Здоровье детей, родившихся благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям (обзор литературы)

В настоящее время вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) являются ведущим методом преодоления женского и мужского бесплодия. По данным последнего опубликованного отчета консорциума по мониторингу IVF Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (EIM ESHRE), в Европе на сегодняшний день проводят более 500 000 циклов ВРТ в год [1], в США — более 140 000 циклов [2], в России — более 40 000 циклов в год [3]. Во всем мире имеется стойкая тенденция к увеличению количества циклов ВРТ. Однако отдаленные последствия применения ВРТ остаются недостаточно изученными. По данным ряда российских и зарубежных исследователей, у детей, рожденных в результате применения ВРТ, имеются те или иные отклонения в состоянии здоровья. Этиология данных отклонений остается предметом дискуссии: обсуждается как возможное негативное влияние родительских факторов, так и непосредственное влияние ВРТ.

Наибольшее внимание исследователей привлечено к следующим аспектам здоровья детей:

— врожденные пороки развития;

— состояние детей при рождении;

— соматическое здоровье;

— умственно-психическое развитие.

По данным метаанализов и систематических обзоров, частота врожденных пороков развития (ВПР) у детей, родившихся в результате применения методов ВРТ, превышает популяционные значения на 15—40% и составляет 3—4% (по сравнению с 2—3% среди детей после естественного зачатия) [4—6]. Отмечается, что среди пороков развития преобладают дефекты нервной трубки, атрезия пищевода и ануса и врожденные пороки сердца [7].

Ряд исследований посвящен изучению влияния отдельных методов ВРТ на частоту пороков развития. По данным литературы [8], даже такие «щадящие» методики, как индукция овуляции и внутриматочная инсеминация, приводят к повышению риска относительно популяционного, однако в меньшей степени, чем ЭКО. При этом применение метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), по результатам последних проведенных метаанализов, не увеличивает частоту пороков развития [9, 10]. Однако существуют наблюдения, показывающие, что у таких детей повышается частота гипоспадий [11]. Культивирование эмбрионов до стадии бластоцисты, наоборот, может приводить к повышению частоты ВПР. Так, по данным B. Källen и соавт. [12], у детей, рожденных в результате переноса бластоцист, повышен риск ВПР до 1,43 (95% ДИ 1,14—1,81) по сравнению с переносом эмбрионов на стадии дробления. Криоконсервация эмбрионов на вероятность ВПР не влияет [8].

Особым направлением в исследованиях остается причина повышения частоты ВПР: до сих пор нельзя считать установленным, являются ли они результатом применения методов ВРТ или зависят от возраста, состояния здоровья, причины и длительности бесплодия родителей [13]. Так, материалы Шведского регистра демонстрируют, что у детей, родившихся в результате применения ВРТ, риск врожденных пороков повышен до 5%. Коррекция данных по году рождения, возрасту матери и паритету отношения шансов (ОШ) не изменила результат — риск ВПР остался повышенным до 1,44 (95% ДИ 1,32—1,57). Однако при проведении анализа по большему количеству факторов (в том числе курение и длительность бесплодия) повышенный риск исчез (ОШ 1,12; 95% ДИ 0,99—1,28) [14]. Таким образом, допустимо предположить, что причина повышения частоты ВПР в большей степени связана с особенностями здоровья родителей, в том числе и с длительностью бесплодия.

Оптимистичным моментом является то, что с течением времени и увеличением длительности наблюдения за этой группой детей, частота пороков развития не повышается, а наоборот, прослеживается тенденция к ее снижению [8]. Это может быть связано как с совершенствованием технологии, так и с повышением доступности ВРТ, а следовательно — с уменьшением длительности бесплодия и более молодым возрастом родителей.

Беременность и роды после процедуры ЭКО/ИКСИ традиционно относят к осложненным, что большей частью обусловлено высокой частотой многоплодных беременностей. В настоящее время в связи с введением в практику селективного переноса одного эмбриона, возникает вопрос: насколько одноплодные беременности, полученные в результате ВРТ, отличаются от беременностей после естественного зачатия? По данным систематического обзора и метаанализа, проведенного S. Pandey и соавт. [15], такие дети по-прежнему, остаются в группе риска в связи с осложнениями в родах и при беременности. Так, частота родов на сроках до 37 нед гестации повышена на 3% по сравнению с группой естественного зачатия, относительный риск (ОР) составляет 1,54 (95% ДИ 1,47—1,62). ОР родов до 32 нед — 1,68 (95% ДИ 1,48—1,91). Дети, зачатые в результате применения ВРТ, имеют более низкую массу тела при рождении: ОР рождения ребенка с низкой массой тела (менее 2500 г) составляет 1,65 (95% ДИ 1,56—1,75), с очень низкой массой тела (менее 1500 г) — 1,93 (95% ДИ 1,72—2,17). Частота перинатальной смертности повышена: ОР составляет 1,87 (95% ДИ 1,48—2,37). Госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии требуется на 7% чаще (ОР 1,58; 95% ДИ 1,42—1,77). Кроме того, ОР задержки внутриутробного развития у таких детей составляет 1,39 (95% ДИ 1,27—1,52) [15].

Причины осложненного течения беременности и родов после ВРТ остаются неизвестными. Они могут быть связаны как с влиянием стимуляции суперовуляции на качество клеток и рецептивность эндометрия, культивированием эмбрионов in vitro, так и с особенностями состояния здоровья бесплодных пар, которые отличаются от здоровой популяции [16]. По данным метаанализа C. Messerlian [17], риск рождения детей с малой массой тела или задержкой внутриутробного развития плода более высок у субфертильных пар, у которых беременность наступила самостоятельно, без медикаментозного лечения. Таким образом, перинатальные исходы у новорожденных могут быть связаны как с ВРТ, так и с исходными характеристиками родителей.

Анализ литературы [18, 19] показывает, что соматическое здоровье детей, рожденных в результате применения методов ВРТ, не отличается от такового у естественно зачатых детей. В данные исследования были включены дети, рожденные в результате одноплодных беременностей не ранее 32-й недели гестации, средний срок гестации составил 39,3 нед.

В работе M. Bonduelle и соавт. [18] были обследованы 1515 детей в возрасте от 4,5 до 5,5 лет (средний возраст детей составил 5,1±0,3 года). Сравнивались группы детей, рожденных в результате естественной беременности, ЭКО и ЭКО+ИКСИ. Родители детей достоверно не различались по возрасту, образованию, социальному происхождению, употреблению алкоголя и курению. Отмечено отсутствие статистически значимых отличий по большинству показателей умственного и физического развития во всех трех группах детей. В группах детей, родившихся в результате ВРТ, было достоверно больше обращений в медицинские учреждения (74% — ИКСИ и 77% — ЭКО), чем в группе детей, родившихся после естественного оплодотворения (57%). Также больше детей, родившихся в результате ВРТ, нуждались в хирургическом лечении (24% — ИКСИ и 3% — ЭКО) по сравнению с группой детей, родившихся после естественного оплодотворения (1%).

В исследовании L. Leunens и соавт. [19] были обследованы 199 детей в возрасте 10 лет. 109 детей родились с применением ВРТ (ИКСИ), 90 — в результате естественной беременности. Родители детей достоверно не различались по возрасту, происхождению. По данным работы, были сделаны выводы об отсутствии достоверных отличий в умственном и физическом развитии данных двух групп детей.

Заслуживают внимания работы, посвященные изучению частоты сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, поскольку низкая масса тела при рождении и преждевременные роды, характерные для этой популяции, являются доказанными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [20]. По данным M. Ceelen и соавт. [21], в подростковом возрасте чаще встречались артериальная гипертензия, повышение уровня глюкозы натощак и нарушение распределения подкожно-жировой клетчатки. Анализ других исследований [22], проведенных с целью выявления ранних признаков сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, не выявил отклонений от популяционных значений.

В работе M. Hargreave и соавт. [23] были проанализированы данные более 2 млн детей, рожденных в Дании в 1963—2009 гг. Полученные результаты свидетельствуют о более высоком риске онкологических заболеваний у детей, зачатых в результате применения методов ВРТ (коэффициент риска 1,17; 95% ДИ 1,04—1,32). В детском возрасте авторы отметили повышение частоты лейкозов (коэффициент риска 1,33; 95% ДИ 1,01—1,75). После 20 лет отмечено повышение риска рака кожи (коэффициент риска 1,82; 95% ДИ 1,36—2,44), онкологических заболеваний мочевыводящей (коэффициент риска 2,87; 95% ДИ 1,27—6,51) и эндокринной систем (коэффициент риска 3,29; 95% ДИ 1,54—7,03). В другом исследовании, проведенном A. Moll и соавт. [24], было выявлено повышение частоты встречаемости ретинобластомы более чем в 5 раз.

В целом умственное развитие детей, рожденных в результате ЭКО/ИКСИ, не отличается от такового у естественно зачатых детей [25]. Два систематических обзора [26] и [27] показали, что процедура ЭКО/ИКСИ не влияет на умственные и психические характеристики детей. Определяющими факторами для развития детей при этом являются образование и социальный статус матери [26].

Исследования, проведенные в скандинавских странах и США для изучения частоты аутизма [28—30], дали противоречивые результаты. Во всех трех работах показано, что риск аутизма не отличается от популяционного при одноплодной беременности. Для многоплодной беременности существуют данные, показывающие как повышение риска [29, 31], так и его снижение [30].

Детский церебральный паралич, по данным метаанализа, встречается в 2 раза чаще в группе ВРТ [32]. При этом развитие заболевания не зависит от таких родительских факторов, как возраст, паритет, курение, осложнения беременности, длительность бесплодия и др. [33, 34].

Изучению слуха и зрения посвящено сравнительно небольшое количество работ. Ни в одной из них не удалось зафиксировать повышения частоты сенсорных патологий у детей, рожденных в результате применения ВРТ [35].

Таким образом, вопрос о здоровье детей, рожденных в результате применения ВРТ, нельзя считать окончательно решенным. Большинство детей не имеют отклонений в физическом и психическом развитии. Повышение частоты ВРТ и перинатальные исходы могут быть связаны как с родительскими факторами, из которых наиболее важными представляются возраст, курение и длительность бесплодия, так и с применением методов ВРТ. Для уточнения генеза имеющихся проблем требуется проведение тщательно спланированных масштабных исследований с адекватно подобранной контрольной группой. Учитывая данные о влиянии длительности бесплодия на частоту ВПР и состояние детей при рождении, сравнение необходимо проводить с пациентками с субфертильностью, у которых беременность наступила самостоятельно.

В связи с имеющимися данными о факторах, влияющих на развитие патологии у детей, целесообразно проводить профилактику многоплодия и стремиться к минимизации вмешательств в лечебном протоколе ЭКО. Отказ пациенток от курения, повышение доступности ВРТ и как можно более раннее назначение эффективных методов лечения также позволят уменьшить негативное влияние бесплодия на здоровье детей.