кумулятивная частота наступления беременности, которая учитывает данные о суммарной эффективности переносов по одному эмбриону, в том числе полученных после криоконсервации, оказалась сравнимой с данными при переносе двух эмбрионов. В обзорах ESHRE за последние 5 лет отмечен позитивный тренд в сторону снижения числа переносимых эмбрионов в полость матки, что в свою очередь отражается на снижении частоты многоплодной беременности, полученной в результате применения ВРТ, с 30 до 15-20% в большинстве европейских стран.

За 5-летний период наблюдений от момента предыдущего Кохрановского обзора произошел сдвиг основного эффекта eSET-BESST - в пользу переноса на 5-6-й день культивирования по сравнению с переносом на 2-3-и сутки [37, 38]. L. Dessolle и соавт. [39] в 2011 г. предложили номограмму с диагностической точностью 73,2%, определяющую формирование бластоцисты в зависимости от возраста пациентки, метода оплодотворения, числа эмбрионов, в том числе «отличного» качества, на 3-и сутки дробления.

Представляет интерес метаанализ, выполненный D. Glujovsky и соавт. [40] в 2012 г. В обзоре представлены данные о 23 РКИ, включавших 1510 женщин. По данным этого обзора, частота наступления беременности при переносе эмбриона на 2-3-и сутки дробления составляет 38,6%, а при переносе эмбриона на 5-6-е сутки культивирования достигает 41,6%. Полученное различие не является статистически значимым, отношение шансов (ОШ) составляет 1,14, 95% доверительный интервал (ДИ) включает единицу и варьирует от 0,99 до 1,32. Авторами также проанализирована частота родов живым плодом, которая оказалась в 1,4 раза выше при переносе эмбриона на 5-6-е сутки, чем при переносе на 2-3-и сутки (ОШ 1,4; 95% ДИ: 1,13-1,74). Группой этих же авторов на примере 4 РКИ с включением 266 женщин было продемонстрировано, что кумулятивная частота наступления беременности (с учетом криоциклов) значимо различалась между группами с переносом одного эмбриона на 2-3-и сутки дробления (56,8%) и на стадии бластоцисты (46,3%). ОШ составило 1,58 (95% ДИ: 1,11-2,25).

Частота самопроизвольного прерывания беременности в зависимости от дня переноса эмбриона была проанализирована на основании данных, представленных 13 РКИ. В метаанализе имеются указания на отсутствие различий по невынашиванию беременности между группами пациенток с переносом эмбриона на 2-3-и и 5-6-е сутки (ОШ 1,18; 95% ДИ: 0,86-1,6).

Таким образом, международные исследования показали, что eSET не снижает результативность ЭКО/ИКСИ у пациентов с хорошим прогнозом (молодой возраст, отсутствие репродуктивных неудач в прошлом).

Несмотря на данные об эффективности eSET, в нашей стране существуют барьеры для селективного переноса одного эмбриона, к которым относятся:

1) отсутствие законодательного регулирования;

2) отсутствие четких клинических рекомендаций;

3) отсутствие унифицированных данных по результатам eSET;

4) ожидаемое несоответствие коэффициента стоимость-эффективность;

5) неоднозначное отношение как врачей, так и пациентов.

Принимая во внимание общемировой опыт по внедрению стратегии eSET, обоснованными мерами по преодолению барьеров при использовании селективного переноса одного эмбриона могут являться адекватное консультирование в соответствии с моделью расширенного принятия решения, применение строгих критериев отбора пациентов, согласно модели Каролинского университета. Факторами, влияющими на решение о числе переносимых эмбрионов, являются: действующее законодательство и клинические рекомендации; возраст женщины; причина бесплодия; число неудачных попыток ЭКО и ПЭ в анамнезе; наличие предыдущих беременностей, в том числе беременностей после ЭКО; овариальный резерв; наличие риска развития синдрома гиперстимуляции яичников; данные спермограммы; параметры раннего эмбриогенеза. Для успешного проведения селективного переноса одного эмбриона необходимы:

1) комплексный подход к оценке качества гамет и эмбрионов;

2) улучшение систем культивирования и криоконсервации эмбрионов;

3) эффективные программы переноса размороженных эмбрионов;

4) изменение отношения общества и врачей к селективному переносу одного эмбриона и многоплодной беременности.

Таким образом, применение стратегии eSET в программе ЭКО является весьма перспективным методом, имеющим, по данным литературы, высокую результативность у определенного контингента больных, требующим разработки комплексной системы выбора эмбриона с максимальным потенциалом к имплантации и дальнейшему развитию. Информирование врачей и пациентов центров репродукции человека об эффективности реализации программы ЭКО при селективном переносе одного эмбриона, основанное на анализе общемирового и отечественного опыта, является должным аспектом следования Концепции демографической политики Российской Федерации.