Все более увеличивающееся число случаев сахарного диабета 2-го типа (СД2) в детском и подростковом возрасте, отличающегося от СД2 взрослых более агрессивными и специфическими осложнениями [1], требует анализа эффективности терапевтических подходов, адекватных для данного возраста.

В последние десятилетия СД2 приобрел значение международной проблемы в связи с высокой распространенностью и нарастающим уровнем заболеваемости. Драматичное нарастание заболеваемости и распространенности наблюдается во всем мире, во многих этнических группах и среди людей разного социально-экономического уровня [2]. Увеличение числа больных с СД2 затронуло в прошлом десятилетии также детей и подростков. Популяционные исследования показали, что частота выявления СД2 у детей и подростков значительно отличается в зависимости от этнической группы: максимальна она у представителей черной расы и лиц азиатского происхождения. С каждым годом в РФ также регистрируется все больше случаев СД2 у детей и подростков [3, 4]. Это вызывает тревогу всего медицинского мира. СД2 является серьезным заболеванием, оказывающим вредное воздействие на качество и продолжительность жизни.

В патогенезе СД2 у детей и подростков, как и среди взрослого контингента, ключевая роль принадлежит двум основным патологическим состояниям: инсулинорезистентности (ИР) и прогрессирующей дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Подобно взрослым пациентам, ИР у детей формируется постепенно, на фоне генетической составляющей и развивающегося ожирения, однако, в отличие от взрослых, на нее накладывается физиологическая ИР пубертатного периода, что является дополнительным фактором риска ее усиления.

Важной особенностью течения СД2 является раннее развитие микро- и макрососудистых осложнений, более быстрое, чем при СД1, а также при СД2 зрелого возраста [1]. В ряде работ сообщается о регистрации микрососудистых осложнений уже в момент диагностики СД2. До 36% японских школьников с СД2 имели непролиферативную ретинопатию на момент установления диагноза, частота которой через 2 года возросла до 39%. Среди детей индейцев Пима с СД2 22% имели микроальбуминурию на момент установления диагноза, а к возрасту 20—29 лет частота ее возрастала до 58% [5, 6].

Смертность при СД2, возникшем до 20 лет, к возрасту 25—55 лет в 1,4 раза выше, чем при его дебюте после 20 лет, и в 3 раза выше, чем среди не страдающих СД. В 50% причиной смерти являются нефропатия, кардиоваскулярные или инфекционные заболевания [7].

Учитывая, что в большинстве случаев в дебюте СД2 преобладает ИР, начальный подход к терапии СД2 должен быть сосредоточен на повышении чувствительности к инсулину. Снижение ИР может осуществляться либо путем изменения образа жизни, либо посредством фармакологического вмешательства. Однако исследований, касающихся оптимального подхода к лечению педиатрических пациентов, немного [8, 9].

Из пероральных сахароснижающих препаратов только метформин доказал свою эффективность в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у подростков с СД2 и одобрен для использования при СД2 у подростков. В России, Европе и США один из препаратов этой группы — глюкофаж — разрешен к использованию в педиатрической практике, начиная с 10-летнего возраста.

В 16-недельном рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие и российские исследователи [10], 82 подростка с СД2 в возрасте 10—16 лет были пролечены метформином в дозе 1000 мг 2 раза в день [11]. Применение метформина значительно снизило уровень глюкозы в плазме натощак и уровень HbA_1с (в сравнении с плацебо 7,5% против 8,6% соответственно). Среднее содержание общего холестерина в сыворотке снизилось по сравнению с исходным в группе, получающей метформин, по сравнению с небольшим увеличением в группе плацебо. Кроме того, средняя масса тела снизилась в большей степени в группе, получавшей метформин (–1,5 кг против –0,9 кг в группе плацебо). Как и у взрослых пациентов, среди наиболее частых неблагоприятных событий сообщалось о болях в области желудка (25% против 12% на плацебо), диарее, тошноте/рвоте (17% против 10% на плацебо) и головной боли. Не было отмечено случаев клинической гипогликемии, лактацидоза или клинически значимых изменений физического состояния. Не зафиксировано случаев прекращения приема метформина вследствие нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Недавнее исследование TODAY по изучению терапии СД2 у подростков и молодых людей, в котором участвовали 927 пациентов из 15 клинических центров США, показало возможность достижения принятого в этом исследовании целевого уровня гликированного гемоглобина <8% при монотерапии метформином в течение 2 мес [12].

Цель настоящего исследования — изучение динамики уровня HbA_1с, инсулина, индексов инсулинорезистентности, показателей индекса массы тела (ИМТ) и липидного профиля в зависимости от проводившейся терапии у детей и подростков с СД2.

В исследование включены 60 человек с СД2 с наличием гиперинсулинемии (ГИ) и ИР. Из них 49 (82%) человек имели ожирение или избыточную массу тела [(SDS ИМТ 2,9 кг/м² (1,6—4,2 кг/м²)], у 11 отмечалась нормальная масса тела (SDS ИМТ 0,91 кг/м² (0,24—1,27 кг/м²), несмотря на наличие ИР. Средний возраст манифестации 13,2 года (от 8 до 18 лет). Медиана длительности наблюдения составила 2,25 года (25—75-й процентиль 1 год —5 лет). У всех пациентов с учетом получаемой терапии проводился ретроспективный анализ антропометрических данных с определением ИМТ и SDS ИМТ, уровня HbA_1с (метод ионно-обменной хроматографии на автоматическом биохимическом анализаторе Bio-RAD D-10, Франция), секреции иммунореактивного инсулина и С-пептида (радиоиммунологический метод) в ходе пробы с нагрузкой стандартным углеводистым завтраком, оценка ИР (индексы HOMA-IR, Matsuda), показателей липидного спектра (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, ТГ). Проведена также оценка распространенности специфических сосудистых осложнений у подростков с СД2 на момент манифестации заболевания.

Данные представлены в виде медианы значения (25—75-й процентиль).

Микроальбуминурия (МАУ) при манифестации была выявлена у 4 (15%) из 26 пациентов, дистальная диабетическая полинейропатия (ДДП) у 2 (6,3%) из 32 пациентов, артериальная гипертензия (АГ) у 17 (31,5%) пациентов из 54, дислипидемия (ДЛ) у 26 (61,9%) из 43 пациентов, жировой гепатоз (ЖГ) у 10 (23%) из 43 пациентов, стеатогепатит (СГ) у 11 (25,6%) из 43 пациентов, что соответствует данным литературы о достаточно высокой частоте осложнений СД2 уже при его диагностике у молодых пациентов. Диабетическая ретинопатия на момент диагностики СД2 не была выявлена ни у одного пациента (рис. 1).

Из 60 пациентов манифестация СД2 с кетозом наблюдалась у 10 (16,7%). У детей с кетонурией (КУ) отмечалась более выраженная декомпенсация углеводного обмена: медиана HbA_1с составила 9,85% (8,35—12,2%) против 6,75% в группе без КУ (6,15—7,88%; р<0,01). При манифестации у пациентов с КУ медиана уровня С-пептида была 2,3 нг/мл (1,31—3,45 нг/мл), без КУ — 3,1 нг/мл (1,8—4,5 нг/мл; р>0,05) (табл. 1).

Среди обследованных нами пациентов с СД2 и ИР 13 (21,7%) детей в дебюте заболевания не получали фармакологической терапии, им было рекомендовано соблюдение диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов. Такая тактика ведения была выбрана в связи с тем, что эта группа пациентов имела менее выраженные нарушения углеводного обмена, медиана уровня HbA_1с составляла 6,65% (6,1—7,15%). В динамике были обследованы 8 человек с длительностью наблюдения от 1 года до 3 лет. Через 1 год у 4 пациентов отмечалось снижение уровня HbA_1с (на 0,2, 0,5, 0,6 и 1,2%). У 4 пациентов уровень HbA_1с оставался на прежнем уровне (6,4, 6,5, 6,8 и 6,8%). Лишь 1 пациент, несмотря на снижение уровня HbA_1с с 7,6 до 7,2%, не достиг его целевого уровня (<7%) (табл. 2).

Снижение уровня HbA_1с у пациентов этой группы сопровождалось снижением массы тела. У 10 пациентов из 13 на момент манифестации имелось ожирение. У всех 8 пациентов, обследованных в динамике через 1 год, наблюдалась тенденция к снижению SDS ИМТ: медиана SDS ИМТ в момент манифестации составляла +2,76 (2,47—3,35), через 1 год +2,66 (2,16—3,14), в среднем SDS ИМТ уменьшилось на 0,37 (от 0,17 до 0,58). Параллельно отмечалось уменьшение выраженности ГИ и ИР, определяемых после нагрузки стандартным углеводистым завтраком (см.табл. 2). Так, медиана базального уровня инсулина при манифестации составила 17,1 мкЕд/мл (13—30,5 мкЕд/мл), через 1 год — 21,5 мкЕд/мл (15,6—32,8 мкЕд/мл; р>0,05); через 60 мин после нагрузки при манифестации — 105,8 мкЕд/мл (75,4—146,5 мкЕд/мл), через 1 год — 64,4 мкЕд/мл (53,1—143,2 мкЕд/мл; р<0,05); через 120 мин после нагрузки при манифестации — 138,4 мкЕд/мл (64,5—300,6 мкЕд/мл), через 1 год — 48,1 мкЕд/мл (38,7—194,8 мкЕд/мл; р<0,05) (рис. 2).

Такая положительная динамика на фоне изменения одного лишь образа жизни отмечается, к сожалению, только в течение первых нескольких лет. Хотя число пациентов этой группы, которых мы наблюдаем более 3 лет, невелико, даже по этим наблюдениям можно судить о достаточно быстром ухудшении углеводного обмена и возобновлении набора массы тела. Так, если через 1 год после манифестации только 25% пациентов (2 из 8) перешли на терапию метформином, то через 3 года этот процент увеличился до 62,5 (5 из 8).

Среди наших пациентов метформин в качестве стартовой терапии получали 33 (55%) пациента, из них 30 пациентов — в виде монотерапии, 1 — в комбинации с сульфонилмочевиной, 2 — в комбинации с инсулином; исключительно инсулинотерапию в дебюте заболевания получали 14 (23,3%), диетотерапию — 13 (21,7%).

Медиана уровня HbA_1с при манифестации у пациентов, которым была назначена монотерапия метформином (n=30), составила 7,1% (6,0—8,1%). В динамике были обследованы 23 пациента с длительностью наблюдения от 1 года до 6 лет. Среди этих пациентов медиана уровня HbA_1с при манифестации была также 7,1% (5,9—8,2%). Через 1 год на фоне приема метформина (в суточной дозе от 500 до 2000 мг) отмечалось значимое снижение медианы уровня HbA_1с, которая составила 6,1% (5,6—7,5%; р<0,05). Уровень HbA_1с снизился в среднем на 1,45% (от 0,1 до 5,5%) (см. табл. 2). При длительности заболевания от 1 года до 3 лет (n=15) сохранялась положительная динамика углеводного обмена: медиана уровня HbA_1с составила 6,05% (5,6—6,6%). При длительности наблюдения от 3 до 6 лет (n=7) у 4 пациентов заболевание оставалось компенсированным со средним уровнем HbA_1с 6,3% (от 5,6 до 7,0%), у 3 пациентов наблюдалась неудовлетворительная компенсация заболевания с уровнем HbA_1с от 7,3 до 9,5%, что потребовало увеличения суточной дозы метформина с 1250—1500 мг до 2000 мг.

При исследовании динамики массы тела было установлено, что через 1 год терапии метформином медиана SDS ИМТ составляла +2,56 кг/м² (1,87—3,33 кг/м²), тогда как при манифестации — +3,15 кг/м² (2,6—3,43 кг/м²; р>0,05). При приеме метформина от 1 года до 3 лет (n=17) у 13 пациентов масса тела продолжала снижаться или оставалась стабильной (медиана SDS ИМТ 2,11 кг/м²; 1,32—3,08 кг/м²), у 4 пациентов произошло небольшое увеличение массы тела (SDS ИМТ увеличилась на 0,2—0,5 кг/м²).

При оценке динамики жирового обмена на фоне приема метформина длительностью 1 год (n=23) выявлена тенденция к снижению уровня общего холестерина у 83% пациентов (при манифестации медиана составила 4,5 ммоль/л (3,4—5,4 ммоль/л), через 1 год — 3,87 ммоль/л (2,84—4,9 ммоль/л), уровня триглицеридов у 78% пациентов (при манифестации медиана составила 1,4 ммоль/л (0,8—1,91 ммоль/л), через 1 год — 1,04 ммоль/л (0,3—1,5 ммоль/л), уровня ЛПНП у 53% пациентов (при манифестации медиана составила 2,69 ммоль/л (2,3—3,8), через 1 год — 2,34 ммоль/л (1,05—2,97 ммоль/л)), повышения уровня ЛПВП не отмечалось (при манифестации медиана составила 1,21 ммоль/л (0,68—1,8 ммоль/л), через 1 год — 1,2 ммоль/л (0,7—1,57 ммоль/л)).

Оценивая секрецию инсулина в ходе нагрузки стандартным углеводистым завтраком у пациентов, находящихся на терапии метформином (n=23), мы нашли, что уровень инсулина при манифестации в этой группе больных был несколько выше, чем у пациентов, которым не потребовалось назначение сахароснижающих препаратов (см. табл. 2): медиана базального уровня инсулина составила 20 мкЕд/мл (9,56—27,5 мкЕд/мл), через 60 мин после нагрузки — 140,1 мкЕд/мл (105,66—176,3 мкЕд/мл), через 120 мин после нагрузки — 156,3 мкЕд/мл (96,3—170,3 мкЕд/мл). Через 1 год не выявлено значимых отличий базального уровня ИРИ, стимулированная же секреция ИРИ снизилась статистически значимо (р=0,05): медиана базального уровня инсулина составила 24,4 мкЕд/мл (12,6—32,4 мкЕд/мл), через 60 мин после нагрузки — 86,5 мкЕд/мл (54,9—110,95 мкЕд/мл), через 120 мин после нагрузки — 92,1 мкЕд/мл (74,33—102,95 мкЕд/мл) (рис. 3).

Таким образом, первым этапом терапии СД2 у детей и подростков является снижение массы тела путем изменения образа жизни: активный двигательный режим и низкокалорийная диета. Однако даже среди взрослых пациентов поддерживать компенсацию обменных процессов без медикаментозной терапии бывает достаточно сложно. Комплаентность в отношении изменения образа жизни среди подростков еще ниже. В основе семейной концентрации ожирения лежит не только наследственная предрасположенность, но и высокая калорийность питания и сидячий образ жизни. Эту негативную семейную обстановку необходимо учитывать при планировании терапевтической тактики.

Диетические мероприятия должны быть направлены на постепенную, длительную потерю массы тела. Даже небольшая потеря массы тела может заметно улучшить показатели гликемического контроля и снизить ИР. Помимо снижения массы тела, диетические мероприятия должны иметь цель — достижение оптимальной компенсации показателей углеводного и жирового обмена.

Увеличение физических нагрузок при ожирении также представляет собой сложную задачу в детском возрасте, несмотря на то, что увеличенная ежедневная физическая активность имеет первостепенное значение в управлении СД2, поскольку даже умеренное ее повышение улучшает гликемический контроль. Физическая активность имеет определяющее значение для разрушения порочного круга «увеличение массы тела — малоподвижный образ жизни — снижение активности — увеличение массы тела».

Часть пожилых пациентов с мягким течением СД2 могут продолжительное время достигать компенсации на фоне диеты; в детском и подростковом возрасте медикаментозная сахароснижающая терапия является основной. Таким образом, при отсутствии приемлемого эффекта от 1 этапа (диета и физические нагрузки) необходимо достаточно быстро переходить к следующему этапу — назначению фармакологических препаратов.

Без сомнения, все пациенты с острой манифестацией заболевания, в состоянии кетоза и кетоацидоза нуждаются в незамедлительной инсулинотерапии независимо от типа диабета. По мере компенсации заболевания пациенты с ожирением и сохраненной или повышенной секрецией инсулина имеют реальную возможность перейти с инсулина на пероральные сахароснижающие препараты. Таким образом, принятое решение относительно начальной терапии может меняться по мере поступления новой диагностической информации.

Среди пациентов с мягкой манифестацией заболевания, не требующей неотложной инсулинотерапии, безуспешность рекомендации изменить образ жизни является основанием для начала медикаментозной терапии. Первым препаратом выбора является метформин. Его преимущество по сравнению с препаратами сульфонилмочевины заключается в аналогичном снижении уровня HbA_1с без риска гипогликемий, снижении или отсутствии нарастания массы тела и снижении уровня холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

В большинстве случаев в подростковом возрасте монотерапия метформином оказывается достаточно эффективной. Необходимо отметить, что физиологическая ИР пубертатного периода, которая накладывается на патологическую ИР, присущую СД2, снижается при достижении половой зрелости. Это означает, что ИР как цель терапии у этих пациентов является переменной величиной в отличие от взрослых пациентов с их неуклонным прогрессированием ИР.

СД2 у детей и подростков требует пристального внимания детских эндокринологов. В первую очередь это касается необходимости дифференциальной диагностики с СД1, которая при острой манифестации СД2 может иметь определенные сложности. Необходимость верификации СД2 совершенно очевидна, поскольку методы терапии при этих двух основных типах диабета различаются, и пероральная сахароснижающая терапия дает значимо больший эффект, чем инсулинотерапия, при СД2 в педиатрической практике. Назначение бигуанидов в начальном периоде заболевания позволяет добиться у большинства пациентов хорошей компенсации углеводного обмена, уменьшения дислипидемий, снижения или стабилизации прибавки массы тела. Учитывая большой риск специфических осложнений при СД2, возникшем в детском и подростковом возрасте, показатели гликемии и уровень HbA_1с у них должны быть максимально приближены к нормальным показателям. Можно предполагать, что требования к целевому уровню HbA_1с будут снижены с <7 до <6,5%, и этот уровень является достижимым, по крайней мере, в первые годы от дебюта заболевания. Внедрение в педиатрическую практику новых сахароснижающих препаратов позволит добиться компенсации обменных процессов на всех стадиях развития заболевания. В то же время влияние снижения физиологической ИР по мере достижения половой зрелости на течение СД2 и возможное изменение терапевтических подходов потребует отдельного специального исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.Л. Кураева, И.А. Ерёмина

Сбор и обработка материала — И.А. Ерёмина

Статистическая обработка данных — И.А. Ерёмина

Написание текста — Т.Л. Кураева, И.А. Ерёмина

Редактирование — Т.Л. Кураева