Доказано, что вирус папилломы человека (ВПЧ) инициирует развитие цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и рака шейки матки (РШМ), большую долю злокачественных поражений половых органов (для обоих полов), анального канала, ротоглотки, а также доброкачественные опухоли половых органов (остроконечные кондиломы) и гортани (рецидивирующий респираторный папилломатоз [1—4].

Существует около 200 различных типов папилломавирусов, и только 40 из них известны как инфицирующие генитальный тракт [5].

Большинство типов ВПЧ-инфекции являются транзиторными: более 50% новых случаев заражения элиминируется в течение 6—18 мес и от 80 до 90% будет элиминировано в течение 2—5 лет [6—11].

Хроническая инфекция в течение многих лет может привести к развитию РШМ, при носительстве одного и того же типа вируса риск повышается. Тип ВПЧ и персистенция инфекции являются наиболее важными факторами, определяющими прогрессирование плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки (SIL) [12].

Своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний является реальной профилактикой РШМ.

Диагностический скрининг обеспечивает своевременную диагностику и выбор современного и наиболее эффективного метода лечения заболеваний шейки матки и обеспечивает в конечном итоге полноценную реабилитацию женщины, способствуя снижению риска развития РШМ.

Существует несколько методов диагностики предраковых заболеваний шейки матки, однако у каждого из них имеется определенная специфичность и чувствительность, что ограничивает их использование.

Расширенная кольпоскопия — осмотр вульвы, стенок влагалища, шейки матки для идентификации патологически измененного эпителия с помощью микроскопа при увеличении 7—30 — не является скрининговым, так как имеет низкую специфичность. Цитологический метод основан на микроскопическом изучении клеток слизистой оболочки шейки матки. Основным недостатком этого метода является его низкая чувствительность — 40—70% (в среднем 50%) [13]. Метод дает от 6 до 55% ложноотрицательных результатов ввиду ошибочной интерпретации мазков и недостаточного качества мазков. Ложноотрицательные диагнозы имеют серьезные медицинские, финансовые и юридические последствия [14].

Со времен разработки жидкостной тонкослойной цитологии исследователи всего мира ведут ее активное изучение, сравнивая с традиционным цитологическим исследованием при оценке эффективности. Жидкостная цитология улучшает качество образцов, нет необходимости фиксации и сушки мазка, меньше неудовлетворительных для оценки клеточных мазков [15], метод также является более чувствительным при идентичной специфичности по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [16], однако в РФ внедряется медленно.

Гистологический метод нельзя считать скрининговым, он используется в клинической практике только на этапе окончательной постановки диагноза [17].

ВПЧ-тесты позволяют выявить ДНК высокоонкогенных типов ВПЧ в шейке матки и четко ограничить группу высокого риска по развитию РШМ. ВПЧ-тестирование как самостоятельный метод или в сочетании с цитологией является более чувствительным методом, нежели цитологический, и приводит к более ранней диагностике повреждений высокой степени [18—23].

Использование биомаркеров пролиферации позволяет снизить частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов традиционных методов диагностики РШМ [24].

В пораженных клетках избыточная экспрессия p16ink4a легко выявляется посредством иммунохимического окрашивания. Иммуногистохимические исследования показывают, что уровень р16ink4a высоко выражен фактически в 100% случаев CIN2, CIN3 и SCC, но реже обнаруживается при СIN1 [25, 26].

Трускрин (TruScreen) является дополнением к цервикальному скринингу. TruScreen разработан для детекции наличия предраковой или опухолевой ткани на шейке матки методом оценки физических свойств и характеристик. Измерение физических свойств и характеристик подразумевает реакцию ткани на воздействие низкой частоты электрических и оптических стимулов.

Предпринимаются попытки комбинировать методы, чтобы повысить диагностическую эффективность, однако это значительно увеличивает стоимость обследования [27, 28].

Экономическая оценка — компонент для решения вопросов, связанных с распределением ресурсов, дает информацию как о преимуществах лечения, так и о затратах, необходимых для получения данных преимуществ [29]. К использованию должны быть рекомендованы те медицинские вмешательства, для которых оптимален баланс стоимость—эффективность [30]. При многообразии методов фармакоэкономической оценки каждый из них имеет свои преимущества и ограничения. При этом в отдельных случаях производится математическое моделирование, в других — ограничиваются клинико-экономическим анализом.

Моделирование — ресурсосберегающий метод, позволяющий экономить время и финансовые средства, снижать продолжительность и стоимость исследования [31].

Оценка результатов экономических исследований основывается на критериях улучшения состояния здоровья, а эффективность вмешательств рассматривается как сочетание пользы от лечения и экономических потерь от осложнений и побочных явлений терапии.

Более сложным методом экономической оценки эффективности является так называемый стоимостный анализ эффективности. Он используется в тех случаях, когда одно из вмешательств позволяет добиться лучшего лечебного эффекта за счет дополнительных затрат.

В настоящее время количество доступных медицинских вмешательств намного превышает возможности общества для их оплаты. В данных условиях анализ стоимость—эффективность является очень полезным, потому что дает аналитическую основу, где можно оценить целесообразность того или иного вмешательства, сравнив его с использованием других альтернатив с учетом тех же ограниченных ресурсов.

Цель исследования — оценить клиническую и экономическую эффективность различных методов диагностики (SIL) в амбулаторных условиях.

В соответствии с поставленными задачами и целью данного исследования были проанализированы 242 амбулаторные карты женщин с патологическими процессами шейки матки на базе ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России и в условиях женских консультаций №13, 22, 76, 94, 134 и родильного дома №10 Северо-Восточного округа Москвы. У всех женщин была гистологически верифицирована интраэпителиальная неоплазия шейки матки (CIN). Все пацентки в зависимости от метода диагностики CIN были разделены на 7 групп: 1-я группа — первичное использование кольпоскопичекого метода исследования (n=60); 2-я — первичное использование цитологического метода исследования (n=50); 3-я — первичное использование ВПЧ-теста (n=18); 4-я — первичное комплексное использование ВПЧ-теста и цитологического метода исследования (n=23); 5-я — определение биомаркера p16ink4a (n=37); 6-я — определение ВПЧ методом Digene Hybrid Capture System II — двойной гибридной нагрузки (HC2) и полимеразной цепной реакции в реальном масштабе времени — ПЦР real time (n=34); 7-я — использование оптического метода исследования шейки матки (n=20).

Методы исследования включали помимо общепринятых специальные методы.

Расширенная кольпоскопия — изучение эпителиальных и сосудистых тестов путем нанесения на слизистую оболочку шейки матки 3% раствора уксусной кислоты и 2% водного раствора Люголя (проба Шиллера).

Материал для цитологического исследования забирали с экзо- и эндоцервикса с помощью шпателей эйра или цито-щеток. Результаты оценивали согласно классификации Бетесда (2001).

Материал для гистологического исследования забирали с помощью биопсийных щипцов или электропетли после проведения расширенной кольпоскопии из наиболее подозрительного участка шейки матки.

Иммуноцитохимические реакции проводили на цитологических мазках, помещенных на стекла, обработанные BIO-FIX спреем.

Выявление ДНК ВПЧ осуществляли методами ПЦР real time и HC2 (Digene-test) с количественным подсчетом вирусной нагрузки.

При исследовании TruScreen используется ручной зонд с одноразовым сенсорным наконечником для исследования шейки матки. Процедура исследования TruScreen охватывала зону трансформации и смежный плоскоклеточный эпителий. В большинстве случаев достаточно было исследовать 20—28 точек.

Для анализа клинической эффективности диагностики изучалось число визитов к врачу, количество необходимых процедур и длительность наблюдения пациенток при использовании различных тактик диагностики для окончательной постановки диагноза в каждой группе.

Определяли специфичность и чувствительность каждого диагностического метода. Чувствительность — доля лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемой патологией; специфичность — доля лиц с отрицательным результатом в популяции без изучаемой патологии.

При проведении математического моделирования использовали метод древа решений и анализ затраты—эффективность. Анализировались различные стратегии диагностики SIL в соответствии со сложившимися в условиях клинической практики основными направлениями.

Анализ затраты—эффективность — CER (расчет стоимости одного выявленного случая SIL) проводили с использованием формулы CER= C/Ef, где CER — стоимость одного выявленного случая SIL, C — затраты; Ef — эффективность обследования.

Анализ приращения эффективности затрат (CER_пр) демонстрирует, какие дополнительные вложения требуются для достижения одной дополнительной единицы эффективности при использовании более эффективной технологии:

CER_пр = (С₁ — С₂) / (Ef₁ — Ef₂), где CER_пр — показатель приращения эффективности затрат, С₁ — затраты на применение первой технологии, Ef₁ — эффективность обследования при использовании первой технологии, С₂ — затраты на применение второй технологии, Ef₂ — эффективность обследований при использовании второй технологии.

Анализ приращения затрат необходим в том случае, когда технология 1 эффективнее технологии 2, но затраты на нее выше. Эффективность диагностического обследования при проведении математического моделирования оценивалась в доле потенциально выявленных при диагностике случаев SIL от всех клинически значимых событий.

При проведении клинико-экономического анализа для расчета затрат на медицинские услуги использованы тарифы на платные медицинские услуги, установленные в рамках ОМС, где это было возможно, а также усредненные данные различных клиник.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0, StatSoft Inc. (США).

Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики.

Анализ анамнестических данных обследованных пациенток показал, что возраст женщин в группах колебался от 18 до 65 лет. Большинство женщин (76%) находились в возрастной группе до 30 лет, данный контингент представляет трудоспособную и репродуктивно активную часть населения, что имеет большое социальное значение.

При клинической оценке групп у 56,2% женщин выявлено наличие заболеваний шейки матки в анамнезе, что подтверждает данные отечественной литературы о высокой частоте предрака и РШМ именно у неадекватно леченного контингента женщин.

При анализе чувствительности и специфичности различных методов диагностики SIL у цитологического метода выявлены самые низкие показатели — 47 и 70% соответственно, что в немалой степени зависит от неудовлетворительного качества забора материала (табл. 1).

Анализ количества визитов до постановки окончательного диагноза в группах показал, что в группах с первичной кольпоскопией и первичным ВПЧ-тестом понадобилось максимальное количество визитов — в среднем 3,6.

В группе с первичным цитологическим методом исследования в среднем количество визитов было 3,2, а в группе с комплексным первичным использованием ВПЧ-теста и цитологии было минимальное количество визитов — в среднем 3 визита.

Анализ длительности обследования показал, что в группе с первичным кольпоскопическим методом исследования длительность наблюдения с момента первого визита до постановки окончательного диагноза была максимальной — в среднем 84,6 дня.

В группе с первичным цитологическим методом исследования длительность обследования составила 63,6 дня; при использовании ВПЧ-теста как первичного метода обследования — 65 дней, а при комплексном использовании цитологии и ВПЧ-теста — всего 40,2 дня.

Всем пациенткам проводились одинаковые диагностические процедуры, с разницей лишь в последовательности.

В связи с отсутствием четкого алгоритма обследования, в зависимости от того, какой метод был первичным, количество процедур менялось, некоторым пациенткам проводился один и тот же анализ несколько раз, что соответственно ведет к увеличению затрат и длительности обследования. У 18,5% пациенток отмечено выполнение малообоснованных повторных тестов.

Так, число диагностических процедур до постановки окончательного диагноза в 1-й группе было: кольпоскопия — 65, цитологическое исследование мазков — 31 (р_1—3<0,05), Digene-test — 8, ПЦР на все инфекции — 21 (р_{1—2, 3, 4}<0,05), мазок на флору — 67, анализы на RW, ВИЧ и гепатиты — 60, биопсия шейки матки — 60; во 2-й группе соответственно — 47, 53, 3 (р_2—3<0,05), 8 (р_2—1,3,4<0,05), 57, 50 и 50; в 3-й группе — соответственно 20, 14 (р_3—1<0,05), 5 (р_3—2<0,05), 16 (р_3—1,2<0,05), 18,18 и 18; в 4-й группе — 21, 27, 3, 20 (р_4—1,2<0,05), 23, 23 и 23.

На основе полученных данных о чувствительности и специфичности диагностических методов нами было проведено клинико-экономическое исследование с использованием анализа стоимости обследования, анализа затраты—эффективность, анализа приращения затрат, математического моделирования с построением древа решений.

В аналитической модели нами было рассмотрено несколько вариантов объема диагностического обследования, согласно основным направлениям, сложившимся в условиях клинической практики (табл. 2).

Из комплексных стратегий диагностики, направленных на исключение SIL в амбулаторных условиях, наибольших затрат требует комплекс жидкостная цитология + Digene-test, а наименьших — цитология + ПЦР real time.

Наиболее эффективной из комплексных стратегий диагностики, направленных на исключение SIL, был комплекс цитология + p16ink4a, а наименее — TruScreen + цитология.

Стратегией выбора можно считать комплекс цитология + ПЦР real time: при самых наименьших затратах — средний показатель эффективности.

С учетом результатов проведенного клинико-экономического анализа нами предложен следующий алгоритм обследования пациенток для диагностики SIL (см. схему).

Средневзвешенная стоимость диагностического обследования при использовании данного алгоритма для диагностики SIL при положительном результате ВПЧ-теста с ПЦР real time и обнаружении признаков SIL по результатам цитологии составляет 6837 руб.

По результатам проведенного нами исследования наиболее эффективной стратегией скринингового обследования с клинической и экономической позиции для диагностики SIL является первичное комплексное использование ВПЧ-теста и цитологического метода исследования, в данной группе количество визитов и длительность наблюдения были минимальными — 3 визита и 40,2 дня.

В ходе математического моделирования и сравнительного клинико-экономического анализа различных стратегий скрининга пациенток с целью исключения SIL было показано, что оптимальной стратегией выбора можно считать комплекс цитология + ПЦР real time с использованием отечественных тестов, при самых наименьших затратах средний показатель эффективности — 61,8%, стоимость одного выявленного случая — 2731 руб.

Поэтапное проведение диагностических исследований с использованием разработанного алгоритма скринингового обследования пациенток с SIL позволит сократить затраты на проведение скрининга, уменьшить длительность наблюдения и количество визитов до момента постановки диагноза при неизменной эффективности. Средневзвешенная стоимость обследования при данном алгоритме при положительном результате ВПЧ-теста и ПЦР real time и обнаружении признаков SIL по результатам цитологии составляет 6837 руб.