Акромегалия — хроническое прогрессирующее заболевание, вызываемое СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза, что сопровождается увеличением концентрации гормона роста (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [1]. Костно-суставные нарушения являются одним из ключевых осложнений акромегалии, значительно ухудшающих качество жизни в активной стадии заболевания и в ряде случаев сохраняющихся при достижении ремиссии акромегалии [2].
Скелет — динамическая ткань с непрерывно происходящими процессами ремоделирования: резорбции костной ткани остеокластами и последующим костеобразованием, когда новая кость продуцируется остеобластами [3, 4]. Нарушения баланса костного обмена или отдельных составляющих костного ремоделирования приводят к нарушению костной прочности и переломам, которые становятся причиной инвалидности и повышают риск летального исхода [5]. При акромегалии очень часто нарушаются и функции суставного аппарата: у 50—70% пациентов артропатия является одним из ключевых симптомов при диагностике. Распространенность артропатии у пациентов с акромегалией в 4—12 раз выше, чем в общей популяции [6].
СТГ и ИФР-1 — важные регуляторы гомеостаза костной и хрящевой ткани, играющие центральную роль в процессе нормального роста кости в длину и прироста костной массы. СТГ стимулирует остеобластогенез и пролиферацию остеобластов через влияние на дифференцировку мезенхимальной клетки-предшественника. В культурах клеток СТГ также стимулирует хондрогенез и препятствует адипогенезу [7]. Помимо влияния на дифференцировку остеобластов, СТГ прямо и опосредованно (через ИФР-1) стимулирует активность зрелых остеобластов, карбоксилирование остеокальцина (маркера функции остеобластов) и продукцию остеопротегерина в костном матриксе [7]. СТГ и ИФР-1 могут стимулировать и костную резорбцию путем вовлечения в процесс цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор-κB (RANKL), и фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [7].
Согласно некоторым экспериментальным исследованиям [8], реализация анаболического эффекта СТГ требует участия механорецепторов, т. е. эффект проявляется только в условиях механической нагрузки, а на уровне ДНК обусловливается эстрогенами (см. рисунок).
Диагностика остеопороза при акромегалии
В клинической практике основой диагностики остеопороза и прогнозирования риска переломов является измерение минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедра и шейке бедренной кости с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) [9, 10]. Диагностика остеопороза, согласно критериям ВОЗ, основана на сравнении МПК пациента со средней МПК у молодых взрослых женщин (20—30 лет) с поправкой на расовую принадлежность. T-критерий ≤–2,5 SD в бедре или позвоночнике позволяет диагностировать остеопороз, тогда как Т-критерий между –1,0 и –2,5 SD соответствует остеопении [9, 11]. Однако это определение применимо лишь для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет. Для более молодых людей Z-критерий (т.е. число стандартных отклонений от значений у сопоставимых по возрасту контрольных лиц) –2,0 или ниже характеризует МПК как «ниже ожидаемой по возрасту» [9]. Так как акромегалия часто развивается у мужчин моложе 50 лет и женщин в пременопаузе, у пациентов этой категории диагноз остеопороза не может быть установлен лишь на основании МПК.
Данные о МПК у пациентов с акромегалией значительно разнятся, причем сообщения о низких показателях МПК достаточно редки [12]. В большинстве публикаций приводятся сведения о повышенной [13—15] или неизмененной [16—19] МПК. Разброс данных может объясняться несколькими факторами. Прежде всего пациенты с акромегалией часто страдают остеоартрозом со структурными изменениями позвонков (образование остеофитов и гипертрофия поперечных отростков дуг позвонков), что может завышать значения МПК в поясничном отделе позвоночника [20]. Существует концепция преимущественного воздействия избыточного количества СТГ на содержание минерального компонента, а не на объем костной ткани [13—19]. Интересно, что «анаболическое» действие проявлялось только в кортикальной костной ткани, тогда как трабекулярная микроархитектоника под влиянием избытка СТГ ухудшалась [7, 21]. Метаанализ основных клинических исследований о влиянии акромегалии на костную ткань обнаружил более высокую МПК именно в шейке бедра (т.е. в участке, богатом кортикальной костной тканью) [22]. Возможно, плотность кортикальной кости возрастает вследствие стимулирующего воздействия СТГ на процесс периостальной оссификации [7, 23].
Другой потенциально влияющий на МПК при акромегалии фактор — половой статус [24]. Как правило, у пациентов с гипогонадизмом МПК ниже, чем у пациентов с нормальной функцией гонад. Различия отмечались преимущественно в поясничном отделе позвоночника [15, 24, 25], тогда как влияние гипогонадизма на шейку бедра было менее очевидным [18, 26]. Эти данные согласуются с концепцией, согласно которой гипогонадизм сам по себе влияет в основном на микроархитектонику трабекулярной кости, которая в значительной степени представлена в позвонках; в кортикальной же кости, хорошо выраженной в шейке бедра, его эффекты менее заметны.
Активно исследуются альтернативные методы оценки повышенной склонности к переломам. Так, применялись количественная ультразвуковая денситометрия (КУД), периферическая количественная компьютерная томография высокого разрешения (пККТ-ВР) или измерение трабекулярного костного индекса с помощью DXA [27, 28]. Надежность этих методов в отношении прогнозирования риска низкотравматических переломов при акромегалии недостаточно подтверждена и продолжает изучаться. Использование пККТ-ВР позволило еще раз подтвердить специфическое негативное действие акромегалии в активной стадии на состояние трабекулярной кости; плотность кортикальной кости, наоборот, повышалась [21].
Первичные гистоморфометрические исследования продемонстрировали активацию костного ремоделирования при избытке СТГ [7]. Маркеры костеобразования и костной резорбции также повышаются у пациентов с активной акромегалией. Как правило, костная резорбция усиливалась в большей степени, чем костеобразование, особенно у пациентов с активной акромегалией [29, 30], и это считается одной из причин вторичного остеопороза у таких пациентов.
Кроме того, при активной форме заболевания часто отмечаются нарушения кальциево-фосфорного обмена, такие как мягкая гиперфосфатемия, тенденция к повышению уровня кальция в сыворотке и моче [31]. Гиперкальциурия, наблюдаемая у пациентов с акромегалией, в типичных случаях связана с повышенной абсорбцией кальция в кишечнике, регулируемой кальцитриолом, а также с повышенным костным обменом, индуцированным избытком СТГ [31]. Таким образом, гиперкальциурия может считаться, хотя бы отчасти, маркером склонности к переломам. Повышенные концентрации фосфора в плазме объясняются как усиленной кальцитриол-стимулированной абсорбцией фосфора из пищи, так и прямым антифосфатурическим действием ИФР-1 в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, избыточная продукция СТГ и ИФР-1, вероятно, обусловливает резистентность к фактору роста фибробластов 23 (ФРФ-23), продуцируемому остеоцитами [32].
Риск переломов при акромегалии
Поскольку при акромегалии редко отмечалась низкая МПК, длительно считалось, что избыток СТГ не способствует развитию вторичного остеопороза и повышению риска переломов [33]. Эта гипотеза подтверждалась и отсутствием данных об увеличении распространенности зарегистрированных переломов у пациентов с акромегалией [34]. Вместе с тем только 30—50% переломов тел позвонков распознаются клинически [35], что делает рентгенологический и морфометрический подходы методами выбора для оценки истинной распространенности и частоты переломов в популяционных исследованиях [27]. Используя такой подход, S. Bonadonna и соавт. [13] впервые указали на связь между акромегалией и повышением распространенности переломов тел позвонков. Это открытие было подтверждено другими одномоментными исследованиями [14, 36, 37]. В последнее время два независимых проспективных исследования позволили точно установить, что пациенты с акромегалией имеют высокий риск переломов тел позвонков [16, 38]. Переломы позвонков были отмечены у 42% пациентов при 3-летнем периоде наблюдения, их распространенность зависела от длительности активной стадии заболевания [16]. Прогрессирование позвоночных переломов происходило также у 20% пациентов с биохимически контролируемой (по данным гормональных анализов) или хирургически леченной акромегалией. Таким образом переломы тел позвонков происходят не только в активной стадии болезни. Наивысший риск их развития наблюдается у пациентов с предшествующими переломами тел позвонков, нелеченым гипогонадизмом, а также у мужчин [16, 38]. Переломы позвонков чаще происходят в грудном отделе [38], вероятно, вследствие частого развития при акромегалии гиперкифоза. У пациентов с гипогонадизмом наблюдалась более высокая встречаемость переломов позвонков, чем при нормогонадотропном состоянии [14, 36]. Значительная доля переломов была ассоциирована с высокими сывороточными уровнями ИФР-1 и большей длительностью активной стадии заболевания [13, 14], хотя высокая частота переломов наблюдалась даже среди пациентов в состоянии длительной ремиссии акромегалии [36]. Любопытно, что переломы позвонков фиксировались и у пациентов с нормальной МПК [13, 14, 36] и предполагавшимся (согласно алгоритму FRAX) очень низким риском переломов [37].
Риск переломов тел позвонков у пациентов в активной стадии акромегалии приблизительно в 3 раза превышает таковой у лиц с контролируемым заболеванием (ОШ 3,35; 95% ДИ 1,61—6,96). При этом у некоторых пациентов с контролируемой акромегалией риск переломов тел позвонков оставался высоким, несмотря на нормализацию секреции СТГ, что, вероятно, объясняется сопутствующими факторами риска переломов, такими как нелеченый гипогонадизм и предшествующие переломы тел позвонков [16, 38].
Таким образом, пациенты с акромегалией имеют повышенный риск переломов тел позвонков, в большей степени в активной стадии заболевания, несмотря на нормальную или даже повышенную МПК. Однако повышенный риск переломов сохраняется и при достижении ремиссии заболевания.
В первом консенсусе по диагностике и лечению осложнений акромегалии, опубликованном в 2003 г., измерение МПК с помощью денситометрии было рекомендовано только при сопутствующем гипогонадизме [39]. В 2013 г. в пересмотренных рекомендациях подчеркивалось, что переломы позвонков могут происходить у пациентов с акромегалией вне зависимости от МПК. Это затрудняет выявление лиц с риском таких переломов тел позвонков, вследствие чего для диагностики переломов в подобной клинической ситуации рекомендуется боковая рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника [40]. Однако рентгенография была рекомендована лишь при болях в позвоночнике. Следует отметить, что предшествующие переломы тел позвонков, даже бессимптомные, могут предрасполагать к переломам в дальнейшем как при акромегалии [16, 38], так и в общей популяции [41]; переломы тел позвонков ассоциированы со сниженной выживаемостью [42], повышенным риском низкотравматических переломов в будущем [43] и ухудшением качества жизни [44]. Переломы позвонков в грудном отделе могут снижать жизненную емкость легких, что сказывается на сердечно-легочной деятельности [45]. В связи с этим для выявления компрессионных переломов у пациентов с акромегалией оправдано проведение боковой рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника, несмотря на неустановленную экономическую эффективность такого скрининга. Существующие рекомендации не содержат точных указаний на сроки повторной рентгенографии позвоночника [37]. Исходя из данных проспективных исследований [16, 38], мы считаем обоснованным проведение рентгенографии позвоночника каждые 18—24 мес у пациентов с акромегалией и наличием риска развития переломов позвонков (т.е. у пациентов с активной стадией заболевания и/или нелеченым гипогонадизмом, и/или предшествующими переломами тел позвонков). Одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) получила лишь рентгенологическая оценка переломов позвонков [46], но не денситометрия. В клинической практике возможно применение полуколичественной оценки позвонков по боковому денситометрическому изображению у пациентов со снижением МПК в поясничных позвонках <–1,0 SD по Т-критерию. В том случае, если позвонки не могут быть удовлетворительно визуализированы или имеются их деформации, необходима стандартная рентгенография с целью исключения бессимптомных переломов и уточнения кандидатов для терапевтического вмешательства [47, 48].
В ходе лечения акромегалии снижение/нормализация уровней СТГ и ИФР-1, как правило, сопровождается нормализацией костного обмена [22]. Поэтому максимально раннее достижение ремиссии акромегалии может предупредить развитие переломов. Однако радикальные методы лечения (нейрохирургия и радиохирургия) у некоторых пациентов чреваты развитием гипопитуитаризма и дефицита СТГ, что отрицательно сказывается на состоянии костей [49, 50]. С другой стороны, у некоторых пациентов с хорошо контролируемой акромегалией или даже при полной ее ремиссии могут по-прежнему происходить переломы, связанные с другими факторами риска. Таким образом, помимо лечения самой акромегалии, важно корректировать и другие потенциальные факторы риска переломов, в особенности гипогонадизм, а также дефицит витамина D, избыточную заместительную терапию надпочечниковой недостаточности и гипотиреоза [40, 51, 52]. У пациентов с имеющимися переломами тел позвонков лечение акромегалии и коррекция модифицируемых факторов риска могут оказаться недостаточными для предотвращения новых переломов. Наконец, некоторые пациенты с акромегалией страдают от костных осложнений при полной нормализации секреции СТГ и адекватной функции гипофиза после оперативного вмешательства. Не исключено, что даже временный избыток СТГ может вызывать стойкие изменения в костной ткани.
Таким образом, главным в лечении вторичного остеопороза при акромегалии является компенсация основного заболевания. Вместе с тем при наличии низкотравматических переломов, а также при гипогонадизме (включая постменопаузу и возрастные сдвиги у мужчин) может быть оправдано назначение препаратов для лечения остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид). Надежные данные об эффективности таких препаратов в плане предотвращения переломов при акромегалии пока отсутствуют.
Фенотип и патофизиологические процессы
Предполагается существование двух фаз патогенеза акромегалической артропатии. В первой фазе повышенные уровни СТГ и ИФР-1 приводят к гипертрофии хрящей и чрезмерной растяжимости околосуставных связок, что проявляется ограничением амплитуды движений. В этой фазе рентгенологически отмечается расширение суставной щели и гипертрофия околосуставных мягких тканей. При адекватном лечении ранняя стадия считается частично обратимой [53]. Однако при персистенции избытка СТГ заболевание приобретает черты дегенеративного процесса: формируются рубцовые тяжи, кисты и остеофиты с дальнейшим ухудшением суставной архитектоники. На этой поздней фазе изменения становятся необратимыми и, вероятно, СТГ-независимыми, так что лечение акромегалии лишь ограничивает степень проявлений суставных симптомов.
Диагностика акромегалической артропатии
Стандартная рентгенография по-прежнему остается рекомендуемой визуализирующей методикой для оценки структурных изменений при остеоартрозе. Применяются различные инструменты и стандартизованные атласы для полуколичественного анализа признаков остеоартроза в каждом суставном компартменте [54]. Примеры таких методов — критерий OARSI (Международного общества по изучению остеоартроза) [55], оценивающий сужение суставной щели (ССЩ) и отдельно — наличие остеофитов, а также критерий Келлгрена—Лоуренса [56] — суставной показатель, учитывающий и образование остеофитов, и сужение суставной щели. В отсутствие специфической системы классификации для акромегалической артропатии предлагается использование классификации OARSI из-за возможности раздельного учета наличия остеофитов и ССЩ как независимых диагностических критериев [57]. Однако важным ограничением этих неспецифических классификаций является отсутствие в них признака, с наибольшей вероятностью отражающего тяжесть акромегалической артропатии, — расширения суставной щели.
Таким образом, акромегалическая артропатия характеризуется тяжелым остеофитозом, но суставные щели скорее расширены, чем сужены, тогда как преобладающий признак при первичном остеоартрозе — ССЩ. Избыток СТГ предохраняет от потери хрящевой ткани, что проявляется стойкой гипертрофией хряща. Хотя некоторые УЗ-исследования демонстрируют частичную обратимость расширения суставной щели после терапии аналогами соматостатина [56], характерный рентгенологический фенотип акромегалической артропатии у большинства пациентов сохраняется и после достижения биохимического контроля заболевания [6, 57]. Вместе с тем у небольшой подгруппы пациентов наблюдались противоположные изменения (ССЩ) [58]. У этих пациентов суставные симптомы были особенно выраженными. Отмечена ассоциация ССЩ с продолжающимся избыточным воздействием СТГ/ИФР-1 и временем до проведения хирургического лечения.
K. van’t Klooster и соавт. [59] описали количественный полуавтоматизированный метод анализа рентгенограмм кисти, достаточно чувствительный для сопоставления ширины суставной щели с маркерами активности акромегалии. Благодаря этой особенности метод способен полностью характеризовать эффекты предшествовавшего избытка СТГ на суставной хрящ, включая измерение расширения суставной щели. С помощью нового метода были впервые обнаружены количественные различия в ширине суставной щели между пациентами с акромегалией и контрольными лицами. Более чувствительные визуализирующие методики, такие как МРТ, могут быть полезны для мониторирования прогрессирования суставных изменений у пациентов с акромегалией, а также позволяют составить детальную количественную характеристику патологических изменений хрящевой ткани.
Клиническая картина
Основной жалобой пациентов с акромегалической артропатией является боль и/или ригидность суставов. Рентгенологически остеоартроз более чем в одном суставе обнаруживается у 99% пациентов, прежде всего в позвоночнике и тазобедренных суставах [6]. При этом далеко не все пациенты предъявляли жалобы, соответствующие рентгенологической картине, и поэтому установке диагноза данные рентгенографии должны дополняться клинической симптоматикой. При оценке клинических симптомов остеоартроза могут быть приняты во внимание наличие боли, функциональное состояние сустава, ригидность и качество жизни. Боль может быть оценена по визуальной аналоговой шкале (VAS) или болевым подшкалам на основе стандартизованных опросников, таких как самостоятельно заполняемый Индекс Университета Макмастера Западного Онтарио (WOMAC) для остеоартроза тазобедренного сустава [60] и Австралийско-Канадский Индекс (AUSCAN) для остеоартроза лучезапястного сустава [61].
Другой способ ранжирования клинического остеоартроза — использование критериев Американского колледжа ревматологии (ACR) [62]. Так как суставные жалобы у лиц с первичным остеоартрозом и акромегалией схожи, эти методы могут быть полезны для количественной оценки и последующего наблюдения при акромегалической артропатии.
Акромегалическая артропатия ассоциирована с хорошо известными факторами риска первичного остеоартроза: женский пол, пожилой возраст в момент диагностики и повышенный ИМТ (последнее подразумевает важность контроля массы тела у этих пациентов) [63]. Более того, некоторые исследования учитывают специфичные для акромегалии факторы риска: длительность активной стадии болезни, ее тяжесть, уровни СТГ и ИФР-1 до начала лечения. R. Dons и соавт. [64] зафиксировали связь повышенных уровней базального СТГ и течения артропатии. Кроме того, риск артропатии был повышен у пациентов с высокими значениями ИФР-1 в момент диагностики и у пациентов с полиморфизмом гена рецептора СТГ (рСТГ с делецией экзона 3 – d3-GHR), который ассоциируется с усиленной ответной реакцией на СТГ [65, 66]. Другие исследования [67, 68], напротив, не обнаруживали связи между уровнями ИФР-1 до лечения и артропатией. Противоречия могут быть связаны с различиями в дизайне исследований, неоднородностью групп пациентов, длительностью ремиссии и методами стратификации остеоартроза.
Информация о течении акромегалической артропатии у пациентов в состоянии ремиссии остается скудной. Несмотря на длительный биохимический контроль заболевания, более чем у 70% пациентов остеофитоз прогрессирует [69]. Максимальная частота рентгенологической прогрессии была отмечена у пожилых пациентов и у пациентов с высокой активностью заболевания. Интересно, что у лиц, получавших медикаментозное лечение, болезнь суставов прогрессировала чаще, чем у перенесших нейрохирургическое вмешательство [69]. Так как секреция СТГ не всегда нормализуется в ходе лечения соматостатином, его продолжающаяся минимальная гиперсекреция, несмотря на нормальные уровни ИФР-1, может объяснить повышенную частоту прогрессирования артропатии у таких пациентов. Аналогичные данные получены и в отношении диастолической функции сердечной мышцы и качества жизни [70, 71]. Определить степень активности СТГ/ИФР-1 на тканевом уровне достаточно трудно.
Основываясь на этих результатах, можно заключить, что акромегалическая артропатия — прогрессирующая болезнь суставов, которая не прекращается и не излечивается полностью даже при удовлетворительном биохимическом контроле заболевания. Активность СТГ/ИФР-1, как оказалось, играет роль не только в начале развития артропатии, но и в поздней фазе прогрессирования остеоартроза.
Перед установлением диагноза акромегалической артропатии очень важно исключить другую или сочетанную патологию суставов, а именно воспалительные и ревматические болезни, требующие принципиально иных подходов к лечению. Следует отметить, что ревматическая патология у пациентов с акромегалией встречается несколько реже, чем в популяции [72]. Оценка распространенности поражения суставов, рентгенологической тяжести и характеристик артропатии важна для определения прогноза заболевания. Ввиду отсутствия на данный момент чувствительных биомаркеров, доступных для мониторирования акромегалической артропатии, предлагается сосредоточиться на клиническом течении суставных нарушений, так как они напрямую связаны с ухудшением качества жизни. При неблагоприятном прогнозе с вовлечением ключевых суставов (межпозвонковых, тазобедренных, коленных, плечевых, локтевых, лучезапястных) первым методом терапии акромегалии является нейрохирургическое лечение, позволяющее максимально быстро добиться биохимического контроля заболевания. Оптимальное лечение акромегалической артропатии неизвестно; лекарственные средства, способные предотвратить возникновение остеоартроза или замедлить прогрессирование структурных изменений, отсутствуют. Краеугольным камнем лечения суставных осложнений акромегалии остается тщательный контроль секреции СТГ. Кроме того, показан прием анальгетиков и выполнение рекомендаций по коррекции образа жизни. Лечение остеоартроза остается симптоматическим и нацелено на адекватное обезболивание и поддержку или улучшение функции суставов. Способы медикаментозного лечения не отличаются от рекомендованных при первичном остеоартрозе, включая парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства. В случае стойких тяжелых нарушений может быть применена реконструктивная хирургия. Роль физиотерапии, как и хондропротекторов, не изучена.
Заключение
Поскольку у большинства пациентов с акромегалией имеются суставные нарушения и возникают низкотравматические переломы (в частности, переломы тел позвонков), целесообразно включить в рутинное обследование 1 раз в 12 или 24 мес рентгенологическое исследование ключевых зон скелета (грудного и поясничного отделов позвоночника, хотя бы двух крупных суставов конечностей). Суррогатные диагностические и прогностические критерии оценки состояния опорно-двигательного аппарата и способы коррекции костно-суставных нарушений у пациентов с акромегалией вне зависимости от уровня ИФР-1 являются важными направлениями будущих исследований.
Дополнительная информация
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с написанием данной обзорной статьи и ее публикацией.
Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации для молодых ученых (МД-3204.2017.7).
Участие авторов: сбор материала, написание обзорной статьи, поиск и адаптация графических данных — Цориев Т.Т., поиск графических данных, редактирование — Белая Ж.Е..
Сведения об авторах
*Цориев Тимур Тамерланович — [Timur T. Tsoriev, MD]; адрес: Россия, 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, Moscow 117036, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9074-2291; eLibrary SPIN: 7234-2499; e-mail: timur.tsoriev@gmail.com
Белая Жанна Евгеньевна — д.м.н. [Zhanna E. Belaya, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441; eLibrary SPIN: 4746-7173; e-mail: jannabelaya@gmail.com