Сахарный диабет 2-го типа (СД2) признан медицинской проблемой мирового масштаба. Постоянный рост численности больных и неуклонное прогрессирование осложнений СД приводят к ранней инвалидизации и смертности пациентов во всем мире. В Российской Федерации число больных СД постоянно растет, к началу 2010 г. количество зарегистрированных пациентов с СД составило 3 млн человек. Данные контрольно-эпидемиологических исследований показали, что истинная численность больных в РФ превышает официально зарегистрированную, и на каждого пациента с СД приходится 3—4 человека с невыявленным нарушением углеводного обмена, т.е. истинное число может составлять 9—12 млн человек. Темпы роста численности больных СД грозят многим странам экономической несостоятельностью, невозможностью содержания и обеспечения огромного количества пациентов, так как уже сейчас финансовые затраты на лечение СД и его осложнений в разных странах мира составляют 10—15% от всего бюджета здравоохранения [1—3]. Это делает СД не только медицинской, но и социально-экономической проблемой.

Механизмы прогрессирования осложнений СД и неблагоприятного его течения хорошо известны. Они связаны с эффектами глюкозотоксичности и активацией процессов оксидативного стресса, которые в свою очередь являются последствиями гипергликемии и выраженной вариабельности гликемии. Поэтому сегодня для предотвращения прогрессирования осложнений СД необходимо сохранение идеального гликемического профиля, который подразумевает наличие у пациента показателей гликемии в рамках допустимых минимальных и максимальных значений в течение дня.

Основу терапевтического подхода, направленного на создание такого гликемического профиля, без сомнений, составляет изменение образа жизни, коррекция питания и режима двигательной активности. Однако в исследовании UKPDS [4] доказано, что изменение образа жизни, модификация питания, физической активности, равно как и монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на должном уровне, так как течение СД подразумевает неуклонное прогрессирование заболевания вследствие постоянного снижения количества и функции β-клеток [5].

В настоящее время в арсенале клиницистов есть препараты, эффективность которых не вызывает сомнений, а безопасность подтверждена многолетним опытом применения. Препаратом первой линии для лечения СД2 в течение последних лет является метформин. Уникальность действия метформина состоит в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и снижении патологически повышенного уровня глюкозы за счет торможения глюконеогенеза и уменьшения окисления свободных жирных кислот и липидов [6]. На фоне приема метформина не происходит прибавки массы тела и даже отмечается некоторое ее снижение. Эффективность и безопасность метформина была доказана во многих крупных клинических исследованиях, в связи с чем в 2006 г. в алгоритмах международных и европейских рекомендаций метформин обозначен препаратом номер один для стартового лечения пациентов с СД2.

Препаратами с сопоставимым уровнем эффективности являются производные сульфонилмочевины. В последние годы возрос интерес к препаратам сульфонилмочевины пролонгированного действия, которые обладают выраженным сахароснижающим эффектом и низким риском развития гипогликемий. Препаратом, отвечающим требованиям современной диабетологии, является гликлазид МВ. Его эффективность и безопасность доказаны в одном из самых значимых исследований в области диабета — ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), которое оценивало целесообразность снижения HbA_1с ≤6,5% в перспективе развития сердечно-судистых осложнений у пациентов с СД2. В этом исследовании основу терапии пациентов из группы интенсивного контроля составил гликлазид МВ с допустимым увеличением дозы до 120 мг/сут и добавлением других групп сахароснижающих препаратов и/или инсулина по мере необходимости. Группа стандартного контроля могла получать любые сахароснижающие препараты за исключением гликлазида МВ. Результаты оказались более благоприятными в группе интенсивного контроля, где значение HbA_1с 6,5% (в среднем) было достигнуто к концу 1-го года исследования, держалось в течение всего 5-летнего периода наблюдения и было сопряжено с низким риском развития гипогликемий (0,7 на 100 пациентов в год). В этой группе было установлено снижение риска микро- и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013), снижение сердечно-сосудистой смертности на 12% (p<0,12), снижение риска нефропатии на 21% (p<0,006) и макроальбуминурии на 30% (p<0,001).

Наряду с препаратами метформина и сульфонилмочевины выраженным сахароснижающим эффектом обладают тиозалидиндионы, однако в настоящее время применение тиозалидиндионов ограничено в связи с их кардиотоксичностью, а препарат росиглитазон официально запрещен к использованию во многих странах.

Таким образом, на сегодняшний день мы располагаем эффективными медикаментозными ресурсами для безопасной коррекции нарушений углеводного обмена. Однако, несмотря на достаточные знания в области диабета, которыми сейчас обладают врачи и пациенты, и наличие высокоэффективных доступных медикаментозных препаратов, в настоящее время не более ¹/₃ пациентов находятся в состоянии компенсации.

Основной трудностью на пути нормализации углеводного обмена является постоянное и неизбежное прогрессирование СД. Рассчитано, что на монотерапии традиционными ПССП инсулинпродуцирующая функция β-клетки снижается на 4% в год, что постепенно ведет к полному истощению ее функции [2,7]. Установлено также, что через 9 лет от дебюта СД только ¹/₄ пациентов на монотерапии традиционными ПССП сохраняют удовлетворительный контроль гликемии, т.е. имеют HbA_1с ≤7% [5]. Клиницистам хорошо известно, что каждый пациент с удовлетворительной компенсацией СД нуждается в пожизненном наблюдении, так как с течением времени для поддержания гликемии на должном уровне требуется интенсификация сахароснижающей терапии.

Помимо этого, традиционные ПССП не влияют на все механизмы повышения сахара крови. К ним относится высокий уровень глюкагона и неизбежное угасание функции β-клеток. При СД2 подавление секреции глюкагона после еды нарушено вследствие недостаточного синтеза эндогенного инсулина и нарушенной чувствительности α-клеток поджелудочной железы к инсулину [8]. В связи с этим нарушается физиологическое взаимодействие между инсулином и глюкагоном: при гипергликемии отсутствует подавление секреции глюкагона, а при гипогликемии отсутствует стимуляция его секреции. Отсутствие подавления секреции глюкагона приводит к дополнительной продукции глюкозы печенью и усугублению гипергликемии, а отсутствие стимуляции секреции глюкагона лишает организм защиты от тяжелых гипогликемий.

В физиологических условиях при достижении порогового уровня гликемии 3,7 ммоль/л запускается гормональный контррегуляторный ответ на гипогликемию, который состоит из нескольких событий; первым и решающим является подавление секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и стимуляция секреции α-клеток с выделением глюкагона, который в свою очередь стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Лишь при недостаточном эффекте глюкагона происходит выброс адреналина из мозгового вещества надпочечников и норадреналина из нервных окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон [1, 7]. Таким же образом система контррегуляторного ответа функционирует и у пациентов с небольшим стажем СД. С увеличением длительности заболевания функционирование системы контррегуляции нарушается; самым ранним нарушением гормонального ответа является снижение секреции глюкагона, что и повышает риск тяжелых гипогликемий.

Таким образом, у пациентов с СД2 существует несколько патологических механизмов, приводящих к гипергликемии и лишающих защиты от гипогликемии, каждый из которых подлежит коррекции. В связи с этим в настоящее время нет стандартного унифицированного подхода к лечению пациентов с СД2, как нет и универсального препарата, прием которого обеспечил бы длительную удовлетворительную компенсацию углеводного обмена. Тенденции современной диабетологии связаны с многофакторным и индивидуальным подходом к лечению пациентов и направлены на использования традиционных ПССП и поиск возможностей их применения в сочетании с относительно новыми препаратами, которые обладают хорошим сахароснижающим эффектом, благодаря воздействию на механизмы, ранее не затронутые [9].

В этой связи вызывает интерес новое направление в диабетологии, связанное с инкретинами, гормонами желудочно-кишечного тракта. Секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в 1,5—2 раза превышает таковую в ответ на внутривенное введение глюкозы; основу этого явления составляет действие гормонов желудочно-кишечного тракта. К ним относятся глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), который вырабатывается эндокринными L-клетками подвздошной кишки, и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), местом синтеза которого являются К-клетки кишечника. Эти гормоны назвали инкретинами, а их эффект инкретиновым [7, 10]. Наиболее изученным в настоящее время является ГПП-1. У пациентов с СД2 он имеет большее значение, чем ГИП, так как его стимулирующий эффект на секрецию инсулина при СД сохранен, а эффект ГИП снижен [10].

Итогом изучения действия инкретинов является появление нового класса сахароснижающих препаратов. В основе их действия лежит ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который в течение нескольких минут расщепляет ГПП-1, тем самым препятствуя его действию. Инактивация ДПП-4 позволяет реализоваться эффектам ГПП-1. Рецепторы ГПП-1 были найдены в островках поджелудочной железы, желудке, периферической ЦНС и других органах [7, 8].

Воздействие ГПП-1 на β-клетку поджелудочной железы состоит в потенциировании секреции инсулина. Важной особенностью является глюкозозависимость действия ГПП-1: при достижении уровня сахара в крови около 4,5 ммоль/л инсулинстимулирующий эффект не реализуется [8, 11, 12]. Рецепторы ГПП-1 обнаружены и на α-клетках поджелудочной железы, прямое действие на которые снижает секрецию глюкагона, что в свою очередь уменьшает продукцию глюкозы печенью. Важно, что и этот эффект глюкозозависим. Таким образом, в действии ГПП-1 есть два механизма — глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона [2, 11].

Очевидно, что снижение массы тела и поддержание ее в физиологических пределах является одним из самых важных моментов в многофакторном подходе к управлению СД2. ГПП-1 через свои рецепторы в подвздошной кишке замедляет опорожнение желудка (вследствие активации афферентных волокон блуждающего нерва) и пролонгирует чувство сытости, что способствует поддержанию исходной массы тела [13].

Как отмечено выше, одной из основных причин снижения эффективности ПССП является прогрессирующее ухудшение функции β-клеток. В связи с этим интересен факт присутствия рецепторов ГПП-1 в протоковых и эпителиальных клетках поджелудочной железы, которые являются предшественниками β-клеток [12]. В экспериментах было убедительно доказано влияние ГПП-1 на увеличение количества β-клеток поджелудочной железы за счет ингибирования их апоптоза и стимуляции неогенеза и пролифирации [10, 12]. У человека подобные эффекты пока не доказаны.

Одним их наиболее изученных препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 является вилдаглиптин. Многочисленные клинические исследования доказывают эффективность и безопасность его применения у пациентов с СД2. S. Dejager и соавт. [14] изучали эффективность препарата в ходе плацебо-контролируемого исследования длительностью 24 нед у 632 пациентов с впервые выявленным CД2 и средним уровнем HbA1c 8,4%. После рандомизации пациенты основной группы получали вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки и 50 или 100 мг однократно. По сравнению с исходными данными отмечено снижение HbA1c в среднем на 0,8% в группах, где доза вилдаглиптина составила 50 мг/сут, и на 0,9% в группе, где пациенты получали 100 мг/сут вилдаглиптина (p<0,01). При этом за 24 нед исследования у пациентов, получавших вилдаглиптин, зарегистрировано всего 3 случая легких гипогликемий. Эффективность вилдаглиптина у пациентов с впервые выявленным СД2 сравнивали с эффективностью метформина. Через 52 нед отмечено снижение уровня HbA1c в группе вилдаглиптина на 1,0±0,1% и в группе метформина на 1,5±0,1% (p<0,001). Полученные результаты сохранялись и в течение следующего года. Снижение массы тела за 52 нед составило 0,5±0,4 кг в группе вилдаглиптина и 2,5±0,5 кг в группе метформина. Частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была большей у пациентов, получавших метформин (45,6%), чем у пациентов, получавших вилдаглиптин (25,0%, p<0,001) [15].

В исследовании B. Ahren и соавт. [16] было установлено, что у пациентов с СД2 вилдаглиптин увеличивает на 38% (р<0,03) уровень глюкагона при проведении гипогликемического клэмпа и на 41% (р<0,019) снижает уровень глюкагона на фоне гипергликемии после приема стандартного завтрака. Таким образом, вилдаглиптин усиливает чувствительность α-клеток к супрессивному действию при гипергликемии и стимулирующему действию при гипогликемии. Эти эффекты и определяют, вероятно, уменьшение выраженности гипергликемии и снижение риска гипогликемии.

Таким образом, инактивация фермента ДПП-4 способствует реализации эффектов ГПП-1, восстановливая продукцию инсулина и снижая уровень глюкагона. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 рекомендует применение ингибиторов ДПП-4 как на старте сахароснижающей терапии, так и на этапе интенсификации лечения [9].