Возрастные особенности гормонально-метаболического дисбаланса у юношей и взрослых мужчин с ожирением

Согласно последним исследованиям ВОЗ, свыше 1,5 млрд человек в развитых и развивающихся странах имеют избыточную массу тела, а более 50 млн страдают ожирением. Особую озабоченность вызывает нарастающая распространенность ожирения среди детей и подростков [1, 2]. В 2007 г. распространенность ожирения в этих возрастных группах превышала показатели 1970 г. в 9—10 раз. Аналогичная закономерность характерна и для Российской Федерации. По данным Института детской эндокринологии ЭНЦ, распространенность ожирения среди детей в сельской местности составляет 5,5%, а в городах достигает 8,5%. Естественно, ожирение у детей влечет за собой как краткосрочные, так и долгосрочные проблемы со здоровьем, включая соматическое и психоэмоциональное развитие. Ожирение также является фактором риска развития сахарного диабета, сердечно-сосудистой патологии и других заболеваний в зрелом возрасте.

Причины и патогенез ожирения во многом остаются неясными, что затрудняет разработку эффективных методов его лечения и профилактики. Ожирение приводит к формированию метаболического синдрома (МС) с полным кластером его компонентов — гипертензией, инсулинорезистентностью, дислипидемией и гипергликемией. Жировая ткань является важнейшим эндокринным органом, вырабатывающим большое количество биологически активных молекул — адипокинов, действующих как паракринно, так и на системном уровне, посылая сигналы в гипоталамические структуры мозга о состоянии энергетического гомеостаза организма. Эпидемиологические исследования показывают, что почти половина взрослых людей с избыточной массой тела имели излишную массу тела в детстве, а 2/3 детей с ожирением переходят в группу молодых людей с ожирением [3, 4].

Ожирение у детей в пубертатном возрасте наиболее часто связано с развитием нейроэндокринного синдрома возрастной перестройки организма, который в отечественной литературе описывается как пубертатно-юношеский диспитуитаризм (ПЮД), или гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП) [1, 2]. В период полового созревания у детей активируется система гипоталамус—гипофиз—гонады, усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, гормона роста и ИФР-1, снижается чувствительность к инсулину и развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Последняя подавляет синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что повышает концентрацию биодоступного тестостерона (Т). В норме физиологическая инсулинорезистентность исчезает по завершении периода полового созревания [5]. Однако у детей с ожирением в пубертатном периоде развивается более выраженная инсулинорезистентность, а компенсаторная гиперинсулинемия сохраняется и после завершения пубертатного периода [6]. У молодых мужчин с различной степенью ожирения уже в возрасте 20—40 лет более чем в 30% случаев наблюдается дефицит Т [7]. Можно предполагать, что выраженное накопление жировой ткани в подростковом периоде в дальнейшем усугубляет развитие гормонально-метаболической дисфункции юношей и взрослых молодых людей.

В задачу данного исследования входило выявление особенностей кластера гормонально-метаболических изменений у юношей и взрослых мужчин с манифестацией ожирения в подростковом возрасте, а также у паритетных по возрасту мужчин с манифестацией ожирения в зрелом возрасте.

В исследование были включены 192 мужчины в возрасте 17—45 лет, из них 125 с ожирением и 67 без ожирения, которые составили группу сравнения. Среди пациентов с учетом возраста и длительности ожирения были выделены три группы: 1-я группа — 38 пациентов юношеского возраста (17—22 года), у которых ожирение развилось в подростковом периоде (в 10—14 лет); 2-я группа — 28 взрослых мужчин (23—41 год), у которых ожирение также развивалось в подростковом периоде; 3-я группа — 59 взрослых мужчин (23—45 лет) с манифестацией ожирения в зрелом возрасте. Мужчины без ожирения были сгруппированы по возрастным категориям: группа юношеского возраста (18—22 года; n=23) и группа молодых мужчин (23—44 года; n=44), паритетных по возрасту пациентам с ожирением.

Пробы крови для исследования гормонального профиля брали в 08.30—10.30 ч и хранили до проведения анализов при температуре –20 °С. Содержание общего Т, кортизола и ЛГ в образцах сыворотки определяли методом усиленной хемилюминесценции с помощью автоматического анализатора Vitros ECi («Ortho-Clinical Diagnostics», «J&J», Великобритания). Определение ГСПГ, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) и инсулина выполняли иммунохемилюминесцентным методом, на анализаторе Cobas e-411, фирмы «Roche».

Определение альдостерона проводили методом РИА (IMMUNOTECH, Франция).

Данные представлены медианой с 2,5- и 97,5-процентилями. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро—Уилка. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных признаков несвязанных групп использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Линейную связь между количественными параметрами определяли с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05. Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ Statiatica 8.0 for Windows («StatSoft, Inc.»).

1-я группа — пациенты юношеского возраста с манифестацией ожирения в подростковом периоде.

У пациентов 1-й группы показатели ИМТ и ОТ были значительно выше, чем у сверстников без ожирения (табл. 1). Из 38 обследованных пациентов этой группы у 5 выявлено нарушение гликемии натощак. У 25 (65%) пациентов регистрировалась артериальная гипертензия (21 — I, 2 — II и 2 — III стадия ГБ). Лечение пациентов до взятия биоматериала для исследования не проводилось.

У пациентов этой группы наблюдались выраженные изменения в содержании Т и ГСПГ. Медиана концентрации Т составила 11,7 нмоль/л (в контроле с 19,4 нмоль/л) (см. табл. 1). Более чем в 40% случаев содержание общего Т у них не достигло даже нижних значений референсного интервала (11—33 нмоль/л). Одновременно у пациентов этой группы регистрировалось и резкое снижение уровня ГСПГ (Ме 14,1 нмоль/л) по сравнению с контролем (Ме 31,2 нмоль/л). В 54% случаев содержание ГСПГ не достигало нижней границы нормальных значений (14,5—65,4 нмоль/л). Расчетный уровень свободного Т в крови был ниже, чем в контроле, но оставался в пределах референсных значений (93—853 пмоль/л). Различия в содержании ЛГ у юношей с ожирением и здоровых сверстников отсутствовали (p=0,834).

Медиана содержания инсулина у юношей с ожирением более чем в 2 раза превышала показатели контрольной группы. В 30% случаев у юношей с ожирением концентрация инсулина была выше верхнего значения референсного интервала (2,5—25 мЕд/л). У них также более чем в 2,5 раза был повышен индекс НОМА, что указывает на снижение чувствительности к инсулину по сравнению со здоровыми сверстниками.

Уровень альдостерона у юношей с ожирением смещался в сторону верхних значений референсного интервала. У 64% пациентов данной группы содержание альдостерона превышало верхнюю квартиль уровня гормона здоровых сверстников (260 пмоль/л). При этом только три индивидуальных показателя выходили за пределы нормальных значений (90—760 пмоль/л).

Аналогичная ситуация была характерна и для кортизола. Все показатели оставались в пределах нормальных референсных значений (123—626 нмоль/л), но отмечалось их смещение в сторону увеличения. У 57% пациентов уровень кортизола превышал верхнюю квартиль (384 нмоль/л) содержания гормона у сверстников без ожирения.

Содержание в крови надпочечникового андрогена (ДГЭАС) варьировалось в пределах нормальных референсных значений (2,4—12,2 мкмоль/л) и практически не отличалось от здоровых сверстников (см. табл. 1).

У 24 (63%) из 38 пациентов юношеского возраста в соответствии с диагностическими критериями NCEP-ATP III был установлен диагноз МС. В подгруппе с МС содержание альдостерона и инсулина оказалось значительно выше, а содержание Т и ГСПГ — ниже, чем в подгруппе без МС (см. рисунок).

2-я группа — взрослые мужчины с манифестацией ожирения в подростковом периоде.

У пациентов 2-й группы регистрировались более высокие показатели ИМТ, ОТ, АД и глюкозы, чем в паритетной по возрасту контрольной группе (табл. 2). Показатели Т и ГСПГ были ниже, а инсулина, индекса НОМА, альдостерона и кортизола — выше, чем в контрольной группе. Расчетные показатели Т по сравнению с контрольной группой имели тенденцию к снижению, но различия не достигали статистически значимого уровня. В показателях ДГЭАС значимые различия также отсутствовали.

У 21 (75%) из 28 пациентов с ожирением, дебютировавшем в подростковом возрасте, был диагностирован МС, на фоне которого отмечалось увеличение уровня инсулина и альдостерона и снижение содержания Т и ГСПГ (см. рисунок).

3-я группа — взрослые мужчин с манифестацией ожирения в зрелом возрасте.

У пациентов 3-й группы регистрировались более высокие показатели ИМТ, ОТ и АД, чем в паритетной по возрасту контрольной группе (табл. 2). Уровень Т и ГСПГ был ниже, а инсулина и индекса НОМА — выше, чем в контроле. Расчетные показатели свободного Т, как и во 2-й группе, имели тенденцию к снижению.

В концентрациях альдостерона и кортизола прослеживалась тенденция к повышению (р=0,087 и р=0,061 соответственно). По сравнению со здоровыми сверстниками содержание ДГЭАС в 3-й группе пациентов было снижено (см. табл. 2).

Частота встречаемости МС среди пациентов 3-й группы составила 47% (у 28 из 60). В данной группе, как и в предыдущих, у пациентов с МС отмечались высокие показатели инсулина и низкие показатели Т и ГСПГ (см. рисунок). Уровень альдостерона не зависел от наличия кортизола и ДГЭАС.

Как показали результаты анализа, риск развития МС у взрослых мужчин с ожирением, дебютировавшим в подростковом возрасте, значительно выше, чем у сверстников с дебютом ожирения в зрелом возрасте (точный критерий Фишера р=0,011).

Таким образом, как у юношей, так и взрослых мужчин независимо от возраста дебюта ожирения регистрируется выраженное снижение содержания Т. Во всех трех группах его средний уровень практически находился на нижней границе референсного интервала. Это означает, что почти у половины (40—45%) юношей и взрослых мужчин с ожирением имеет место дефицит Т.

У юношей и взрослых мужчин с дебютом ожирения в подростковом возрасте содержание инсулина в крови повышается в большой степени, чем у взрослых мужчин с дебютом ожирения уже в зрелом возрасте. Аналогичные сдвиги наблюдаются и в отношении уровня альдостерона. В группах юношей и взрослых мужчин с дебютом ожирения в подростковом возрасте отмечается выраженная тенденция к повышению концентрации альдостерона по сравнению со взрослыми мужчинами с дебютом ожирения в зрелом возрасте. У пациентов всех трех групп повышение АД наблюдается в 60—75%. Показатели А.Д. положительно коррелируют с уровнем инсулина (R=0,270; p=0,006) и отрицательно — с уровнем Т (R=–0,325; p=0.002); корреляция с содержанием альдостерона отсутствует (R=0,092; p=0,345).

У всех пациентов с ожирением регистрируется смещение показателей кортизола в сторону увеличения. При этом в 1-й и 2-й группах повышение достигает статистической значимости, а в 3-й (мужчины с дебютом ожирения в зрелом возрасте) проявляется тенденция к повышению этого показателя. У юношей и взрослых мужчин без ожирения верхняя квартиль содержания кортизола составляет в среднем 350 нмоль/л. Согласно нашим данным, при ожирении этот уровень повышен у 57% (юноши), 50% (взрослые мужчины с ожирением с детства) и 44% (взрослые мужчины с ожирением в зрелом возрасте) пациентов.

С увеличением объема жировой ткани неизбежно повышается возможность образования кортизола вне надпочечников. Прежде всего это наблюдается в висцеральной жировой ткани за счет активации ферментной системы 11β-гидроксидегидрогеназы 1-го типа, которая превращает кортизон в более активный глюкокортикоид — кортизол. Для жировой ткани характерна высокая плотность глюкокортикоидных рецепторов, и при увеличении в ней концентрации кортизола происходит усиленное формирование депо жировой ткани по висцеральному типу, увеличение ее объема с дальнейшим нарастанием инсулиновой резистентности. Необходимо также отметить, что кортизол, образующийся в адипоцитах, повышает активность 11β-гидроксидегидрогеназа 1-го типа, т. е. образуется замкнутый круг, обеспечивающий непрерывное увеличение объема висцеральной жировой ткани [8]. На клеточном уровне кортизол снижает эффекты инсулина с последующим развитием окислительного стресса [9].

В ряде клинических исследований зафиксировано повышение уровня альдостерона у больных с ожирением, особенно у пациентов с висцеральным ожирением [10—13]. При хроническом ожирении повышенная продукция альдостерона сопровождается водно-электролитным дисбалансом. Альдостерон в повышенной концентрации оказывает повреждающее действие на сердце, почки и кровеносные сосуды, и, как следствие, у больных формируется гипертензия, развивается фиброз сердечной ткани и эндотелиальная дисфункция, что приводит к тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы. Повышенный уровень альдостерона ассоциируется также с нарушением метаболизма глюкокортикоидов и инсулиновой резистентностью [14, 15].

Гипертензия у больных с ожирением во многом обусловлена повышенным уровнем альдостерона, что доказывается улучшением состояния пациентов при назначении блокаторов рецепторов альдостерона [16—18].Кроме этого, у больных с повышенным уровнем альдостерона обнаружено снижение выброса инсулина и уменьшение чувствительности к нему [19].

Значительный интерес представляют результаты наблюдения за мужчинами 45—65 лет с ожирением, МС, стабильной ИБС, гипертонией II—III стадии и андрогенным дефицитом. Кратковременная заместительная терапия тестостероном (2 инъекции тестостерона ундеканоата 1000 мг с 3-месячным интервалом) приводила к улучшению биохимических показателей, уровня инсулина и особенно содержания показателей альдостерона. Верхняя квартиль концентрации альдостерона снизилась с 713 до 234 моль/л [20]. Эти результаты дают основание полагать, что снижение уровня альдостерона непосредственно связано с действием Т. Имеются единичные экспериментальные исследования, свидетельствующие о наличии функциональной взаимосвязи между альдостероном и Т [21, 22]. В частности, показано, что Т посредством подавления активности синтетазы альдостерона снижает базальную и стимулируемую ангиотензинном II секрецию альдостерона [23, 24].

Таким образом, при нарушении регуляторных механизмов гормонального гомеостаза формируется стойкая цепная реакция по замкнутому кругу. Повышение глюкокортикоидов на системном или локальном уровне сопровождается увеличением их концентрации в адипоцитах, что неизбежно ведет к нарастанию инсулиновой резистентности. Одновременно повышается уровень циркулирующего альдостерона и ангиотензина II с развитием гипертензии. На системном уровне снижается продукция Т, нарушается также продукция андрогенов и их метаболитов на локальном уровне в жировой ткани. Развивающийся дефицит Т вносит свой вклад в развитие ожирения и МС, формируя состояние гипогонадизма с нарушением репродуктивной функции. Нарушение надпочечникового стероидогенеза приводит к дисбалансу стероидных гормонов, что оказывает большое влияние на потребление пищи, метаболизм углеводов, депонирование липидов и энергетический гомеостаз. Развивается стойкая дисфункция этих процессов в системе гипоталамо-гипофизарного комплекса с потерей контроля управления обмена веществ. Вошедший в обиход термин «метаболический синдром» не обеспечивает однозначного понимания этиологии и патогенеза данного полиморбидного состояния. На наш взгляд, термин «синдром гипоталамо-метаболической дисфункции» более адекватно отражает весь спектр нарушений при ожирении.

1. Независимо от возраста развития ожирения более чем у 40% юношей и взрослых мужчин с ожирением формируется выраженный дефицит тестостерона (Ме Т в пределах 11,2—11,7 нмоль/л). Основная масса (60—80%) пациентов с дефицитом Т аккумулируется в подгруппах с МС.

2. У юношей и взрослых мужчин с дебютом ожирения в подростковом возрасте развивается более выраженное повышение инсулина натощак и индекса HOMA, чем в группе взрослых мужчин с дебютом ожирения в зрелом возрасте.

2. Только у юношей и мужчин с ожирением с подросткового возраста содержание альдостерона и кортизола значимо выше, чем у контрольных сверстников. В этих группах (в отличие от пациентов с дебютом ожирения в зрелом возрасте) уровень альдостерона и кортизола смещается к верхней границе референсных интервалов, что стимулирует липогенез.

4. У пациентов с ожирением АГ регистрируется у 60—75%. Значимых различий между группами юношей и мужчин с ожирением нет. Динамика показателей АД прямо коррелирует с уровнем инсулина, обратно — с концентрацией Т; корреляция АД с содержанием альдостерона при ожирении отсутствует.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г. Н., В.А.

Сбор и обработка материала — М.Е., К.Г.

Статистическая обработка данных — К.Г.

Написание текста — Г. Н., К.Г.

Редактирование — Г. Н.