Во всем мире злокачественные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) являются самыми распространенными солидными опухолями у детей (32,3%). В структуре опухолей ЦНС большая часть приходится на опухоли головного мозга, наиболее распространенным вариантом которых являются медуллобластомы (25%) и астроцитомы различной степени дифференцировки (40%) [1, 2]. Лечение злокачественных опухолей ЦНС требует комплексного подхода, включающего оперативное лечение, лучевую терапию, а также полихимиотерапию (ПХТ). Столь агрессивная тактика бесспорно эффективна в отношении увеличения выживаемости и безрецидивного течения заболевания, однако впоследствии у большинства пациентов развиваются серьезные поздние осложнения.

Более 62% людей, получавших в детстве лечение по поводу злокачественного новообразования, имеют различные поражения разных органов и систем: когнитивные нарушения, эндокринные расстройства (задержка роста, метаболические нарушения, гипогонадизм и т.д.), сердечно-сосудистые нарушения, хронический гепатит (токсический или вирусный), вторичные опухоли. По данным литературы [3, 4], 50% пациентов, получавшх терапию по поводу опухолей головного мозга, имеют эндокринные нарушения. У лиц, перенесших лечение злокачественного новообразования, относительный риск развития недостаточности гормона роста выше в 277,8 раза по сравнению с популяцией здоровых людей, гипогонадизма — в 86 раз, остеопороза — в 24,7 раза, гипотиреоза — в 14,3 раза [5].

В процессе лечения онкологического заболевания, когда на первое место выходит спасение жизни ребенка, вопрос сохранения репродуктивной функции уходит на второй план. Однако в дальнейшем невозможность реализовать репродуктивную функцию становится серьезной медико-социальной проблемой. Невозможность реализовать репродуктивную функцию ведет к затруднению социальной адаптации, проблемам в семье и снижению качества жизни [6].

Цель исследования — изучить влияние терапии опухолей задней черепной ямки (ЗЧЯ) и острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ), перенесенных в детском и юношеском возрасте, на репродуктивную систему женщины.

Обследованы 32 пациентки, получавшие в детском и юношеском возрасте лечение по поводу ОЛЛ (1-я группа) и опухолей ЗЧЯ (2-я группа). Критериями исключения являлись: применение гормональной контрацепции, беременность и период лактации, продолженный рост опухоли, рецидив заболевания. Группу контроля составили 15 здоровых женщин в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 23,5 года), проходивших диспансеризацию в московских клиниках.

В 1-ю группу включены 15 женщин, получавших в детстве комплексную терапию по поводу ОЛЛ. Всем пациенткам проводилась ПХТ по схеме BFM-90 (даунорубицин, винкристин, L-аспаргиназа, преднизолон, меркаптопурин, цитарабин, циклофосфанамид, метотрексат) и краниальное облучение (КО) в дозе 18 Гр с целью профилактики нейролейкемии. Медиана возраста на момент обследования составила 23 года (от 17 до 30 лет), на момент проведения лечения — 7 лет (от 2 до 14 лет, 2 пациентки достигли пубертата). Все пациентки находились в длительной ремиссии сроком от 7 до 28 лет.

Во 2-ю группу вошли 17 женщин, прошедших комбинированное лечение по поводу опухолей ЗЧЯ в детском возрасте: 15 — по поводу медуллобластомы червя мозжечка, одна в связи с анапластической эпендимомой мозжечка и одна по поводу герминомы задних отделов III желудочка. Всем пациенткам проводилось оперативное удаление опухоли с последующим краниоспинальным облучением (КСО) в суммарной дозе 36 Гр, с бустом на ЗЧЯ 55 Гр. После лучевой терапии всем девочкам была проведена ПХТ: четырем по протоколу HIT 2000 (фосфамид, этопозид; метотрексат, цисплатин, цитарабин, ломустин, цисплатин и винкристин), девяти — по протоколу M-2000 (цисплатин, винкристин, циклофосфанамид, этопозид) и одной — по протоколу SIOP GCT-96 (блеомицин, этопозид, цисплатин, винбластин и циклофосфанамид). Медиана возраста на момент обследования составила 19,9 года (от 16 до 25 лет), на момент проведения лечения — 12 лет (от 3 до 18 лет). Длительность ремиссии от 3 до 20 лет.

У всех пациенток проанализированы данные анамнеза, исследован уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола и пролактина на 3—5-й день менструального цикла, а также проведено ультразвуковое исследование малого таза с определением объема яичников и подсчетом количества антральных фолликулов [7, 8].

Статистическая обработка проводилась с использованием статистического пакета Statistica 8 (OSA) и критерия Манна—Уитни для сравнения двух независимых групп и медианного теста для сравнения нескольких независимых групп.

Группа после терапии ОЛЛ. На момент лечения медиана возраста у пациенток, получавших КО (n=15), составила 8 лет (от 2 до 14 лет). Менархе было только у 2 пациенток 12 и 14 лет. В допубертатном периоде развития на момент получения лечения находились 13 пациенток. После лечения нарушение менструального цикла по типу олигоопсоменореи выявлено у 1 пациентки. В анамнезе зарегистрировано 6 беременностей у 5 пациенток, 4 из которых закончились своевременными родами живыми доношенными детьми (средняя масса детей при рождении 3462,5 г (от 3350 до 3600 г), 1 — самопроизвольным абортом в сроке 5 нед, 1 — артифициальным абортом в сроке 4 нед. Уровень гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) у женщин после терапии ОЛЛ был в норме [ЛГ 3,35 (1,6—7,9) мЕД/л, ФСГ 5,37 (3,28—10,6) мЕД/л] и достоверно не отличался от такового в группе контроля (р=0,827) (табл. 1).

Медиана объема яичников составила 6,0 см³ (от 1,7 до 9,8 см³) и также достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (табл. 2).

У 1 пациентки в анамнезе был диффузный токсический зоб, у 1 — узловое образование щитовидной железы, у 1 — дефицит гормона роста по данным пробы с инсулиновой гипогликемией, у 1 — гипотиреоз.

Группа после терапии опухолей ЗЧЯ. В пубертатном возрасте (от 13 до 18 лет) терапию получали 5 женщин, перенесших КСО. Медиана возраста составила 19,3 года (от 16 до 25 лет) — на момент исследования, на момент лечения — 12 лет (от 3 до 16 лет). Регулярный менструальный цикл был у 5 женщин, олигоменорея — у 5, аменорея — у 7 (первичная — у 3, вторичная — у 4).

У женщин, получавших КСО, беременностей и родов не зарегистрировано. Регулярную половую жизнь вели 4 пациентки. При определении уровня гонадотропинов выявлены более высокие значения ЛГ и ФСГ [ФСГ — 9,8 мМЕ/л (0,19—104 мМЕ/л), ЛГ — 5,17 мМЕ/л (0,1—26,3 мМЕ/л) в сравнении с группой здоровых женщин и женщин после КО (см. табл. 1), причем у 2 женщин уровень ЛГ и ФСГ соответствовал значению при менопаузе (более 40 мЕД/л). Объем яичников оказался достоверно ниже, чем в группе пациенток после терапии ОЛЛ и в группе здоровых женщин [медиана объема правого яичника 2,87 см³ (от 0,22 до 8,76 см³; р=0,004), медиана объема левого яичника 3,2 см³ (от 0,5 до 14,9 см³; р=0,0057). Выявлена отрицательная корреляция между возрастом на момент лечения и объемом яичника (r=–0,55).

Значительно чаще, чем в группе пациенток после терапии ОЛЛ, выявлялись и другие нарушения функций эндокринных органов: у 5 обследованных диагностирован гипотиреоз, у 3 — узловой эутиреоидный зоб, у 1 — диффузный токсический зоб, у 3 — вторичная надпочечниковая недостаточность (по результатам теста с инсулиновой гипогликемией). Наиболее частым эндокринным расстройством оказался дефицит выработки гормона роста, который отмечался у 15 из 17 пациенток после терапии опухолей ЗЧЯ.

Комплексное лечение онкологических заболеваний не проходит бесследно и может приводить к нарушению репродуктивной функции женщин. В первую очередь это касается облучения ЦНС и использования гонадотоксичных химиопрепаратов, особенно при проведении лечения в детском и пубертатном возрасте.

Влияние облучения. Дети, получающие КО, находятся в группе риска по развитию вторичного гипогонадизма [9]. По данным разных авторов [10, 11], распространенность вторичного гипогонадизма среди пациентов, получавших лечение по поводу опухолей головного мозга, составляет от 5 до 61%. Вероятность развития вторичного гипогонадизма зависит от ряда факторов: дозы облучения и возраста пациента, а также времени после лучевой терапии. Так, гонадотропная недостаточность редко встречается при облучении в дозе менее 40 Гр [12—14].

В исследовании Childhood Cancer Survivor Study наступление менархе после 16 лет использовалось как маркер гипогонадотропного гипогонадизма. У 10,6% девочек, получавших лечение по поводу опухолей ЦНС, было выявлено позднее наступление менархе. Факторами риска были доза облучения головного мозга более 50 Гр, возраст на момент лечения более 10 лет. Однако данные последних лет свидетельствуют о том, что облучение даже в дозе 24 Гр способно вызвать снижение абсолютного уровня ЛГ. Так, L. Bath и соавт. [15] исследовали гонадотропную функцию у 12 женщин, получавших профилактическое КО в дозе 18—24 Гр по поводу ОЛЛ, в сравнении с группой здоровых женщин. Отмечено, что, несмотря на нормальное половое развитие и нормальную менструальную функцию, у всех 12 пациенток отмечалось снижение абсолютного уровня ЛГ, импульсной секреции ЛГ и укорочение лютеиновой фазы менструального цикла.

Также в исследовании D. Green [16] было показано, что у женщин, которым в детстве проводилось облучение в дозе 30 Гр на область гипоталамо-гипофизарной системы, реже наступает беременность.

В то же время применение КСО может приводить к развитию первичного гипогонадизма, поскольку яичники при облучении спинного мозга также подвергаются лучевому воздействию, что в свою очередь приводит к первичному поражению ткани яичников. Облучение может вызвать прямое повреждение ДНК, приводя к повреждению фолликулов и в последующем к их атрофии. Это может приводить к ускорению естественной дегенерации фолликулярного аппарата и снижению овариального резерва и, как следствие, к синдрому преждевременного истощения яичников. Женщины, получавшие облучение на область живота, таза или спины, находятся в группе высокого риска по развитию синдрома преждевременного истощения яичников [17]. По данным литературы [18, 19], к группе факторов, влияющих на поражение яичника в ходе лучевой терапии, относятся доза облучения и возраст на момент получения лечения. Значения эффективной стерилизующей дозы изменяются с возрастом женщины. Так, на момент рождения она составляет 20,3 Гр, в 10 лет — 18,4 Гр, в 20 лет — 16,5 Гр и в 30 лет — 14,3 Гр [20].

Таким образом, облучение вызывает дозозависимую гибель ооцитов и клеток гранулезы, что приводит либо к немедленному развитию стерильности и первичного гипогонадизма, либо к преждевременной менопаузе. По данным Children’s Cancer Study Group [21], первичное поражение яичников зафиксировано у 49% пациенток после КСО и только у 9% получивших КО.

Полихимиотерапия. Лучевая терапия, как правило, используется в комбинации с ПХТ и в свою очередь способна вызывать первичное поражение яичников. E. Larsen и соавт. [24] исследовали функцию яичников у 100 женщин, получавших лучевую терапию и ПХТ по поводу онкологических заболеваний. У 17% пациенток был отмечен повышенный уровень ЛГ и ФСГ, при ультразвуковом исследовании яичники не определялись. У 70% пациенток с сохраненным менструальным циклом отмечался значительно уменьшенный объем яичников по сравнению с группой здоровых женщин (4,8, 6,8 см³ соответственно; p<0,001) и меньшее количество антральных фолликулов (7,5 и 11,0 соответственно; p<0,001). Химиотерапевтическими препаратами, способными вызвать нарушение репродуктивной функции, считаются циклофосфан, мелфалан, бусульфан, прокарбазин и препараты платины [22, 23].

Влияние химиотерапевтических препаратов на функционирование яичников зависит от возраста пациентки на момент лечения и группы и количества применяемых препаратов [24]. W. Chemaitilly и соавт. [17] в мультицентровом исследовании обследовали 3390 женщин, получавших в детстве терапию по поводу злокачественных новообразований. Из них у 215 (6,3%) пациенток был выявлен синдром преждевременного истощения яичников. С увеличением возраста на момент лечения повышался в 1,8 раза относительный риск развития синдрома преждевременного истощения яичников (p<0,0001). Таким образом, сделан вывод, что благодаря большему овариальному резерву яичники девочек в детском возрасте менее чувствительны к воздействию химиотерапевтических препаратов [17, 25].

В подтверждение сказанного выше надо отметить, что, по данным Childhood Cancer Survivor Study [26], у женщин, получавших в анамнезе ломустин или циклофосфан, реже наступала беременность.

Следует отметить, что при проведении комплексной терапии, включавшей как КСО, так и ПХТ, уровень гонадотропинов не может быть показательным в отношении поражения яичников. Так, A. Cuny и соавт. [27] обследованы 22 девочки, получавшие комплексное лечение по поводу опухолевых заболеваний ЗЧЯ. У 3 пациенток была выявлена недостаточность гонадотропинов, у 4 отмечен высокий уровень ЛГ и ФСГ, указывающий на первичное поражение яичников, у 15 — менструальная функция была сохранена. Уровень антимюллерова гормона и ингибина В был низким у пациенток как с вторичным гипогонадизмом, так и с первичным [27].

На базе НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко были обследованы 116 детей старше 3 лет (от 8,8 до 16,2 года, медиана возраста 12,6 года), получивших лечение по поводу медуллобластомы (протокол М-2000): хирургическое удаление опухоли, КСО 36 Гр с бустом на область опухоли 20 Гр, а также ПХТ по двум схемам: поддерживающая — 64 пациентки или цикловая — 52. Медиана продолжительности ремиссии составила 3,5 года (от 1,2 до 5,8 года). Первичное поражение яичников выявлено у 80% девочек (уровень ФСГ более 40 ЕД/л на фоне отсутствия или медленного прогрессирования полового созревания, уменьшение размеров матки и яичников по данным ультразвукового исследования), что свидетельствует о преобладании первичного поражения яичников при терапии опухолей головного мозга [28, 29].

В проведенном нами исследовании небольшой объем яичников в сочетании с повышенным уровнем гонадотропинов свидетельствовал в пользу развития первичного гипогонадизма. Более высокий уровень ФСГ и ЛГ был зафиксирован в группе пациенток после терапии опухолей ЗЧЯ. Обратил на себя внимание и тот факт, что у пациенток данной группы было выявлено нарушение менструального цикла по типу олигоменореи в сочетании с небольшим объемом яичников и малым количеством антральных фолликулов. Данная картина соответствует синдрому преждевременного истощения яичников и, вероятно, также является следствием применения КСО и гонадотоксичной ПХТ. Для дальнейшей верификации диагноза требуется использование таких маркеров овариального резерва, как антимюллеров гормон [30]. У пациенток после терапии ОЛЛ отмечалось нарушение менструального цикла по типу опсоменореи с уменьшением периода II фазы менструального цикла, что, возможно, связано с перенесенным КО и снижением уровня ЛГ во вторую фазу менструального цикла. Для дальнейшей верификации данного состояния требуется исследование уровней ЛГ и прогестерона во вторую фазу менструального цикла.

Мы сравнивали протоколы лечения, различающиеся в основном объемом и дозой лучевой терапии (КО в максимальной дозе 18 Гр и КСО в максимальной дозе 36 Гр). Схемы ПХТ во многом были сходны и включали основные гонадотоксичные препараты (циклофосфан и винкристин). Сами заболевания ОЛЛ и опухоли ЗЧЯ не вызывают поражения эндокринной системы. Приведенные данные нельзя считать окончательными, однако уже сейчас очевидно, что именно КСО приводит к более значительным изменениям в репродуктивной сфере. Полученные результаты неоспоримо свидетельствуют о необходимости разработки новых протоколов лечения пациентов с опухолями ЗЧЯ, обладающих наименьшей гонадотоксичностью, о важности использования современного оборудования для проведения лучевой терапии с целью сохранения репродуктивного здоровья пациентов.