Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, обусловленное формированием очага хронической гиперпродукции паратиреоидного гормона (ПТГ) (в 85% случаев — вследствие аденомы одной околощитовидной железы (ОЩЖ), в 15% случаев — аденомы/гиперплазии нескольких ОЩЖ, менее 1% случаев — карциномы ОЩЖ) [1]. В зарубежной литературе выделяют манифестные и мягкие формы ПГПТ [1]. Отечественная классификация далее подразделяет формы ПГПТ в зависимости от поражения конкретных органов-мишеней. Манифестная форма включает висцеральную (клинически проявляющийся нефролитиаз (НЛ), нефрокальциноз), костную (фиброзно-кистозная остеодистрофия, низкоэнергетические переломы, остеопороз) и костно-висцеральную. Мягкая форма включает бессимптомную (отсутствие патологических изменений в органах-мишенях) и малосимптомную (микролиты, случайно выявленные при УЗИ почек, незначительное снижение МПК) [2].

В 90—95% случаев ПГПТ является спорадическим и чаще встречается у женщин в постменопаузе [3]. Гораздо реже он бывает наследственным и проявляется в виде изолированной эндокринопатии или в сочетании с другими клиническими симптомами [4]. Генетические синдромы, ассоциированные с ПГПТ, включают синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), 2А типа (МЭН-2А), 4 типа (МЭН-4), синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome — HPT-JT), семейную гипокальциурическую гиперкальциемию (familiar hypocalciuric hypercalcemia — FHH) и семейный изолированный гиперпаратиреоз (familiar isolated hyperparathyroidism — FIHP). К развитию указанных синдромов, соответственно, приводят мутации в генах MEN1, RET, CDKN1B, CDC73, CASR; мутации, обусловливающие развитие FIHP, до сих пор неизвестны, однако в некоторых случаях FIHP обнаруживаются мутации в генах MEN1, CASR или CDC73. Следует отметить, что ПГПТ никогда не является первым проявлением синдрома МЭН-2А, а диагностируется либо одновременно с медуллярным раком щитовидной железы, либо спустя некоторое время после тиреоидэктомии по поводу медуллярного рака [4].

ПГПТ у молодых пациентов может быть как спорадическим, так и первым проявлением одного из наследственных синдромов [5]. Учитывая различия в частоте и времени манифестации других компонентов вышеперечисленных синдромов (аденомы гипофиза, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы в рамках синдромов МЭН-1 и МЭН-4; опухоли почек, матки, верхней/нижней челюсти и пр. при HPT-JT; практически бессимптомное течение FHH), диагностика спорадической или наследственной формы ПГПТ может быть затруднена, однако она определяет тактику лечения. В случае спорадического ПГПТ выполняется удаление солитарного образования/нескольких образований ОЩЖ. В случае МЭН-1 и МЭН-4 предпочтительны субтотальная или тотальная паратиреоидэктомия (ПТЭ). В большинстве случаев FHH лечение не требуется. Выбор тактики лечения при HPT-JT индивидуален, поскольку при этом синдроме чаще, чем при других, развиваются злокачественные новообразования ОЩЖ. Кроме того, верификация одного из вышеперечисленных наследственных синдромов определяет необходимость регулярного скрининга пациентов с целью раннего выявления других компонентов конкретного синдрома, а также обследования родственников первой линии [6].

Цель исследования — определить молекулярно-генетические характеристики как спорадического ПГПТ, так и ПГПТ в рамках FIHP у пациентов с манифестацией патологии в молодом возрасте (менее 40 лет)

В исследование были включены 40 пациентов обоего пола с подтвержденным диагнозом ПГПТ [3, 7]. Критерием включения являлся возраст на момент манифестации ПГПТ менее 40 лет. Манифестацией ПГПТ считалось: возникновение НЛ или низкоэнергетических переломов вследствие фиброзно-кистозной остеодистрофии или остеопороза при манифестных формах; случайно выявленное повышение уровней кальция и ПТГ в крови при мягких формах. Критериями исключения были: вторичный и третичный гиперпаратиреоз, клинические и/или лабораторно-инструментальные данные о наличии аденомы гипофиза, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы или иных локализаций, медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы. У 4 пациентов был диагностирован FIHP (диагноз ПГПТ был подтвержден у одного или нескольких родственников первой линии в отсутствие других эндокринных опухолей). Еще у 4 пациентов имелось подозрение на отягощенный семейный анамнез (у 2 — НЛ, у 1 —поликистоз почек, у 1 — гастрит, тяжело поддающийся терапевтическому лечению, у родственников первой линии родства). У остальных пациентов (n=32) был диагностирован спорадический ПГПТ. С учетом молодого возраста пациентов в соответствии с международными клиническими рекомендациями всем им было проведено хирургическое лечение ПГПТ [7]. Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ (протокол № 11 от 23.10.13).

Обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 8.0 для Microsoft Windows XP. При анализе данных использовались следующие параметры: для описания количественных признаков — медиана (25-й и 75-й процентили), в ряде случаев — минимальные и максимальные значения [Q25—Q75, min—max], стандартные отклонения (SD); для описания качественных признаков — доли.

Молекулярно-генетическое исследование

Геномную ДНК выделяли из цельной крови с использованием набора MagNA Pure LC DNA Isolation Kit I («Roche Diagnostics», Швейцария) с помощью MagNA Pure LC 2.0 Instrument («Roche Diagnostics», Швейцария).

Некоторым пациентам (n=11) была выполнена амплификация с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим прямым секвенированием по Сэнгеру 2—10 экзонов и прилежащих участков интронов гена MEN1. Очистка ПЦР-продукта производилась при помощи наборов Wizard PCR Preps DNA Purification System («Promega», США), согласно инструкции производителя. Реакцию секвенирования выполняли с использованием реагентов BigDye Terminator v.3.1. Cycle Sequencing Kit («Applied Biosystems», США). При проведении ПЦР и последующего секвенирования использовались следующие праймеры: 2 °F, 5’-GGGGCGGGTGGAACCTTAG-3’; 2R, 5’-GGGCAGAGGTGAGGTTGATG-3’; 3 °F, 5’-GGTTGGGTCACAGGCTTGGA-3’; 5 °F, 5’-GGTGGGTGGTCCCTGTTG-3’; 7R, 5’-CCTAGGGACTGGATGGAAAG-3’; 8 °F, 5’-CAGTGAGGACCCCACCTACT-3’; 9 °F, 5’-CTGGAGCCAGGGGTCTTTG-3’; 10R, 5’-CAGAACATGGGCTCAGAGTTG-3’. Синтезированные фрагменты разделяли методом автоматического капиллярного электрофореза на анализаторе ABI 3130 Genetic Analyser («Applied Biosystems», США). Полученные результаты обрабатывали с помощью программного обеспечения Sequencing Analysis 5.1. В качестве референсной последовательности использовалась ссылка Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/) под номером NM_130799.

Пациентам, у которых секвенирование по Сэнгеру не выявило мутации в гене MEN1, а также тем, которым секвенирование по Сэнгеру не проводилось (n=37), было проведено высокопроизводительное параллельное секвенирование (next-generation sequencing — NGS) панели генов-кандидатов. Панель включала гены, герминальные мутации в которых приводят или предположительно могут приводить к развитию ПГПТ (MEN1, CASR, CDC73, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2C, CDKN2D). С помощью программы Ion AmpliSeq Designer (https://www.ampliseq.com) были созданы праймеры для мультиплексной амплификации вышеперечисленных генов. Этапы подготовки проб и собственно NGS проводили на секвенаторе Ion Torrent PGM («Thermo Fisher Scientific — Life Technologies», США) в соответствии со стандартными протоколами (https://ioncommunity.thermofisher.com/community/protocols-home). Анализ данных NGS проводился с помощью программного обеспечения Torrent Suite («Thermo Fisher Scientific — Life Technologies», США). Для аннотирования выявленных изменений использовали программу ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org) [8]. В качестве референсной последовательности вышеперечисленных генов использовались ссылки Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/) под номерами NM_130799, NM_000388, NM_024529, NM_078467, NM_004064, NM_000076, NM_000077, NM_001262, NM_001800 соответственно.

Клиническая характеристика пациентов

В исследование были включены 27 женщин (67,5%) и 13 мужчин (32,5%). Медиана возраста на момент манифестации ПГПТ составила 23,5 года [20—28; 10—38], SD 6,47; медиана возраста на момент хирургического лечения — 26,0 года [21,5—31,5; 14—39], SD 6,46. У 22 (55%) пациентов диагностирована манифестная форма ПГПТ: у 7 — висцеральная у 2 — костная, у 13 — костно-висцеральная, у 18 (45%) — мягкая форма ПГПТ: у 8 — малосимптомная, у 10 — бессимптомная. Медиана уровня общего кальция в крови составила 2,94 ммоль/л (2,76—3,32, 2,48—4,19), SD 0,42; уровень ионизированного кальция — 1,4 ммоль/л (1,29—1,56, 1,16—2,16), SD 0,24; уровень ПТГ — 351,6 пг/мл (125,7—1075,0, 41,8—3148), SD 779,7. По данным гистологического заключения, после оперативного вмешательства у 28 (70%) пациентов диагностирована солитарная аденома ОЩЖ, у 1 (2,5%) — 2 аденомы ОЩЖ, у 1 (2,5%) — 1 аденома и 1 — гиперплазированная ОЩЖ, у 5 (12,5%) — гиперплазия одной ОЩЖ, у 1 (2,5%) — атипичная аденома ОЩЖ, у 4 (10%) — рак ОЩЖ. У всех пациентов в раннем послеоперационном периоде была достигнута ремиссия ПГПТ (нормокальциемия и нормализация уровня ПТГ или гипокальциемия со вторичным повышением уровня ПТГ). У 2 пациентов с впоследствии генетически подтвержденным МЭН-1 развился рецидив ПГПТ через год после удаления солитарных аденом ОЩЖ. Из сопутствующих заболеваний у 3 пациенток был диагностирован полип эндометрия, у 1 пациента — полип уретры, у 1 пациентки — Т3-тиреотоксикоз, у 1 пациентки — множественные рецидивирующие эпулиды верхней и нижней челюсти, у 1 пациентки — образование верхней челюсти (без заключения гистолога), у 1 пациента — идиопатическая мономорфная желудочковая экстрасистолия (градация II по Лауну), у 1 пациентки с FIHP — генуинная эпилепсия (синдром Леннокса—Гасто), у 1 пациента — олигофрения, у 1 пациента — неспецифический язвенный колит, у 4 — артериальная гипертензия.

Молекулярно-генетическое исследование

У 2 (5%) из 39 пациентов при проведении прямого секвенирования гена MEN1 по Сэнгеру были выявлены гетерозиготные мутации: в экзоне 9 — с.1252G>A (p.D418N), в экзоне 3 — с.512G>A (p.R176Q), в интроне 3 — с.654+1G>A. Миссенс-мутация p. D418N была выявлена у пациента с висцеральной формой ПГПТ с дебютом заболевания в 27 лет, аденомой одной ОЩЖ на момент диагностики ПГПТ. В связи с длительно протекавшим НЛ у его отца у последнего также был активно выявлен ПГПТ и та же мутация в гене MEN1. Патология в данной семье рассматривалась нами как более мягкий вариант синдрома МЭН-1 – FIHP, подробно описанный ранее [9]. Спустя год после операции у пробанда был выявлен рецидив ПГПТ. Гетерозиготная замена p. R176Q, являющаяся редким полиморфизмом и встречающаяся в общей популяции с частотой 1,6%, была выявлена у пациентки с висцеральной формой ПГПТ с дебютом в 22 года, гиперплазией 1 удаленной ОЩЖ и описана нами ранее [10]. В семейном анамнезе пациентки обращало на себя внимание также наличие НЛ у отца, однако дальнейшее обследование семьи не проводилось в связи с отказом пациентов. Сплайсинговая мутация с.654+1G>A была выявлена у пациентки с бессимптомной формой ПГПТ, диагностированной в 14 лет при обследовании по поводу тахикардии. В семейном анамнезе обращало внимание наличие у отца гастрита, тяжело поддающегося терапевтическому лечению. Через год после удаления солитарной аденомы ОЩЖ развился рецидив ПГПТ.

Из 37 пациентов, которым было проведено NGS, у 4 были выявлены гетерозиготные мутации в гене CDC73: 3 нонсенс-мутации [в экзоне 3 — c.271C>T (p.R91X), в экзоне 6 — c.496C>T (p.Q166X), в экзоне 7 — c.685A>T (p.R229X)] и 1 миссенс-мутация в экзоне 8 — c.787C>T (p.R263C). Мутации p. R91X p. R229X и p. R263C ранее в литературе описаны не были. Все 3 нонсенс-мутации были диагностированы у молодых пациентов с раком ОЩЖ. Пациентка с тяжелой костно-висцеральной формой ПГПТ (гиперпаратиреоидная остеодистрофия и микролиты обеих почек) с дебютом в 20 лет, метастазами рака ОЩЖ в легкие, полипом эндометрия и мутацией p. R91X, и пациентка с тяжелой костно-висцеральной формой ПГПТ (также гиперпаратиреоидная остеодистрофия и микролиты обеих почек) с дебютом в возрасте 24 лет, мутацией p. Q166X и отягощенным семейным анамнезом (у матери поликистоз почек с исходом в терминальную стадию почечной недостаточности, требующей проведения программного гемодиализа) были описаны нами ранее [11].

У пациента с мутацией p. R229X костная форма ПГПТ (тяжелая гиперпаратиреоидная остеодистрофия) манифестировала в 22 года. При обследовании были выявлены значительно повышенный уровень ПТГ — 1441,5 пг/мл (15—68,3), общего кальция — 3,90 ммоль/л (2,15—2,55) и ионизированного кальция — 1,84 ммоль/л (1,03—1,29). При мультиспиральной компьютерной томографии на срезах органов шеи превертебрально, справа от пищевода и трахеи, а также кзади от нижнего полюса правой доли щитовидной железы была выявлена эктопированная аденома ОЩЖ с кистозной трансформацией, размером 1,73×1,9×2,5 см. В течение 5 лет после паратиреоидэктомии у пациента сохраняется ремиссия ПГПТ. Гистологическое заключение — рак ОЩЖ (рис. 1, а, б). Из сопутствующих заболеваний у пациента выявлена идиопатическая мономорфная желудочковая экстрасистолия (градации II по Лауну).

У пациентки с миссенс-мутацией p. R263C гиперкальцимемия была выявлена в 30 лет при обследовании по поводу артериальной гипертензии (уровень общего кальция — 2,94 ммоль/л (2,15—2,55), ионизированного кальция — 1,24 ммоль/л (1,03—1,29), ПТГ — 125,1 пг/мл (15—65)). При УЗИ обнаружена аденома правой нижней ОЩЖ 1,2×0,6×0,6 см, диагностирована мягкая форма ПГПТ. Одновременно с ПГПТ был диагностирован Т3-тиреотоксикоз (уровень ТТГ — 0,018 мМЕ/л (0,25—3,5), Т4 св. — 19,1 пмоль/л (9—20), Т3 св. — 6,3 пмоль/л (2,5—5,5), щитовидная железа неоднородной структуры, умеренно пониженной эхогенности, васкуляризация умеренно усилена, объем 10,1 мл), по поводу чего перед операцией назначались тиреостатики. Интраоперационно было заподозрено множественное поражение ОЩЖ: у нижнего полюса правой доли — образование размером около 1,0 см, за средней третью правой доли — образование аденоматозного вида размером 1,0×0,5 см, за гортанью слева — образование размером около 1,0×0,6 см, в проекции нижнего полюса левой доли — образование размером 1,0×0,5 см. Выполнена тиреоидэктомия, тотальная паратирепоидэктомия, аутотрансплантация двух фрагментов левой верхней ОЩЖ в мышцу правого предплечья. Однако, по данным гистологического заключения, в ходе операции была удалена только 1 гиперплазированная ОЩЖ: среди присланных фрагментов – ОЩЖ с признаками гиперплазии за счет главных светлых клеток (рис. 2); в жировой клетчатке лимфоузел с признаками реактивной гиперплазии; 2 лимфоузла с признаками реактивной гиперплазии; зрелая жировая ткань; диффузный пролиферирующий коллоидный зоб.

Среди пациентов, которым было проведено NGS, ни у одного не были выявлены мутации в гене MEN1, а также в гене CASR и генах 6 ингибиторов циклин-зависимых киназ (CDKIs).

Из 4 семей с FIHP только в одном случае (25%) была обнаружена герминальная мутация в гене MEN1 (p.D418N) (см. выше). В 3 (75%) других семьях с FIHP (2 — с наличием ПГПТ у 2 членов семьи, 1 — с наличием ПГПТ у 4 членов семьи, у всех 3 пробандов — мягкие формы ПГПТ) герминальные мутации в исследованных генах выявлены не были.

Вопрос о необходимости молекулярно-генетического скрининга у молодых пациентов с ПГПТ на наличие наследственных форм ПГПТ остается открытым. Не определен и пороговый возраст (30, 35, 40, 45 лет), при котором, возможно, подобный скрининг будет целесообразен. В исследовании A. Skandarajah и соавт. [12] при проведении прямого секвенирования гена MEN1 по Сэнгеру у 21 пациента в возрасте до 40 лет с клинически спорадическим ПГПТ мутация была выявлена только у 1 (4,7%) 32-летнего мужчины с НЛ и двойной аденомой ОЩЖ. Авторы делают вывод о нецелесообразности подобного скрининга у всех пациентов с ПГПТ моложе 40 лет. В исследовании P. Langer и соавт. [13] у 2 (13,3%) из 15 пациентов в возрасте менее 40 лет со спорадическим ПГПТ (без отягощенного семейного анамнеза) были выявлены мутации в гене MEN1. У обоих пациентов было мультигландулярное поражение ОЩЖ, тогда как у 13 пациентов с солитарной аденомой ОЩЖ мутации выявлены не были. Авторы делают вывод, что спорадический ПГПТ у пациентов моложе 40 лет с мультигландулярным поражением ОЩЖ может представлять собой первое проявление синдрома МЭН-1, несмотря на отсутствие отягощенного семейного анамнеза. Таким образом, в обоих исследованиях у всех 3 пациентов с мутациями в гене MEN1 имело место мультигландулярное поражение ОЩЖ, тогда как у большинства пациентов без мутаций в этом гене были солитарные аденомы ОЩЖ [12, 13]. В работе L. Starker и соавт. [14] при обследовании 86 молодых (≤45 лет) пациентов с клинически спорадическим ПГПТ у 8 (9,3%) были выявлены герминальные мутации (4 в MEN1, 3 в CASR и 1 в CDC73). В международных клинических рекомендациях [15] по синдрому МЭН-1 предлагается исследовать наличие герминальных мутаций в гене MEN1 у всех пациентов моложе 30 лет с клинически спорадическим ПГПТ, а также при множественном поражении ОЩЖ независимо от возраста.

В нашей работе у 7 (17,5%) пациентов с дебютом ПГПТ в возрасте менее 40 лет были выявлены герминальные мутации (3 в гене MEN1, 4 в гене CDC73), приводящие к наследственным синдромам, в рамках которых возникает ПГПТ. При этом у 4 (66,7%) пациентов был отягощен семейный анамнез (1 — FIHP, 1 — НЛ у отца, 1 — поликистоз почек у матери, 1 — рецидивирующий гастрит у отца). Бо́льший процент выявления мутаций в гене CDC73 по сравнению с найденным L. Starker и соавт. обусловлен включением в исследование молодых пациентов с раком ОЩЖ.

ПГПТ выявляется в 90—100% случаев синдрома МЭН-1, часто бывает первым проявлением этого синдрома, протекает мягче, чем спорадический ПГПТ, и чаще обусловлен множественным поражением ОЩЖ (в основном, их гиперплазией) [5]. В нашей когорте пациентов отмечена относительно низкая частота выявления ПГПТ как первого проявления синдрома МЭН-1 (7,5%), что можно объяснить исключением из исследования пациентов с генетически подтвержденным МЭН-1 у родственников первой линии, а также пациентов с аденомами гипофиза и нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Примечательно, что 2 пациента с выявленными мутациями в гене MEN1 имели манифестную (висцеральную) форму ПГПТ, 1 пациентка — бессимптомную форму. Кроме того, у всех 3 пациентов имелось подозрение на отягощенный семейный анамнез (наличие НЛ или рецидивирующего гастрита у одного из родителей), что изначально указывало на возможную наследственную природу заболевания. Выявление мутаций в гене MEN1 определяет необходимость пожизненного регулярного скрининга для раннего выявления и лечения оставшихся компонентов синдрома, а также обследования родственников первой линии [14]. Ни у одного из пациентов с мягкой формой клинически спорадического ПГПТ герминальные мутации в гене MEN1, а также в других исследованных генах, выявлены не были. Герминальные мутации не были выявлены у 2 пациентов с исходным поражением нескольких ОЩЖ и у 4 из 5 пациентов с гиперплазией одной ОЩЖ.

Мутации в гене CDC73 приводят к развитию синдрома HPT-JT, который проявляется ПГПТ (в 15% случаев — рак ОЩЖ), оссифицирующими фибромами верхней и/или нижней челюсти, поликистозом почек, опухолями мочеполовой системы. Для этого синдрома характерно также развитие атипичных и кистозных аденом ОЩЖ [16]. Примечательно, что у 3 из 4 пациентов с раком ОЩЖ были выявлены нонсенс-мутации в гене CDC73. Миссенс-мутация в гене CDC73 была выявлена у пациентки с гиперплазией ОЩЖ и мягкой формой ПГПТ, что может свидетельствовать о корреляции генотип—фенотип при синдроме HPT-JT. Возможно, отсутствие выявленных мутаций в гене CDC73 у некоторых пациентов (у пациента с раком ОЩЖ и полипом уретры, у пациентки с множественными рецидивирующими эпулидами верхней челюсти, у пациентки с атипичной аденомой ОЩЖ) объясняется наличием крупных делеций экзонов гена CDC73, что не определяется методом NGS и требует использования дополнительных методов.

Всем пациентам с выявленными мутациями в гене CDC73 необходимо регулярное пожизненное наблюдение с целью своевременной диагностики рецидива ПГПТ и исключения других компонентов синдрома. У пациентов с раком ОЩЖ мутации в гене CDC73 встречаются примерно в 30% случаев [16]. Однако злокачественное поражение ОЩЖ, хоть и гораздо реже, но может встречаться и у пациентов с синдромом МЭН-1. В литературе [17, 18] имеются описания около 12 единичных случаев рака ОЩЖ в рамках МЭН-1.

Примечательно, что только в 1 из 4 семей с FIHP нам удалось установить генетическую причину заболевания — мутацию в гене MEN1. Эта мутация (p.D418N) была ранее обнаружена у пациентов с классическим синдромом МЭН-1 [19], а также у пациентов с раком ОЩЖ [18], что подтверждает отсутствие корреляций генотип—фенотип при синдроме МЭН-1. В остальных 3 семьях (в 2 были поражены мать и дочь, в 1 — дочь, ее старшая сестра, мать и тетя) герминальные мутации ни в одном из известных генов, ассоциированных с наследственными формами ПГПТ, найдены не были. Это согласуется с данными литературы [20], что известные герминальные мутации выявляются только у около 30% семей с FIHP. Остальные случаи FIHP могут быть обусловлены мутациями в других, еще не выявленных, генах. Следует подчеркнуть, что только у 1 пробанда с мутацией в MEN1 развился рецидив ПГПТ, у остальных 3 пробандов с FIHP при многолетнем наблюдении после удаления солитарной аденомы ОЩЖ сохраняется ремиссия заболевания.

Ни у одного из пациентов нашей когорты не было выявлено мутаций в гене CASR. Герминальные гетерозиготные мутации в этом гене обусловливают развитие FHH — состояние, не требующее в большинстве случаев оперативного лечения. Кроме того, даже после паратиреоидэктомии у пациентов не достигается нормокальциемия. Гомозиготные мутации в гене CASR ассоциированы с тяжелым неонатальным ПГПТ (neonatal severe hyperparathyroidism — NSHPT), требующим экстренной тотальной паратиреоидэктомии [4].

Ни у одного из пациентов не были выявлены и мутации в генах ингибиторов циклин-зависимых киназ (CDKIs). Исследований указанных генов у молодых пациентов с ПГПТ не проводилось. В литературе [21] нами найдено описание единственного случая ПГПТ у 15-летней девочки с клинически спорадической висцеральной формой заболевания, у которой была выявлена герминальная гетерозиготная миссенс-мутация в гене CDKN1B — p. E126D. S. Agarwal и соавт. [22] показали, что герминальные мутации в CDKIs в небольшом проценте случаев могут быть причиной МЭН-1-подобных состояний (CDKN2B — 1%, CDKN2C — 0,5%, CDKN1A — 0,5%, CDKN1B — 1,5%); при этом гетерозиготная замена в CDKN2C была выявлена в семье с FIHP. J. Costa-Guda и cоавт. [23] при исследовании 85 спорадических аденом ОЩЖ в 5 обнаружили гетерозиготные соматические замены в CDKIs, из них 3 – герминальные (1 — CDKN1A, 1 — CDKN2B, 1 — CDKN2C); все они были выявлены у пациентов старше 50 лет. Роль CDKIs в развитии наследственных форм ПГПТ требует дальнейшего изучения на бо́льшей выборке пациентов.

В большинстве случаев (75%) ПГПТ у молодых пациентов с манифестной и мягкой формами заболевания является спорадическим. Мутации в гене MEN1 выявлены у пациентов как с манифестной, так и мягкой формой ПГПТ, в одном случае в рамках FIHP, в двух других — при подозрении на отягощенный семейный анамнез (наличие НЛ и рецидивирующего гастрита у родственников первой линии). У большинства пациентов с раком ОЩЖ (75%) выявлены герминальные мутации в гене CDC73. Исследование герминальных мутаций в генах, приводящих к развитию наследственных форм ПГПТ (прежде всего в MEN1 и CDC73), представляется целесообразным у молодых пациентов с отягощенным семейным анамнезом, при подозрении на отягощенный семейный анамнез, и у молодых пациентов с раком ОЩЖ. Выявление миссенс-мутации в гене CDC73 у молодой пациентки с мягкой формой спорадического ПГПТ и гиперплазией одной ОЩЖ обусловливает необходимость исследований на бо́льшей выборке пациентов. В случаях FIHP молекулярно-генетическое исследование необходимо для исключения известных наследственных синдромов, однако важен поиск других, вероятно, еще не установленных генов, ответственных за развитие большинства случаев FIHP.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 16−34−00401 мол_а.

Результаты работы являются частью диссертационного исследования Мамедовой Е.О..

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Мамедова Е.О. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста статьи; Мокрышева Н.Г. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, редактирование статьи; Пигарова Е.А. — сбор и обработка материала, редактирование статьи; Воронкова И.А. — обработка материала, редактирование статьи; Кузнецов С.Н. — сбор и обработка материала, редактирование статьи; Васильев Е.В. — обработка материала, анализ полученных данных; Петров В.М. — обработка материала, анализ полученных данных; Кузнецов Н.С. — редактирование статьи; Рожинская Л.Я. — редактирование статьи; Тюльпаков А.Н. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, редактирование статьи.