Своевременная, эффективная и безопасная терапия сахарного диабета (СД) 2-го типа является одной из основополагающих задач здравоохранения во всем мире. Рациональный выбор лекарственного средства для терапии СД 2-го типа определяется соотношением трех показателей – сахароснижающей эффективности, высоким уровнем безопасности и стоимостью лечения [1, 2].

Широко применяемые во всем мире пероральные сахароснижающие препараты — производные сульфонилмочевины (ПСМ) — известны с середины прошлого века. С момента внедрения в клиническую практику и по сегодняшний день препараты этой группы демонстрируют высокую сахароснижающую эффективность, хорошую переносимость и экономичность длительной терапии СД 2-го типа [2]. В настоящее время самым назначаемым ПСМ во всем мире является глибенкламид. Этот препарат имеет обширную доказательную базу и используется как стандарт при сравнительных исследованиях новых сахароснижающих лекарственных препаратов [3].

Однако высокие требования к профилю безопасности современных лекарственных средств, в том числе и пероральных сахароснижающих препаратов, заставляют обратить пристальное внимание на возможные проблемы, связанные с длительным применением глибенкламида. В данном обзоре рассмотрены наиболее актуальные вопросы безопасности и эффективности применения глибенкламида в клинической практике.

Глибенкламид считается одним из наиболее мощных пероральных сахароснижающих препаратов. Он эффективно снижает как уровень гликозилированного гемоглобина (на 1—2%), так и уровень глюкозы натощак и после еды (на 2—4 ммоль/л и 2,7—5,2 ммоль/л соответственно) [1, 4].

Его максимальный сахароснижающий эффект обеспечивается наличием в структуре молекулы сульфонилмочевинной и бензамидной группировки, что повышает сродство препарата к рецептору АТФ-зависимых К⁺-каналов, стимулируя деполяризацию мембраны клеток и секрецию инсулина β-клетками [3, 5, 6].

Помимо вышеописанного панкреатического действия, глибенкламид обладает дополнительными внепанкреатическими эффектами [2, 3, 6]. На фоне его приема наблюдается увеличение количества инсулиновых рецепторов и повышение их сродства к инсулину при гиперинсулинемии, что в значительной степени способствует восстановлению чувствительности к инсулину в периферических тканях [3, 7]. В экспериментальных исследованиях показано, что глибенкламид стимулирует липогенез и синтез гликогена [8], обладает дополнительной стимулирующей активностью в отношении γ-рецепторов PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) [9]. Таким образом, сочетание панкреатических и внепанкреатических эффектов глибенкламида положительно влияет на основные звенья патогенеза сахарного диабета [3].

Одно из самых масштабных и продолжительных исследований терапии СД 2-го типа UKPDS подтвердило высокую эффективность применения глибенкламида (глибурида) у данной категории пациентов. Целевые уровни глюкозы (<7,8 ммоль/л) и гликозилированного гемоглобина (<7%) на 3-й год терапии были отмечены у 47% пациентов, получавших терапию глибуридом и инсулином, и у 44% пациентов в группе метформина [10, 11].

Постепенное снижение сахароснижающей эффективности монотерапии на 6-й и 9-й год лечения отмечалось во всех терапевтических группах, что, по мнению исследователей, может быть связано с прогрессивным течением СД [11].

Большой практический интерес представляют результаты 10-летнего (1998—2008 гг.) контрольного наблюдения за пациентами, принимавшими участие в UKPDS. Целью данного исследования явилась оценка частоты развития поздних осложнений, связанных с СД, и определение наличия зависимости их развития от терапевтической тактики, используемой в ходе исследования UKPDS [12].

В контрольное наблюдательное исследование были включены 3277 пациентов (78% принимавших участие в UKPDS). Среди них 2118 получали интенсивную сахароснижающую терапию (инсулин, ПСМ), 880 пациентов находились на диете и 279 пациентов получали метформин. После 10-летнего наблюдения выявлена значительно меньшая частота развития отдаленных неблагоприятных исходов в группе пациентов, получавших в ходе исследования UKPDS терапию глибуридом и инсулином по сравнению с пациентами без интенсивного лечения СД 2-го типа.

Так, развитие микрососудистых осложнений СД в этой группе пациентов наблюдалось на 24% реже, инфаркта миокарда — на 15%, летальность от осложнений, связанных с СД, была на 17 % ниже, а смертность от несвязанных с СД причин — на 13% ниже, чем среди пациентов, находящихся только на диетотерапии [12].

Результаты этого исследования убедительно продемонстрировали высокую эффективность сахароснижающей терапии глибенкламидом в отношении риска развития поздних осложнений и летальных исходов при СД 2-го типа.

Кардиоваскулярная безопасность сахароснижающих средств является одной из актуальных проблем современной диабетологии и отдельной темой научных исследований. Открытие различных типов АТФ-зависимых К⁺-каналов, в том числе на мембранах клеток гладкой мускулатуры и кардиомиоцитах, привело к исследованию влияния глибенкламида на состояние сердечно-сосудистой системы [3].

Максимальное сродство глибенкламида к рецепторам К⁺-каналов и наибольшая активность среди современных ПСМ поставили вопрос о его возможной кардиотоксичности достаточно остро. В экспериментальных исследованиях у животных, показавших негативное влияние глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, препарат вводился в высоких дозах парентерально, в связи с чем полученные результаты никак нельзя переносить на пероральный прием терапевтических доз [2, 3].

Согласно работам F. Gribble и соавт. [6], глибенкламид действительно ингибирует АТФ-зависимые К⁺-каналы в кардиомиоцитах в экспериментальных моделях. Но в то же время автор отмечает, что глибенкламид in vivo не оказывает неблагоприятного влияния на кардиомиоциты, поскольку интенсивность ингибирования АТФ-зависимых К⁺-каналов в них значительно снижается в присутствии физиологических концентраций аденозинфосфата магния.

В то же время D. Stephan и соавт. [13] показали, что аффинитет к АТФ-зависимым К⁺-каналам β- клеток поджелудочной железы у глибенкламида в 1000 раз выше, чем к таким же каналам в кардиомиоцитах, в связи с чем терапевтические дозы глибенкламида не могут оказать неблагоприятное действие на миокард.

Отсутствие отрицательного действия на сердечно-сосудистую систему подтверждается и результатами клинических исследований. Метаанализ 21 клинического исследования эффективности и безопасности глибенкламида, в которых участвовало более 7000 человек, показал, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема глибенкламида сопоставим с таковым при применении других секретагогов и инсулина [14].

В 2010 г. был проведен обзор данных проспективных клинических исследований, изучавших частоту развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа на фоне терапии секретагогами [15]. В трех рандомизированных контролируемых исследованиях с общим числом пациентов 2822 и длительностью наблюдения от 1 года до 10 лет оценивался риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД 2-го типа. При сравнении монотерапии глибенкламидом с другими секретагогами не было выявлено статистически значимых отличий между группами (относительный риск для глибенкламида по сравнению с хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом — 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56—1,26) [15].

Ретроспективный анализ развития аритмий и летальности после перенесенного инфаркта миокарда, проведенный в Австралии, выявил, что частота развития фибрилляций у пациентов, получавших глибенкламид, сравнима с таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0% соответственно) и меньше, чем у пациентов, получавших гликлазид (18,0%) или инсулин (22,8%; р<0,05) [16]. Причем выбор терапии СД, в том числе и назначение глибенкламида, не влиял на частоту развития ИБС у данной группы пациентов.

В проспективном исследовании LAMBDA было показано, что предшествующий прием глибенкламида, как и всех остальных препаратов сульфонилмочевины, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД 2-го типа после перенесенного инфаркта миокарда [17].

Кроме того, по результатам клинических исследований глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ [18]. Возможным механизмом антиаритмического действия глибенкламида в этих случаях считают снижение потери ионов калия клетками миокарда на фоне выраженной ишемии [3, 18].

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) оценивалась эффективность и безопасность монотерапии метформином, глибенкламидом и розиглитазоном у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа [19]. В исследовании в течение 4 лет приняло участие 4360 пациентов из 500 центров Северной Америки и Европы. Все пациенты страдали СД 2-го типа в течение 3 лет и не получали сахароснижающую терапию до включения в исследование. Согласно рандомизации 1456 пациентов получали розиглитазон (максимальная суточная доза 8 мг), 1441 — глибурид (глибенкламид) (до 15 мг/сут) и 1454 — метформин (до 2 г/сут). Кардиоваскулярные осложнения значительно реже наблюдались среди пациентов, получавших глибурид (41 случай), чем в группах терапии метформином и розиглитазоном (58 и 62 случая соответственно). Хроническая сердечная недостаточность за время исследования была выявлена у 9 пациентов, получавших росиглитазон, у 8 пациентов — метформин, и только у 4 пациентов на фоне терапии глибуридом [19].

В 2006 г. японскими исследователями в клиническом исследовании был продемонстрирован дополнительный протективный эффект глибенкламида в отношении эндотелия периферических сосудов в условиях гипергликемии при СД 2-го типа [20].

В проведенном в 2010 г. метаанализе влияния монотерапии различными ПСМ на уровень общей летальности 11 141 пациента с СД 2-го типа (из них 4279 человек получали глибенкламид, 4325 — глипизид, 2537 — глимепирид) не было выявлено достоверной разницы между перечисленными ПСМ [21].

Таким образом, доказательные данные свидетельствуют о том, что глибенкламид не повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, результаты ряда исследований указывают на наличие у глибенкламида дополнительного антиаритмического эффекта на фоне выраженной ишемии миокарда, что, однако, требует дальнейшего клинического изучения.

Наиболее частыми и клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) для всей группы ПСМ являются гипогликемии [1].

Развитие гипогликемий при применении глибенкламида напрямую связано с его механизмом действия. Самое высокое сродство к рецепторам АТФ-зависимых К⁺-каналов β-клеток поджелудочной железы и выраженный сахароснижающий эффект глибенкламида может быть причиной повышенного риска развития гипогликемических состояний. При использовании кристаллического глибенкламида наблюдается постепенное нарастание сахароснижающего эффекта, что можно объяснить медленной абсорбцией препарата и его невысокой биодоступностью. Однако использование современных, быстрорастворимых микронизированных форм глибенкламида значительно снижает частоту и тяжесть этой НЛР. Создание максимальной концентрации препарата на пике постпрандиальной гипергликемии позволяет снизить риск гипогликемических эпизодов между приемами пищи [3, 22].

При использовании микронизированной формы глибенкламида показана более высокая сахароснижающая эффективность при использовании меньших, относительно традиционного препарата, доз в клинических исследованиях [22].

В рандомизированном сравнительном исследовании пациенты с СД 2-го типа получали обычный кристаллический глибенкламид или его микронизированную форму, содержавшую на 30% меньше действующего вещества [23]. При определении фармакокинетических параметров было установлено, что максимальная плазменная концентрация при применении микронизированного глибенкламида в дозе 3 мг совпадала с таковой при использовании традиционной лекарственной формы препарата в дозе 5 мг (106 и 104 мкг/мл соответственно).

К окончанию исследования степень компенсации не различалась — при применении обычного глибенкламида уровень HbA1c составил 7,5%, а микронизированного — 7,4%, что позволяет говорить об одинаковой клинической эффективности разных форм глибенкламида [22, 23].

В систематическом обзоре, проведенном в 2010 г. и посвященном изучению профиля безопасности пероральных сахароснижающих препаратов, оценивалась частота гипогликемий у пациентов, получавших монотерапию глибенкламидом, в сравнении с терапией другими секретагогами. В 3 из 11 отобранных для анализа рандомизированных контролируемых исследований было показано, что частота гипогликемий на фоне терапии немикронизированным глибенкламидом действительно выше по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. В остальных восьми проспективных исследованиях статистически значимых отличий по частоте гипогликемий между глибенкламидом и другими секретагогами отмечено не было. В 2 из 11 исследований микронизированный глибенкламид сравнивали с репаглинидом. В этих работах гипогликемии в группе глибенкламида возникали не чаще, чем в группе репаглинида. Относительный риск гипогликемий в группах глибенкламида и репаглинида был сопоставимым и составил 0,93 (95% ДИ 0,39—2,24) и 0,97 (95% ДИ 0,51—1,83) соответственно.

Таким образом, представленный систематический обзор показал, что в ряде исследований применение немикронизированного глибенкламида сопряжено с повышенным риском гипогликемий, однако было подтверждено, что использование микронизированных форм глибенкламида демонстрирует высокую безопасность и отсутствие каких-либо различий в частоте развития гипогликемии в сравнении с другими секретагогами [15].

Положительное влияние ПСМ на исходы ишемического инсульта у пациентов с СД 2-го типа анализировалось в ретроспективном исследовании медицинских данных 33 пациентов группы ПСМ и 28 пациентов контрольной группы. Было выявлено, что пациенты, принимавшие ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с контрольной группой [24]. Однако для окончательного ответа на вопрос о наличии у глибенкламида протективного действия при ишемическом инсульте необходимо провести проспективные рандомизированные исследования.

Большой интерес вызывает потенциальное антитромбоцитарное действие глибенкламида. В экспериментальном исследовании показано, что глибенкламид способен ингибировать агрегацию тромбоцитов и задерживает образование окклюзирующих тромбов в поврежденных сонных артериях на модели у мышей [25]. Хотя данная гипотеза требует дальнейшего клинического изучения, она подтверждает наличие у глибенкламида перспективных фармакологических эффектов.

Важнейшим аспектом в рациональном выборе перорального сахароснижающего препарата, наряду с его клинической эффективностью и безопасностью, является и стоимость лечения, что связано с хроническим характером течения СД и необходимостью длительной терапии [2, 26].

К несомненным достоинствам глибенкламида относится его относительная дешевизна по сравнению с другими современными сахароснижающими препаратами. Рациональное назначение глибенкламида позволяет добиться значительной экономии средств при терапии СД 2-го типа [26]. Это относится к применению глибенкламида как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Анализ отношения стоимость — эффективность терапии второй линии у пациентов с СД 2-го типа при недостаточной эффективности монотерапии метформином показал, что именно ПСМ демонстрируют самые благоприятные значения этого показателя и являются наиболее обоснованными препаратами второй линии в терапии СД 2 типа как с экономической, так и с медицинской точки зрения [27].

Значение глибенкламида, в частности, его микронизированной формы, для мировой диабетологии было по достоинству оценено престижной фармацевтической Премией Лекарственных Средств имени Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize), присужденной в июле 2010 г. за разработку препарата «Манинил®», в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда [3, 28]

Глибенкламид включен в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ 16-го пересмотра (март 2010 г.), Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Российской Федерации [29], международные и российские стандарты лечения СД 2-го типа [1, 30].

Глибенкламид (Манинил®) в настоящее время остается одним из основных пероральных сахароснижающих лекарственных средств для терапии СД 2-го типа. Препарат имеет обширную доказательную базу, подтверждающую его высокую эффективность. Глибенкламид демонстрирует выраженную сахароснижающую активность и способен снижать риск развития поздних осложнений сахарного диабета. Он обладает высоким профилем безопасности, подтвержденным его длительным применением, результатами клинических исследований и метаанализов.

Использование микронизированных форм глибенкламида позволяет достичь высокой эффективности препарата и значительно снизить риск развития гипогликемий.