Рост количества больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) в детском возрасте отмечается во многих странах мира. В США СД2 составляет 43% всех случаев СД в молодом возрасте [1], в Тайване — 50% [2]. С каждым годом в Российской Федерации также стало регистрироваться все больше случаев СД2 у детей и подростков [3]. В рамках Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» проанализирована распространенность СД2 среди детей и подростков в Российской Федерации. На 01.01.12, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, в России зарегистрированы 681 детей и подростков с СД2. Распространенность СД2 в 2012 г. возросла по сравнению с 2007 г. среди детей (0—14 лет) с 0,7 до 1,5 и среди подростков (15—17 лет) с 4,5 до 5,3 на 100 000 лиц соответствующего возраста [4].

Большую роль в развитии СД2 в детском возрасте играет пубертатная инсулинорезистентность (ИР); именно в подростковом возрасте регистрируется большинство случаев СД2 у детей [5]. Существуют расовые различия у подростков в чувствительности к инсулину. Так, у афроамериканских детей в возрасте 7—11 лет уровень инсулина значимо выше, чем у их белокожих сверстников [6]. Предполагается, что в разных этнических группах имеется различная генетическая предрасположенность к ИР, и, в связи с этим, разный риск развития СД2. Ожирение, особенно абдоминальное, синдром поликистозных яичников, пубертатный возраст, внутриутробное влияние гипергликемии матери являются факторами риска развития СД2 у детей [5]. Для всех этих факторов характерна ассоциация с И.Р. При использовании гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода у 50% подростков с СД2 выявлено снижение чувствительности к инсулину по сравнению с тучными сверстниками без сахарного диабета [7].

Помимо ИР, необходимым условием развития СД2 является недостаточная (в условиях ИР) секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы. Секреция инсулина зависит от стадии и длительности заболевания, варьируя от высокой, но отсроченной, до значительно сниженной. У детей с СД2 гипергликемический клэмп-метод в сочетании с математическим моделированием показал значительное снижение как первой, так и второй фазы секреции инсулина; как и у взрослых, функция β-клеток была снижена на 80% [8].

Раннее начало СД2 ассоциировано с повышенным риском осложнений и смертности в самые продуктивные годы жизни [9]. Микрососудистые осложнения могут выявляться уже при диагностике заболевания; предполагается, что скорость их развития выше, чем у молодых людей с СД1 [9]. Кроме того, у пациентов с СД2 отмечаются осложнения, связанные с ожирением.

В России ранее не проводилось комплексного исследования особенностей диагностики, манифестации, течения СД2 у детей.

Цель — изучить особенности диагностики, клинических проявлений и течения сахарного диабета 2-го типа (СД2) у детей в российской популяции.

Обследованы 80 детей и подростков с СД, диагностированным в соответствии с критериями ВОЗ (1999—2013). Диагноз СД2 был верифицирован на основании наличия гиперинсулинемии [максимальный выброс инсулина в ходе пробы с нагрузкой углеводистым завтраком или перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) > 80 мкМЕ/мл] и ИР (по индексу HOMA-IR); и/или наличия сохранной секреции инсулина при длительности СД ≥3 лет. В динамике обследованы 70 пациентов с СД2 в возрасте от 1 года до 14 лет [длительность наблюдения 2,6 года (1,5; 4,5)]. Все пациенты или их законные представители подписывали информированное согласие перед включением в исследование.

Индекс массы тела (ИМТ) анализировался по нормативам для конкретного возраста и пола и представлен в виде числа стандартных отклонений от среднего (SDS — standard deviation score). Диагностический критерий ожирения — SDS ИМТ >2,0, избыточной массы тела — 1,0—2,0. Проводили биохимическое исследование крови, определяли уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).

Гормональное исследование крови включало определение уровня иммунореактивного инсулина (норма натощак 2,3—26,4 мкМЕ/мл) и С-пептида (норма натощак 1,1—4,4 нг/мл). Секреция их оценивалась в ходе пробы со стандартным углеводистым завтраком, содержащим 50 г углеводов. У пациентов, находящихся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), метформин отменяли за 1 нед до исследования, препараты сульфонилмочевины — с вечера предыдущего дня. Забор образцов крови производился до и через 60 и 120 мин после завтрака.

Инсулинорезистентность определялась по индексу HOMA-IR, рассчитанному по формуле: (ИРИ0×Гл0)/22,5, где ИРИ0 — уровень иммунореактивного инсулина натощак (мкЕд/мл), Гл0 — уровень глюкозы плазмы натощак (ммоль/л). ИР диагностировали при индексе НОМА-IR>3,2 [10]. Дополнительно у 4 пациентов ИР оценивали с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста.

Аллельный полиморфизм генов HLA—DRB1, DQA1, DQB1 — исследовали с использованием коммерческого набора НПФ ДНК-технологии методом мультипраймерной ПЦР. Генотипы высокого риска СД1 определялись при сочетании 2 гаплотипов высокого риска DRB1*17-DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2), DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8): DQ2/DQ8, DQ/DQ2, DQ8/DQ8.

Иммунологическое исследование включало определение аутоантител (Ат) к цитоплазматическим структурам β-клеток (ICA), к глутаматдекарбоксилазе (GADА), к тирозинфосфатазе (IA-2) и к инсулину (IAA).

Для исключения MODY 2 и MODY 3 у 9 подростков методом ПЦР и последующего прямого секвенирования проводился анализ нуклеотидной последовательности генов GCK и HNF1α.

Критерием исключения из исследования было наличие высокого титра Ат. Так, 23 пациента с высоком уровнем Ат (в том числе GADA и IA-2), СД у которых был изначально интерпретирован как СД2, были в последующем исключены из анализа, поскольку в течение 1,5—3 лет у них развилась потребность в инсулине с абсолютной инсулиновой недостаточностью (уровень С-пептида 0,0—0,3 нг/мл).

Для статистической обработки данных использовали пакет статистических программ Statistica («StatSoft», США). Данные представлены в виде медианы значения и интерквартильного размаха [Ме (25; 75 процентиль)]. Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна—Уитни, по качественным признакам — критерий χ². Различия считали значимыми при p<0,05.

Медиана возраста диагностики СД2 составила 13 лет (11,5; 15,5 года). СД2 чаще встречался у девочек, соотношение полов (м:ж) — 1:1,5. Клиническая характеристика пациентов в дебюте заболевания представлена в табл. 1.

Только в 26,3% случаев СД2 диагностировался в связи с наличием классических для СД жалоб (полиурия, полидипсия, снижение веса, зуд вульвы). У 65% пациентов СД2 был диагностирован при обследовании по поводу ожирения: из них в 51,9% случаев — при проведении ПГТТ; в 48,1% — гликемия натощак превышала 7,0 ммоль/л. В 8,7% случаев диагноз СД2 был установлен при случайном обследовании. Кетонурия в дебюте заболевания отмечалась у 21,3% детей, уровень кетонурии варьировал от «+» до «+++». Из 23 пациентов, обследованных по поводу ожирения за 3 мес — 3 года до выявления СД, у 20 была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе и/или нарушение гликемии натощак.

Отягощенная наследственность по СД2 отмечалась в 58,8% случаев, в 33,8% — заболевание имело место у родственников 1-й степени родства, в 55% — у родственников 2-й степени родства.

Медиана SDS ИМТ составила 2,6 (1,8; 3,3), при этом 85% пациентов имели ожирение или избыточную массу тела [SDS ИМТ 2,8 (2,22; 3,35)], у 15% СД2 развился на фоне нормальной массы тела [SDS ИМТ 0,61 (0,04; 0,76)]. Всем пациентам с нормальной массой тела, родители которых имели нарушения углеводного обмена (n=6), было проведено молекулярно-генетическое исследование генов HNF1α и GCK, по результатам которого были исключены МОDY 2 и MODY 3. Явления «черного акантоза» как признака ИР отмечались у 48,8% детей с СД2.

Исследование маркеров аутоиммунного поражения поджелудочной железы было проведено 66 пациентам. Невысокий положительный титр Ат выявлялся в 15,2% случаев: ICA — в 9,1%, IAA — в 6,1%. Повышения уровня GADА, IA-2 не отмечалось. При этом HLA-генотипы высокого риска были выявлены только в 5,5% случаев.

Уровень HbA1c к моменту диагностики СД2 составил 7,1% (6,3; 8,5) — от 5,2 до 15%; при этом он был ниже нормы (6,1%) у 19,4% пациентов и ниже диагностического для СД уровня (6,5%) у 34,7% пациентов. На протяжении первых 3 лет углеводный обмен был компенсирован у большинства детей: уровень HbA1c через 1 год (n=61) составил 6,2% (5,7; 6,8), через 3 года (n=49) — 6,05% (5,5; 6,6). В дальнейшем происходило нарастание его уровня: при длительности СД2 3—6 лет (n=25) до 7% (6,5; 8), 6—9 лет (n=10) — до 7,8% (5,95; 11,7).

Уровень инсулина (табл. 2) в дебюте заболевания в ходе пробы с завтраком составил 19,3 мкМЕ/мл (12; 33,7) на 0 мин, 105,6 мкМЕ/мл (67,2; 176,9) — на 60 мин, 154,3 мкМЕ/мл (70,6; 236,2) — на 120 мин. Исследование секреции инсулина на протяжении 3 лет не выявило ее значимого снижения. При длительности СД2 более 3 лет уровень инсулина на 60-й и 120-й минутах был значимо ниже, чем в дебюте заболевания (n=16). ИР (по индексу HOMA-IR) определялась у 81,3% пациентов в дебюте заболевания, ее частота при наблюдении в динамике не менялась. Четырем пациентам был проведен гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест, в ходе которого выявлена низкая чувствительность к инсулину: М-индекс 1,24; 1,19; 1,21; 1,53 мг/кг/мин.

Уровень С-пептида (табл. 3) в дебюте заболевания в ходе пробы с завтраком составил: на 0-й минуте — 3,28 нг/мл (1,7; 4,5), на 60-й минуте — 8,8 нг/мл (4,8; 11,25), на 120-й минуте — 8,6 нг/мл (4,83; 16,4). На протяжении 3 лет секреция его не снижалась. Однако исследование секреции С-пептида у детей с длительностью заболевания от 3 до 6 лет (n=15) свидетельствует о снижении стимулированной секреции С-пептида до 2,8 нг/мл (1,9; 3,6) на 0-й минуте, 4,25 нг/мл (2,9; 6,1) на 60-й минуте, 4,0 нг/мл (3,1; 6,1) на 120-й минуте.

Инсулинотерапия (ИТ) при манифестации заболевания назначалась 24 пациентам (30%), включая 14 пациентов с кетонурией. Медиана длительности ИТ составила 2,2 мес (1,2; 5), медиана суточной дозы — 24,3 Ед (8; 32). Только одна пациентка получала инсулин в течение первых 5 лет в низкой дозе (до 0,3 ед/кг/сут) из-за ошибочно диагностированного СД 1-го типа. Через 5 лет в ФГБУ ЭНЦ, учитывая сохранную секрецию С-пептида в ходе пробы с углеводистым завтраком, эта пациентка была успешно переведена на терапию метформином в дозе 500 мг/сут.

Терапию ПССП в дебюте заболевания получали 36 (45%) детей, из них 28 (35%) — препаратами метформина, 6 (7,5%) — препаратами сульфонилмочевины, 2 (2,5%) — комбинированную терапию. Исключительно диетотерапия была рекомендована 20 (25%) пациентам (рисунок).

В течение 1-го года из 24 пациентов, получавших ИТ в дебюте заболевания, 12 пациентов были переведены на терапию метформином, 3 — препаратами сульфонилмочевины, 7 — диетотерапию, 2 оставались на ИТ (1 пациентка в связи с ошибочным диагнозом СД1, 1 пациент — по собственному желанию, несмотря на достаточную секрецию С-пептида). Через 1 год соотношение видов терапии было следующим (n=61): ИТ — 3,3%, ПССП — 63,9%, диетотерапия — 32,8%.

При длительности заболевания 3 года ИТ потребовалась еще 2 пациентам, получавшим до этого метформин (при сохранной секреции С-пептида и злоупотреблении легкоусвояемыми углеводами). Соотношение пациентов, получающих ПССП и находящихся исключительно на диете, значимо не изменилось: 57,1% принимали ПССП, 34,7% — находились на диете.

Сохранная секреция С-пептида и отсутствие потребности в ИТ на протяжении 1 года и более позволили расценить СД у обследованных нами пациентов как СД2, исключив СД1, для которого характерны быстрое развитие абсолютного дефицита инсулина и стойкая инсулинопотребность. В консенсусе ISPAD 2014 г. констатируется, что нормальная секреция С-пептида через 12—14 мес от начала заболевания не характерна для детей с СД1 [5]. Кроме того, у всех пациентов с нормальным ИМТ, родители которых имели нарушения углеводного обмена, при молекулярно-генетическом исследовании были исключены MODY 2 и MODY 3.

Изучение манифестации СД2 у детей показало, что заболевание диагностируется в период полового созревания, чаще у лиц с отягощенной наследственностью по СД2. Только в 26% случаев СД2 у детей диагностирован в связи с предъявлением классических для СД жалоб. В настоящее время рекомендуется считать одним из критериев диагностики СД в детском возрасте уровень HbA1c 6,5% и выше [5]. В нашем исследовании у 1/3 детей с диабетическим уровнем гликемии в ходе ПГТТ уровень гликемии натощак был ниже 7,0 ммоль/л, а HbA1c не превышал 6,5%. Эти данные диктуют необходимость активного скрининга СД2 у детей в группах риска с проведением нагрузочного теста в случае удовлетворительного уровня HbA1c и недиабетических показателей гликемии.

Особенностью СД2 в детском возрасте является выраженный диапазон нарушений углеводного обмена: от отсутствия клинической симптоматики до диабетического кетоацидоза. В среднем частота острой манифестации СД2 у детей составляет 10—25% и зависит от их этнической принадлежности [11, 12]. Наиболее высокая частота кетоза при манифестации СД2 зарегистрирована среди афроамериканцев: в 42% случаев наблюдалась кетонурия, в 25% — кетоацидоз [13]. В нашем исследовании частота кетонурии в дебюте заболевания у детей составила 21%.

По данным литературы, этническая принадлежность влияет на частоту развития СД2 у детей с нормальной массой тела. Наибольшая распространенность СД2 с нормальной массой тела (до 50% случаев СД2) отмечается у детей в Тайване и среди городского населения Индии [3]. В Японии до 30% детей с СД2 не имеют ожирения [14]. По данным американского исследования [15], СД2 у детей и подростков на фоне нормальной массы тела развивается в 10,2% случаев. По нашим данным, у 15% детей с СД2 в России отсутствовала избыточная масса тела и ожирение. Таким образом, наиболее высокий удельный вес детей с СД2 с нормальной массой тела отмечается в азиатских странах. Показано, что при одинаковом ИМТ и/или окружности талии, азиаты имеют больший процент висцеральной жировой ткани по сравнению с европейцами [16].

СД у детей с клинической картиной СД2 и с положительным титром Ат предлагается называть «аутоиммунным СД2», «двойным диабетом», «диабетом 1,5», латентным аутоиммунным диабетом молодых (LADY). По данным литературы, частота выявления Ат у детей с клинически установленным диагнозом СД2 варьирует от 10 до 75%. Это связано с отсутствием четких диагностических критериев СД2. В большинстве случаев диагноз ставится клинически, на основании сочетания СД с ожирением и другими составляющими синдрома ИР, определяемой секрецией инсулина и С-пептида, возможностью обходиться без И.Т. Однако в большинстве работ эти критерии оцениваются в начальном периоде заболевания. В нашем исследовании мы использовали наиболее строгие критерии при интерпретации типа СД: наличие гиперинсулинемии и ИР и/или сохранной секреции инсулина при длительности СД 3 года и более. При таком подходе частота выявления панкреатических Ат у наших пациентов составила 15%, причем определялись только ICA и IAA в низком титре. Пациенты с высокими титрами Ат, в том числе GADA и IA-2, были исключены из исследования, так как в течение первых 2 лет у них развилась абсолютная инсулиновая недостаточность и стойкая потребность в ИТ. В крупном международном многоцентровом исследовании TODAY, посвященном оценке эффективности различных терапевтических тактик у детей с СД2 в возрасте 10—17 лет, критерием исключения из исследования было наличие Ат [17]. Из 1206 детей с клинически установленным диагнозом СД2, проходивших скрининг для участия в исследовании, у 9,8% были обнаружены специфические Ат. Такая низкая частота выявления Ат обусловлена тем, что до включения в исследование определенному количеству пациентов уже проводилось определение уровня Ат, и при положительном результате они не были направлены на скрининг. В исследовании TODAY было показано также, что наличие Ат ассоциировано с белой расой.

Изучение секреции инсулина и С-пептида на протяжении заболевания в нашем исследовании показало достаточно быстрое снижение ее уровня у детей с СД2 по сравнению со взрослыми пациентами [18]. Секреция оставалась высокой только на протяжении первых 3 лет от диагностики заболевания, в дальнейшем происходило ее значимое снижение. Имеются данные, что у молодежи с СД2 снижение функции β-клеток происходит быстрее, чем у взрослых, примерно на 15% в год [19]. В исследованиях, где диагностика СД2 была основана только на сочетании СД с синдромом ИР и высоким уровнем инсулина в дебюте заболевания, отмечено еще более быстрое снижение секреторной активности β-клеток с достижением абсолютного дефицита уже в первые 1—3 года, что свидетельствует, по нашему мнению, о наличии у части пациентов СД1 в сочетании с ожирением.

Исследование терапевтической тактики показало, что в течение первых 3 лет большинство пациентов могут быть компенсированы при соблюдении диеты и применении ПССП. Однако данные о повышении уровня HbA1c у детей с СД2 при длительности заболевания 3—6 лет свидетельствуют о необходимости стратификации терапевтической тактики и, возможно, назначения ИТ уже при такой длительности заболевания.

Бессимптомное начало заболевания требует активной диагностики СД2 в группах высокого риска: при наличии ожирения, отягощенной по СД2 наследственности, в пубертатный период. У 1/3 детей СД2 диагностируется только с помощью ПГТТ, который следует проводить в группах высокого риска при нормогликемии натощак и нормальном уровне HbA1c. Для СД2 у детей и подростков характерен клинический полиморфизм в виде острой манифестации в 21%, отсутствия ожирения в 15%, отсутствия ИР в 18% случаев, что требует проведения дифференциальной диагностики таких случаев с СД1 и MODY. При СД2 в детском возрасте на протяжении 3 лет сохраняется высокий уровень инсулина и С-пептида в условиях нагрузки углеводами и отсутствует потребность в И.Т. При этом наличие ICA и IAA в невысоком титре не исключает диагноз СД2.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.А. Еремина, Т.Л. Кураева, Л.И. Зильберман.

Сбор и обработка материала — И.А. Еремина, Л.И. Зильберман, Е.О. Кокшарова.

Статистическая обработка данных — И.А. Еремина.

Написание текста — И.А. Еремина, Т.Л. Кураева.

Редактирование — Т.Л. Кураева, А.Ю. Майоров.

Работа проведена в рамках Федеральной целевой программы «Геномные, постгеномные и протеомные технологии в изучении механизмов развития сахарного диабета и его осложнений», при финансировании Альфа-Банка, инсулинорезистентность оценивалась в рамках реализации научной программы Института диабета ФГБУ ЭНЦ, поддержанной грантом Российского Научного Фонда (проект № 14−25−00181).

Благодарности

Выражаем благодарность в кропотливой работе по подбору пациентов Волкову И.Э., Щегловой О.С., Дианову О.А., Петряйкиной Е.Е., Васильеву А.И., Кашинину М.Н., Черняк И.Ю., Каировой И.А., Султановой Л.М., Климовой О.А., Фроловой И.В., Духаревой О.В., Чистоусовой Г.В. и многим другим детским эндокринологам, без которых проведение данной работы было бы невозможно.