Угрожающие преждевременные роды: спорные вопросы диагностики и токолитической терапии (обзор литературы)

Проблема преждевременных родов до настоящего времени полностью не изучена и вызывает много вопросов. По данным ВОЗ, преждевременными родами называют рождение ребенка с 22-й по 37-ю полную неделю гестации (т.е. 259 дней от дня начала последней менструации) [26, 29, 35].

По данным литературы, преждевременные роды составляют 7-10% от количества всех родов. Американские авторы [23] приводят следующую статистику: 9-10% детей рождаются до 37-й недели гестации, 6% - до 36-й, 2-3% - до 33-й.

Проблема преждевременных родов в первую очередь связана с последствиями для детей: причинами перинатальной смертности в 50-70% случаев служат осложнения, обусловленные преждевременными родами; кроме того, перинатальная заболеваемость и смертность у недоношенных новорожденных в 40 раз выше, чем у доношенных [11].

Для Москвы количество преждевременных родов в период с 2004 по 2008 г. составило от 5,7 до 6,2% [20, 29].

Существуют различные классификации преждевременных родов, однако по стадиям можно выделить угрожающие, начинающиеся и начавшиеся преждевременные роды [25]. Наибольший научный интерес представляют угрожающие преждевременные роды, в связи с возможностью их предотвращения, т.е. возможностью сохранения и пролонгирования беременности.

Раннее определение факторов риска подразумевает возможность своевременной коррекции медицинской помощи и позволяет снизить количество преждевременных родов. Факторы риска можно разделить на три большие группы: эпидемические, клинические и средовые [22, 27, 34].

Клиническая картина угрозы преждевременных родов весьма разнообразна, но нередко это состояние протекает бессимптомно и случайно выявляется на плановом осмотре в женской консультации [26, 33].

Диагностика преждевременных родов в настоящее время весьма разнообразна и в то же время вызывает много вопросов и споров [21]. Например, в нашей стране одним из наиболее широко применяемых способов является ультразвуковое исследование (УЗИ и трансвагинальное УЗИ), а также наружное акушерское и влагалищное исследование [29].

Однако эти два метода, несмотря на их распространенность и повсеместное применение, являются весьма субъективными и не всегда достаточно достоверными.

По данным многих иностранных авторов и данным международных исследований [9, 13, 14, 16], достоверным способом диагностики преждевременных родов является объективная оценка длины шейки матки аппаратом Церви-ленс. Однако в настоящее время в нашей стране эта диагностика пока недоступна ввиду отсутствия аппарата в России.

Также для диагностики угрозы преждевременных родов используется определение биохимических показателей [15]. Согласно исследованию Национального института здоровья детей и развития человека США (National Institutes of Child Health and Human Development - NICHD), в котором приняли участие 2929 женщин c гестационным сроком не менее 24 нед и до родов, уровень алкалинфосфатазы и альфа-фетопротеина в плазме крови может использоваться в качестве показателя преждевременных родов [12]. Также наиболее информативными биохимическими показателями являются уровень фетального фибронектина в цервико-вагинальном секрете, гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста в плазме крови [7], содержание эстриола в слюне [8]. Проводятся попытки оценки других маркеров, например ферритина [2]. Тест-системы на основе цервикального фибронектина и эстриола слюны являются официально одобренными FDA (United States Food and Drug Administration) для использования в диагностике преждевременных родов. Однако, по данным P. Chien и соавт. (1997), полученным при метаанализе, наличие фетального фибронектина в цервико-вагинальной слизи имеет ограниченную точность в предсказании преждевременных родов. На основании результатов исследований с участием более 26 000 пациенток в США сделан вывод, что фетальный фибронектин наиболее точно указывает на вероятность преждевременных родов в пределах 7-10 дней после исследования у женщин с симптомами угрожающих преждевременных родов, но без значительных изменений в шейке матки [6]. Однако в настоящее время в России трудно оценить эффективность данных методов тест-систем из-за отсутствия их в нашей стране.

В то же время возможна диагностика с помощью Актим Партус, который представляет собой высокочувствительный тест на полосках для определения фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1) в цервикальном секрете. Тест предназначен для диагностики преждевременных родов или готовности к своевременным родам при неповрежденных плодных оболочках (целостность которых в свою очередь можно определить тестом Актим Пром или Амнишур) [39].

По данным многих авторов [32, 37], одной из основных причин преждевременных родов также являются биохимические маркеры инфекции, такие как С-реактивный белок, цитокины, интерлейкины, простагландины.

Основной задачей лечения угрожающих преждевременных родов является не только сохранение беременности, но и как можно более длительное ее пролонгирование.

При угрозе преждевременных родов применяют немедикаментозные средства (электрорелаксация матки, иглоукалывание, электрофорез магния, электроаналгезия); также для беременной важен постельный режим [1], физический и сексуальный покой. Так как у женщин с невынашиванием отмечается чувство беспокойства, неврастении, при угрожающих преждевременных родах проводят психотерапию, назначают седативные средства: настойку пустырника, валерианы, Магне В6 (дает седативный эффект, уменьшает болевой фактор, активность матки, нормализует функцию кишечника). При невынашивании применяют и спазмолитические средства: дротаверин, папаверин, баралгин [19, 29].

Токолитическая терапия при угрожающих преждевременных родах весьма эффективна и способствует дальнейшему прогрессированию беременности. Известно, что уже с 1972 г. для ускорения созревания легких плода используется антенатальная кортикостероидная терапия (AКТ) [4].

В настоящее время выпускается множество различных токолитиков, однако существуют различные мнения по поводу применения тех или иных препаратов.

Как известно, определяющая роль в регуляции сократительной функции матки в процессе родов отводится биологически активным веществам липидной природы - простагландинам (особенно простагландину F2α). Токолитическое действие ингибиторов синтеза простагландинов доказано экспериментально и в результате клинических наблюдений. Через 2-3 ч после введения индометацина снижаются амплитуда и тонус матки, уменьшается продолжительность схваток, в результате чего полная нормализация сократительной активности наступает через 3-4 дня от начала терапии. Однако, обладая не селективными свойствами, а широким спектром фармакологического действия, ингибиторы синтеза простагландинов вызывают нежелательные эффекты со стороны матери (тошнота, рефлюкс, гастрит), плода и новорожденного (преждевременное закрытие артериального протока, олигурия плода и маловодие). Но частота побочных эффектов значительно меньше при использовании препаратов в течение не более 48 ч при гестационном сроке менее 32 нед [33].

В практическом акушерстве достаточно часто используется магния сульфат. Хотя механизм действия ионов Mg²⁺ на гладкие мышцы окончательно не установлен, считается, что они способны влиять на процесс взаимодействия агонистов с рецептором, на ионную проницаемость плазматической мембраны миоцитов. Ионы Mg²⁺ могут также замедлять освобождение Са²⁺ из внутриклеточного депо, снижая тем самым тонус и сократительную активность миометрия. Несмотря на то что опыт использования магния сульфата насчитывает не одно десятилетие [20], в последние годы опубликован ряд сообщений о серьезных побочных эффектах, наблюдающихся при его применении. Длительный мониторинг показал, что достаточно часто после введения препарата отмечается снижение частоты сердечных сокращений плода. На кардиотокограммах регистрируется значительное снижение медленной и кратковременной вариабельности сердечного ритма, уменьшение общего числа осцилляций [36]. После длительного (более 6 нед) применения магния сульфата с целью токолиза рентгенологически выявляется патология метафизов длинных костей, которая ликвидируется на протяжении первого года жизни. Характер патологии и ее выраженность зависят не только от дозы магния сульфата и длительности применения, но и от срока беременности, в котором применялся препарат. Начиная со II триместра беременности длительные инфузии могут вызывать угнетение функции паращитовидных желез плода с последующим развитием рахитоподобных состояний. В организме матери после длительного использования магния сульфата отмечаются нарушения гомеостаза кальция: снижается плотность костной ткани, развиваются гиперкальциурия, остеопороз, увеличивается время кровотечения, нарушается нервно-мышечная передача [36].

Несмотря на общность механизма действия β2-миметиков на функциональное состояние матки, все они различаются по степени токолитической активности, что зависит от дозы, методов введения препаратов, эндокринных и физиологических изменений, вызванных беременностью. К числу опробованных токолитиков относится партусистен, который даже в малых терапевтических дозах нормализует частоту сокращений и гипертонус матки, тем самым дает выраженный релаксирующий эффект. Благодаря сочетанию высокой спазмолитической активности с минимальным влиянием на сердечно-сосудистую систему он наиболее часто используется в акушерских клиниках многих стран.

В последние годы в России наиболее распространенным и часто используемым препаратом из группы β-миметиков является гексопреналин, селективный β2-симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки. Так, В.Н. Серов и В.Л. Тютюнник [31] в своем исследовании, посвященном терапии при угрозе преждевременных родов, препаратом выбора рекомендуют гинипрал - гексопреналин. Под его воздействием уменьшаются частота и интенсивность сокращений матки. Препарат угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки; во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки. Под действием гексопреналина в большинстве случаев преждевременные схватки прекращаются, что, как правило, позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока. Вследствие своей селективности гексопреналин оказывает незначительное действие на сердечную деятельность и кровоток беременной и плода [31, 38]. Однако многие авторы [28] отказываются от данного препарата ввиду множества побочных эффектов со стороны как матери (тошнота, рвота, головная боль, гипокалиемия, повышение уровня глюкозы крови, нервозность/беспокойство, тремор, тахикардия, одышка, боли в груди, отек легких), так и плода (тахикардия, гипербилирубинемия, гипокальциемия); а также различных противопоказаний для применения данного препарата, таких как сердечно-сосудистые заболевания (стеноз устья аорты, идиопатическая тахикардия, нарушения сердечного ритма, врожденные и приобретенные пороки сердца); внутриматочная инфекция или подозрение на нее; многоводие; кровотечение при предлежании или отслойке плаценты; подозрение на несостоятельность рубца на матке; тиреотоксикоз; глаукома; тяжелые формы сахарного диабета; нарушения сердечного ритма у плода, аномалии развития плода.

В последнее время одним из перспективных препаратов для лечения угрозы преждевременных родов является атосибан - антагонист окситоциновых рецепторов [20]. Известно, что плотность окситоциновых рецепторов на мембране гладкомышечных клеток миометрия резко увеличивается накануне родов, вызывая повышение чувствительности миометрия к физиологическим концентрациям окситоцина. Аналогичное увеличение плотности рецепторов отмечается и при преждевременных родах, что указывает на роль окситоцина в развитии этой патологии. Очевидно, блокирование рецепторов окситоцина конкурентным антагонистом окситоцина и вазопрессина атосибаном, обладающим такими свойствами, может быть терапевтической альтернативой при лечении преждевременных родов. Имеет огромное значение, что абсолютных противопоказаний к применению атосибана нет. Но не представляется возможным оценить эффективность данного препарата в нашей стране, так как он еще не зарегистрирован в России (хотя прошел регистрацию в нашей стране в 2012 г.), однако данный препарат широко используется в Европе. Так, атосибан рекомендуют в качестве предпочтительного токолитика при самопроизвольной преждевременной сократительной деятельности матки (в Испании, Бельгии, Дании и Норвегии) и в качестве препарата по выбору в терапии первой линии наряду с включением антагонистов кальция или β2-агонистов (в Италии, Франции, Германии) [20, 29].

В последние десятилетия как зарубежными, так и отечественными исследователями [9] накоплен значительный опыт использования в акушерской практике блокаторов кальциевых каналов, прежде всего при заболеваниях, сопровождающихся повышением артериального давления (гипертоническая болезнь, преэклампсия), а также при угрозе прерывания беременности. Общим в патогенезе этих заболеваний является повышение тонуса и сократительной активности гладких мышц вследствие увеличения концентрации в гладкомышечных клетках свободного кальция (Ca²⁺), который поступает через рецептор и потенциалзависимые кальциевые каналы. Блокирование последних снижает сократительную активность гладких мышц сосудов и миометрия. Наиболее часто применяемым препаратом является нифедипин, который угнетает спонтанную сократительную активность миометрия, эффективно и быстро снижает амплитуду и частоту сокращений, а также базальный тонус миометрия. Позднее было сообщено об угнетении нифедипином сократительной активности миометрия, вызванной экзогенными простагландинами, что позволило с успехом применить препарат для лечения угрозы преждевременных родов [3, 9]. Конечно, использование блокаторов кальциевых каналов в качестве токолитических средств при недонашивании беременности довольно часто сопровождается нежелательными эффектами: приливами крови к лицу, тахикардией и артериальной гипотензией. По данным C. Stika и соавт. (2002), сочетанное применение блокаторов кальциевых каналов и магнезиальной терапии дает синергический эффект и приводит к остановке дыхания. Однако побочные эффекты проявляются значительно реже по сравнению с другими токолитиками (в том числе гексопреналином). К тому же при длительности терапии 7 дней (токолитики) даже давали более выраженный эффект по сравнению с β-миметиками и магнезиальной терапии (хотя в качестве препаратов для острого токолиза блокаторы кальциевых каналов не были более эффективными). Кроме того, показано, что применение блокаторов кальциевых каналов снижает риск развития респираторного дистресс-синдрома, некротизирующего энтероколита, внутрижелудочковых кровоизлияний и неонатальной желтухи.

Прогестерон, хотя и не является токолитиком в прямом смысле, все шире применяется в протоколах токолитической терапии угрозы преждевременных родов. Прогестерон - стероидный гормон плацентарного происхождения. Биологическая его роль в развитии беременности велика. Тесная связь продукции прогестерона с невынашиванием беременности известна давно, а использование этого препарата при угрозе прерывания беременности насчитывает не один десяток лет. И лишь в последние годы раскрыты основные (прежде всего иммунные) механизмы осуществления гестагенами их защитной функции в отношении плода. При нормальной беременности физиологическое увеличение выработки прогестерона индуцирует образование рецепторов как к собственно прогестерону, так и к прогестерон­индуцированному блокирующему фактору; тем самым этот гормон участвует в иммунных механизмах защиты эмбриона, поддержании и сохранении беременности. После имплантации одновременно с увеличением секреции прогестерона происходит закономерное изменение уровня прогестероновых рецепторов, которое отмечается не только в децидуальной ткани, но и в миометрии [10, 17]. Наличие достаточного уровня прогестерона и его рецепторов обеспечивает функционирование механизмов, участвующих в подавлении тонуса матки и ее сократительной активности. Не менее важно, что достаточный уровень прогестерона обеспечивает поддержание соответствующей ультраструктурной организации миометрия - предупреждается формирование в нем межклеточных щелевых соединений, через которые передаются импульсы. Тем самым затрудняется возможность генерализации сокращения отдельных мышечных волокон в сокращении всей матки в ответ на различные виды ее стимуляции. Благодаря наличию у прогестерона антиандрогенной активности он способен защищать плод женского пола от андрогенов, синтезируемых в материнском организме, уровень которых увеличивается во время беременности и существенно превышает физиологические величины при таких заболеваниях, как синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников.

Клинические эффекты микронизированного прогестерона аналогичны таковым у эндогенного прогестерона: прогестагенный, антиэстрогенный, антиальдостероновый, антиандрогенный, токолитический, успокаивающий, положительный нейротропный, термогенный; оказывают выраженное положительное действие на сердечно-сосудистую систему и ЦНС [10, 17]. Микронизированная форма препарата обеспечивает оптимальную биодоступность прогестерона, которая зависит от размера частиц прогестерона в суспензии, характера масел, входящих в состав в качестве вспомогательных средств. Высокая биодоступность перорального микронизированного прогестерона отмечена в работах R. Morville и соавт. (1982), U. Ottoson (1984) и др., в дальнейшем подтверждена результатами различных фармакокинетических исследований [5].

В многочисленных научных исследованиях было показано, что вагинальное применение прогестерона у женщин с длиной шейки матки ≤15 мм приводило к существенному снижению частоты спонтанных преждевременных родов до 34 нед беременности. S. Hassan и R. Romero [18] доложили результаты крупнейшего к настоящему моменту клинического исследования, которые свидетельствуют, что применение вагинального прогестерона у женщин с длиной шейки матки 10-20 мм снижает частоту преждевременных родов в сроки до 28, 33 и до 35 нед и сопровождается существенным снижением частоты респираторного дистресс-синдрома.

Данные о применении микронизированного прогестерона достаточно обширны. Многие авторы [32, 37] рекомендуют его применение в первой половине, другие [24, 30] - и во во второй половине беременности, в связи с его эффективным токолитическим эффектом во II и III триместрах, а также небольшим диуретическим и седативным эффектами.

Учитывая все вышеизложенное, можно сделать вывод, что на сегодняшний день нет точных данных литературы о наиболее эффективной токолитической терапии, в том или ином случае имеются противопоказания и нежелательные побочные эффекты. Кроме того, не всегда методы диагностики и лечения являются высокоэффективными, к тому же они и могут быть достаточно дорогостоящими.