Определение трабекулярного индекса кости (trabecular bone score, TBS) — метод косвенной оценки микроархитектоники скелета по данным рутинной рентгеновской двухэнергетической остеоденситометрии поясничного отдела позвоночника [1]. Метод основан на оценке вариаций серых 2D- изображений остеоденситометрии. При более пористой структуре кости изображение будет иметь меньшее число пикселей с большей амплитудой, тогда как хорошо структурированная костная ткань будет иметь большее количество пикселей с меньшей амплитудой [2]. Низкое значение TBS соответствует нарушенной внутренней структуре костной ткани, а высокие значения типичны для хорошей внутренней структуры кости [2]. Результаты определения TBS коррелируют с данными прямой оценки микроархитектоники, в частности микрокомпьютерной томографии [2]. Значения TBS коррелируют с результатами высокоразрешающей периферической компьютерной томографии [3]. TBS дает независимую от показателей денситометрии информацию о риске низкотравматичных переломов позвонков и бедра у женщин в постменопаузе и у мужчин, и его применение перспективно у пациентов с вторичным остеопорозом, особенно при преимущественном нарушении микроархитектоники кости [3, 4].

Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) — тяжелое многосимптомное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией кортизола надпочечниками и, как следствие, множественными осложнениями со стороны различных органов и систем [5, 6]. Избыток кортизола приводит к развитию вторичного остеопороза и низкотравматичных переломов [7]. Распространенность низкотравматичных переломов у пациентов с ЭГ варьирует от 20 до 70% [8—12]. Несмотря на тяжелое течение и высокую частоту переломов, показатели минеральной плотности кости (МПК) у пациентов с эндогенным и экзогенным гиперкортицизмом в ряде случаев соответствуют лишь остеопении или даже остаются нормальными [13]. Оценка TBS наряду с показателями МПК у пациентов с гиперкортицизмом может дать существенную дополнительную информацию о нарушении микроархитектоники костной ткани у этих больных.

Цель настоящего исследования — определение трабекулярного индекса кости, сопоставление его значений с показателями МПК и другими факторами риска переломов у пациентов с ЭГ.

Исследование с участием 182 пациентов, находящихся в активной стадии эндогенного гиперкортицизма (ЭГ), подтвержденного лабораторно и клинически, выполнено в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ. С целью подтверждения диагноза у всех пациентов определяли уровень свободного кортизола в суточной моче (референсные значения 60—413 нмоль/л), проводили малую пробу с дексаметазоном (исследование уровня кортизола в крови в утренние часы на фоне действия 1 мг дексаметазона, принятого накануне вечером). Дополнительно определяли уровень свободного кортизола в вечерней слюне (референсные значения 0,5—9,4 нмоль/л) [14]. Измеряли рост пациентов и рассчитывали индексы массы тела. У всех пациентов оценивали рентгенограммы поясничного и грудного отдела позвоночника в боковой проекции ThIV—LIV, согласно рекомендациям H. Genant и соавт. [15]. Исследование выполнялось на аппарате Axiom Icons R200 «Siemens». МПК измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на аппарате GE LUNAR Prodigy в поясничном отделе позвоночника (LI—LIV), шейке бедра (Neck) и в проксимальном отделе бедренной кости в целом (Total hip). Оценка показателей остеоденситометрии проводилась по Z-критерию, так как большинство пациентов находились в пременопаузе или были моложе 50 лет. Z-критерий -2,0 SD и ниже, в соответствии с разработанными ранее показателями, определялся как «ниже ожидаемого диапазона для данного возраста». Z-критерий, превышающий -2,0 SD, определялся как «в пределах ожидаемого диапазона для данного возраста» [16, 17]. Оценка TBS проводилась ретроспективно с помощью программного обеспечения TBS v2.1 («Medimaps, MERIGNAC», Франция) на основании данных остеоденситометрии пациентов. TBS ≤1,2 соответствовал нарушенной микроархитектонике кости, TBS между 1,20 и 1,35 отражал частично поврежденную микроархитектонику, а TBS ≥1,35 определялся как нормальный показатель [4]. Исследование остеокальцина (ОК), С-терминального телопептида коллагена 1-го типа (CTх), кортизола в сыворотке крови и слюне проводилось электрохемилюминесцентным методом на аппарате Cobas E601 Рош. Анализ свободного кортизола в суточной моче выполнялся иммунохемилюминесцентным методом с предварительной экстракцией диэтиловым эфиром на аппарате VITROS ECi.

Количественные значения признаков представлены как медианы и (Q25—Q75) интерквартильный интервал; приведены также минимальное (Min) и максимальное (Max) значения. Качественные параметры представлены в процентах с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для оценки различий по количественным параметрам в двух независимых выборках использовался тест Манна—Уитни. Для сравнения групп по качественному признаку использовался тест Фишера. Для оценки связи между количественными переменными использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки наиболее значимого предиктора низкотравматичных переломов проводился бинарный логистический регрессионный анализ с наличием или отсутствием перелома в качестве зависимой переменной и возрастом пациентов, полом, ИМТ, МПК, TBS, свободным кортизолом в суточной моче и уровнем остеокальцина в качестве независимых переменных. Анализ кривых операционных характеристик использовался для выбора точки разделения для уровня кортизола в суточной моче. Выбор точки разделения осуществлялся по принципу оптимизации чувствительности и специфичности. для количественной оценки влияющего фактора рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ, как рекомендовано A. Glas и соавт. [18]. Различия при p<0,05 расценивали как статистически значимые.

Для статистического анализа использовалось программное обеспечение SPSS 16.0.

Характеристики 182 пациентов представлены в таблице 1.

У 80 (44%) из 182 пациентов были диагностированы переломы, в том числе у 70 — переломы тел позвонков (17 пациентов имели перелом тела одного позвонка, 53 — множественные переломы тел позвонков). У 23 пациентов зарегистрированы переломы другой локализации: ребер, лучевой кости, грудины и голени. У 1 больного переломы ребер сочетались с переломами плюсневых костей. В 13 случаях зарегистрированы переломы тел позвонков в сочетании с переломами другой локализации. Множественные переломы тел позвонков были диагностированы в сочетании с переломами ребер в 8 случаях; у 1 пациента диагностированы множественные переломы тел позвонков в сочетании с переломом шейки бедра. Еще в одном случае переломы тел позвонков сочетались с переломом челюсти. У 1 пациента зарегистрировали компрессионные переломы тел двух позвонков, переломы ребер и голени (рис. 1). Несмотря на тяжелый вторичный остеопороз с наличием переломов позвонков и переломов другой локализации, более чем у половины пациентов медиана МПК с оценкой по Z-критерию была выше –2,0 SD во всех измеренных областях, что не соответствует уровню потери МПК «ниже ожидаемого диапазона для данного возраста». Вместе с тем медиана трабекулярного индекса кости в поясничном отделе позвоночника отчетливо соответствовала нарушению микроархитектоники кости. Показатели трабекулярного индекса кости и данные МПК представлены в таблице 2.

При прицельном анализе показателей TBS у 90 (49,5%) пациентов была выявлена нарушенная микроархитектоника кости (TBS≤1,20); у 62 (34%) — частично нарушенная микроархитектоника (TBS >1,20 и <1,35), и только у 30 (16,5%) — нормальные значения TBS, тогда как процент пациентов с потерей МПК «ниже ожидаемого диапазона для данного возраста» был относительно небольшим, особенно в шейке бедра и в бедре в целом (рис. 2).

Таким образом, TBS в большей степени, чем МПК, отражает негативное влияние избыточной секреции кортизола на костную ткань. Результаты анализа наиболее значимых факторов риска низкотравматичных переломов при ЭГ представлены в табл. 3. 

У мужчин переломы встречались чаще, чем у женщин [в 22 (66,7%) из 33 случаев против 58 (40,5%) из 149 случаев; р=0,004]. Это можно объяснить более высоким уровнем свободного кортизола в суточной моче у мужчин: 3416 (2040—5600) нмоль/сут против 1536 (900—2580) нмоль/сут у женщин (р<0,001). Пациенты с синдромом эктопической продукции АКТГ имели более высокий уровень свободного кортизола в суточной моче [3095 (1872—4520) нмоль/сут] и более высокий процент низкотравматичных переломов — 77% случаев, чем пациенты с болезнью Иценко—Кушинга [соответственно 1600 (900—2376) нмоль/сут (р<0,001) и 39,7% случаев (р=0,002)]. Выявленные различия учитывались при проведении логистического регрессионного анализа.

Анализ проводили отдельно для переменных с выраженной корреляционной зависимостью с частотой переломов (МПК в различных участках скелета, Z-критерий и ИМТ). Переменные, имеющие высокие значения частной корреляции с другими независимыми факторами, во избежание мультиколлинеарности исключались. Регрессионный анализ показал, что основным предиктором переломов является уровень свободного кортизола в суточной моче (р=0,001); прирост этого показателя на каждые 100 нмоль/сут увеличивал частоту переломов на 1,041 (95% ДИ: 1,019—1,063) случая. С помощью анализа ROC-кривой был рассчитан уровень свободного кортизола в суточной моче (1472 нмоль/сут), с которого этот параметр начинал влиять на частоту переломов. С поправкой на пол и МПК отношение шансов возникновения переломов у пациентов с уровнем свободного кортизола в суточной моче >1472 нмоль/сут составило 3,002 (95% ДИ 1,522—5,921; р=0,002), т. е. шансы были значимо выше, чем у пациентов с более низким содержанием свободного кортизола в суточной моче.

Уровень ОК у пациентов с переломами был значимо ниже, чем у пациентов без переломов [6,2 (3,3—8,0) нг/мл против 8,3 (4,8—12,1 нг/мл; р=0,005], тогда как уровни CTх практически не зависели от наличия переломов [0,42 (0,23—0,53) нг/мл и 0,36 (0,24—0,54) нг/мл соответственно (р=0,45)]. Выявлена выраженная корреляционная зависимость между уровнем свободного кортизола в суточной моче и содержанием ОК [ρo=–0,5 (р <0,001)] и менее выраженная — между уровнем свободного кортизола в суточной моче и СТх [ρo=–0,325 (р<0,05)]. Тем не менее логистический регрессионный анализ подтвердил, что уровень свободного кортизола в суточной моче является основным фактором риска возникновения переломов (р<0,001), тогда как ОК в данном случае не имеет существенного значения (р=0,943).

Как показано в настоящем исследовании, выраженное снижение TBS у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом отражает нарушение микроархитектоники кости в большей степени, чем снижение МПК, которое у большинства пациентов не достигало 2 SD по Z-критерию. Исследование TBS у пациентов c активной стадией ЭГ (в большинстве случаев с болезнью Иценко—Кушинка) проведено впервые. Ранее TBS исследовали у 102 пациентов с инсиденталомами надпочечников, у 34 из которых был выявлен субклинический гиперкортицизм. У последних TBS оказался значимо хуже, чем у пациентов с гормонально неактивными новообразованиями надпочечника [19]. TBS исследовали также у 136 женщин в возрасте 45—80 лет, принимавших глюкокортикоиды (≥5 мг/день в перерасчете на преднизолон) в течение ≥1 года [20]. У таких женщин TBS был на 4% хуже, чем в контроле (p<0,0001), тогда как показатель МПК в обеих группах был практически одинаковым (p=0,49). При проспективном наблюдении значение TBS оказалось независимым фактором риска переломов [1,62 (95% ДИ 1,02—2,59)]. В 2012 г. S. Breban. и соавт. провели исследование, в котором участвовали 185 женщин с ревматоидным артритом в возрасте 56 лет; 112 (60,5%) из них получали стероидную терапию в дозе 6,4±3,4 мг ежедневно в пересчете на преднизолон. У 33 (17,8%) пациенток имелся хотя бы один перелом позвонка, у 16 (48,5%) — переломы в грудном отделе позвоночника, у 11 (33,3%) — переломы в поясничном отделе позвоночника и у 6 (18,2%) — переломы в обоих отделах. TBS в поясничном отделе позвоночника у пациенток с переломами был значительно ниже, чем у пациенток без переломов. Была выявлена корреляция TBS (измеряемого в поясничном отделе позвоночника) с МПК поясничного отдела, шейки бедренной кости и бедра в целом [22]. Показатель TBS лучше, чем МПК, отражал степень нарушений скелета у пациентов с сахарным диабетом [22] и был снижен у больных с первичным гиперпаратиреозом [23]. TBS обычно оценивают для каждого позвонка в отдельности, а затем и для общего числа позвонков. Исключение составляют позвонки, тела которых деформированы. Однако R. Dufour и соавт. [24] провели исследование с участием 6735 женщин (ИМТ >40 кг/см²) в возрасте 45—85 лет, страдающих остеоартрозом позвоночника, и показали, что наличие патологических изменений позвонков значимо не влияет на показатели TBS.

Необходимо отметить, что поскольку TBS оценивают по данным денситометрии, любое «дополнительное изображение» может повлиять на значение этого показателя. Нельзя также использовать различные денситометры. Искажать результат может и развитая подкожно-жировая клетчатка передней брюшной стенки, поэтому оценку TBS лучше проводить при ИМТ 15—35 кг/м² [26]. В нашем исследовании суммарный результат не зависел от включения в анализ пациентов с ИМТ >35 кг/м², хотя развитый подкожно-жировой слой передней брюшной стенки, характерный для пациентов с ЭГ, мог играть роль «артефакта». У пациентов без вторичного остеопороза TBS снижается с возрастом [26]. Эта тенденция не наблюдается при вторичном остеопорозе.

Наше исследование показало, что наиболее значимым предиктором низкотравматичных переломов является уровень кортизола в суточной моче. Все другие показатели, в том числе и TBS, зависели от этого параметра. При его увеличении на каждые 100 нмоль/сут риск переломов возрастал на 4,1%. Интересно, что при анализе основных предикторов низкотравматичных переломов у пациентов, получающих супрафизиологические дозы глюкокортикоидов, именно доза препарата была основным предиктором переломов, независимо от пола, возраста и МПК [27, 28].

Как и в других исследованиях [29—31], нами был обнаружен сниженный уровень маркера костеобразования (ОК) у пациентов с Э.Г. При наличии переломов содержание ОК было ниже, чем в их отсутствие. Однако уровень ОК зависел от содержания кортизола в суточной моче и, как показал многофакторный анализ, снижение этого уровня было вторичным по отношению к тяжести гиперкортицизма.

Преимуществом нашего исследования можно считать относительно большую для этого редкого заболевания когорту пациентов, что позволило провести многофакторный анализ и выделить наиболее значимый фактор риска низкотравматичных переломов. Кроме того, всем пациентам проводилась боковая рентгенография позвоночника, что дало возможность зарегистрировать все низкотравматичные переломы. У всех пациентов определяли также МПК. С другой стороны, ограничением исследования является ретроспективный анализ TBS по уже существующим сканам денситометрии. Множественные компрессионные деформации тел позвонков могли нивелировать различия TBS между пациентами с низкотравматичными переломами и без них.

Из-за тяжести состояния пациентов с активным ЭГ все они должны получать лечение, что делает невозможным и неэтичным проспективное наблюдение. Кроме того, не всегда возможно точно установить истинную продолжительность гиперкортицизма, так как многие симптомы неспецифичны.

Для пациентов с эндогенным гиперкортицизмом характерна высокая частота низкотравматичных переломов (44%), преимущественно переломов тел позвонков. При развитии низкотравматичного перелома вероятность нового перелома значительно возрастает и большинство пациентов имеют множественные компрессионные деформации тел позвонков. На момент диагноза у пациентов определяется значительное снижение TBS и уровня маркеров костеобразования, но только небольшое снижение МПК. Наиболее значимым предиктором низкотравматичного перелома является тяжесть гиперкортицизма, оцениваемая по уровню кортизола в суточной моче; вес этого фактора превосходит значимость всех других потенциальных факторов риска, таких как возраст, пол, ИМТ, МПК, TBS и снижение уровня маркеров костеобразования.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов при написании данной статьи.

Работа проведена при поддержке Гранта Президента Р.Ф. для молодых ученых МД-3332.2015.7.