Опыт применения препарата Феминал у женщин репродуктивного возраста, страдающих гипофункцией яичников

Проблема гипофункции яичников у женщин репродуктивного периода не теряет своей актуальности из года в год. Многообразные клинико-физиологические изменения, развивающиеся в организме женщины при снижении синтеза эстрогенов яичниками, протекают по типу истинной эндокринопатии. Все проявления эндокринопатии хорошо известны на примере климактерического синдрома и поздних постменопаузальных изменений в организме женщины [1, 3]. В репродуктивном возрасте при возникновении дефицита эндогенных эстрогенов развиваются аналогичные процессы, но степень их выраженности меньше. Женщин с ГМС, кроме нарушений менструальной и репродуктивной функций, беспокоит снижение качества жизни: нарушение сна, работоспособность, плохое настроение, усиление вегетативных реакций [4]. Несомненно, самым эффективным считается назначение заместительной гормональной терапии или комбинированной оральной контрацепции. Вместе с тем остается нерешенной проблема возмещения дефицита эстрогенов при наличии противопоказаний к назначению эстрогенсодержащих препаратов у таких пациенток либо при отказе приема ими половых стероидов [1, 3, 4].

В связи с наличием данных противопоказаний к применению заместительной гормональной терапии существует необходимость в применении альтернативных методов лечения. В таком случае могут быть применены фитоэстрогены. Среди различных классов фитогормонов наибольшей эстрогенной активностью обладают изофлавоны. Самым насыщенным источником изофлавонов в природе является красный клевер, который содержит сразу 4 изофлавона: биоканин А (biochanin A), формононетин (formononetin), дейдзеин (daidzein), генистеин (genistein). Изофлавоны проявляют эстрогенную активность путем активации рецепторов эстрогенов (РЭ) и антиэстрогенную активность путем конкурентного связывания с РЭ и ингибирования эстрадиола. Более того, у них значительно большее сродство с РЭ-β, чем с РЭ-α [2, 5]. Благодаря гетерогенному распределению двух подтипов РЭ, активность изофлавонов более выражена в тканях, богатых РЭ-β, например, в костях, эпителии капилляров, в коже и в центральной нервной системе [5]. Таким образом, изофлавоны действуют как избирательные модуляторы РЭ, купируя ранние проявления дефицита этих гормонов, не вызывая при этом пролиферативных изменений в органах-мишенях и не влияя на процессы гемостаза и липидный спектр крови. Успешное и безопасное применение изофлавонов у женщин с климактерическим синдромом описано многими крупными исследованиями. В то же время использование селективных модуляторов РЭ у женщин репродуктивного периода, страдающих гипофункцией яичников различного генеза, изучено мало, что и обусловило наш интерес к такому исследованию.

В исследование включены 65 женщин в возрасте от 28 до 43 лет, страдающих нарушением менструального цикла по типу ГМС первичного или вторичного происхождения (по МКБ 10 — N91.3 и N91.4). Критериями исключения пациенток являлись: наличие острых и хронических (в стадии обострения) заболеваний органов малого таза, сопутствующих инфекций, передаваемых половым путем, прием препаратов заместительной гормональной терапии в течение 3 последних месяцев до начала данного клинического исследования, а также наличие эндокринных заболеваний, злокачественных новообразований, неврологических заболеваний.

Исследовались гормональные показатели крови — уровень лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), тиреотропного (ТТГ) гормонов, тиреоглобулина (СТ4), пролактина, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), эстрадиола и 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-ПГ). На 5-й день менструального или индуцированного цикла проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза.

Для определения дифференциальной самооценки общего функционального состояния —  жизненного тонуса пациенток с ГМС использовалась методика САН (Самочувствие, Активность, Настроение). Сущность методики заключалась в том, что испытуемых просили соотнести свое состояние с рядом признаков по многоступенчатой шкале. Данная шкала состоит из индексов и расположена между 30 парами слов противоположного значения, отражающих подвижность, скорость и темп протекания функций (активность), силу, здоровье, утомление (самочувствие), а также характеристики эмоционального состояния (настроение). Испытуемая должна выбрать и отметить цифру, наиболее точно отражающую ее состояние в момент обследования. Средний балл шкалы равен 4. Оценки, превышающие 4 балла, говорят о благоприятном состоянии испытуемой, оценки ниже 4 свидетельствуют об обратном. Достоинством методики является ее повторяемость, т.е. возможность неоднократного использования теста в динамике наблюдения и терапии пациентки.

В 1-ю группу включены 34 женщины, которые принимали ежедневно 40 мг изофлавонов красного клевера в составе Феминала в течение 3 мес, во 2-ю группу — 31 женщина, принимавшая плацебо аналогичного вида 1 раз в день. Средний возраст пациенток 1-й группы составил 34,6±4,16 года, 2-й группы — 34,1±4,4 года, возраст менархе — соответственно 13,1±0,8 и 13,0±0,9 года (статистически недостоверно), средняя продолжительность менструального цикла на момент начала исследования — 51,0±10,7 и 51,2±3,0 дней соответственно (также недостоверно). Структура причин ГМС отражена на рисунке.

Как видно на рисунке, в обеих группах преобладал первичный ГМС. При исследовании соматического статуса выявлено, что 7 (20,5%) женщин в 1-й группе и 6 (19%) — во 2-й группе имели повышенную массу тела (индекс массы тела >25 кг/м²). У этих же пациенток было повышено гирсутное число (18,1±1,4), что говорит о формировании синдрома поликистозных яичников в сочетании с метаболическим синдромом. Этот факт подтверждают и результаты гормональных исследований. У женщин с высоким ИМТ и гирсутным числом наблюдалось увеличение концентрации ЛГ на фоне нормального уровня ФСГ, а соотношение ФСГ/ЛГ составило более чем 1:2,5 (в среднем 1:2,78). Уровень тестостерона у этих пациенток также был выше нормы — 6,2±1,8 мМЕ/мл против 1,9±2,4 мМЕ/мл у остальных женщин, страдающих гипоменореей.

Концентрация ТТГ у 4 (11,7%) пациенток в 1-й группе и у 3 (9,6%) — во 2-й группе была повышена (4,8±2,2 и 5,2±1,8 мМЕ/мл соответственно), а уровень тиреоглобулина (до 7,45±0,5 и 8,2±1,2 мМЕ/мл соответственно). Эти изменения характеризуют гипофункцию щитовидной железы. Пациентки с такими гормональными сдвигами были направлены на обследование и лечение к эндокринологу.

Уровень ФСГ и ЛГ был снижен у остальных женщин обеих групп, что свидетельствует о развитии у них гипогонадотропного варианта ГМС, скорее всего, центрального генеза. Уровень ДГЭА-С, 17-ОН-ПГ у всех обследуемых был в норме (достоверных различий в группах не отмечено).

До начала лечения достоверных различий в показателях уровня гормонов в группах не выявлено. Средний уровень ФСГ в 1-й и 2-й группах составил 5,5±3,5 и 5,1±2,9 мМЕ/мл соответственно, а ЛГ — 8,2±4,5 и 8,3±7,2 мМЕ/мл соответственно. На фоне лечения Феминалом уровень ФСГ достоверно не изменился (4,3±1,4 и 5,5±3,1 мМЕ/мл соответственно группам), уровень ЛГ снизился до 2,1±5,3 мМЕ/мл (р=0,02). Особенно выраженным этот эффект был у женщин с повышенным соотношением ФСГ/ЛГ. Несмотря на отсутствие достоверной разницы по сравнению с исходными данными, у женщин 1-й группы менструальный цикл сократился до 35,8±3,2 дня. Но эти изменения коснулись женщин с исходным циклом не более 45 дней.

Ультразвуковое исследование органов малого таза выявило увеличение объема яичников от 12,4 до 16,2 см³ у 8 (23,5%) женщин в 1-й группе и у 7 (22,5%) — во 2-й группе, что связано с формированием мультифолликулярных яичников. После лечения у 6 (17,6%) женщин в 1-й группе и у 5 (16,1%) — во 2-й группе объем яичников снизился до нормы (<12 см³). Толщина эндометрия на 5-й день менструального или индуцированного цикла в группах не имела достоверной разницы. До и после лечения этот показатель был ниже нормы — 3,2±0,7 до и 3,3±0,7 мм соответственно в 1-й группе и 3,0±0,5 и 3,1±0,5 мм — во 2-й группе, что подтверждает отсутствие пролиферативного эффекта изофлавонов на эндометрий.

До начала лечения Феминалом все исследуемые параметры в обеих группах указывали на пониженный фон настроения, самочувствия и активности пациенток (без достоверных различий). После 3 мес приема Феминала у женщин 1-й группы показатели по шкале «Самочувствие» были достоверно выше — 5,11 балла по сравнению с 3,45 балла во 2-й группе (p=0,02). Наименьшие различия между показателями у пациенток изучаемых групп были обнаружены по шкале «Активность». Данная характеристика психического состояния личности была сравнимой в обеих группах женщин (4,17 балла — в 1-й группе, 3,98 балла — в контроле), различия статистически незначимы. Более оптимальные показатели средних баллов (4,75) по шкале «Настроение» отмечены у женщин 1-й группы (4,75 балла) в сравнении с пациентками 2-й группы (3,98 балла; p=0,045).

По результатам сравнения средних показателей по шкалам опросника САН, терапия Феминалом, проведенная пациенткам 1-й группы в течение 3 мес, оказала достоверно оптимизирующее влияние на такие характеристики состояния личности, как самочувствие и активность (p=0,003). Уменьшение числа женщин с невысокими показателями по шкале САН, возможно, обусловлено положительной динамикой состояния менструального цикла, отмечаемой самими пациентками 1-й группы.

1. ГМС у женщин репродуктивного возраста по своей структуре весьма разнообразен и может быть симптомом патологии щитовидной железы или синдрома поликистозных яичников, но превалирует первичный ГМС центрального генеза.

2. Для ГМС репродуктивного возраста характерна ультразвуковая картина «мультифолликулярных» яичников в сочетании с «тонким» эндометрием, что обусловлено ановуляцией по типу атрезии фолликулов.

3. Женщины, страдающие ГМС, имеют характерные для гипоэстрогенного состояния симптомы нарушения самочувствия, настроения и активности.

4. Изофлавоны красного клевера в составе Феминала способны улучшать психоэмоциональное состояние женщин с ГМС и частично нормализовать менструальный цикл за счет восстановления регулирующих связей между звеньями регуляции репродуктивной системы.