В настоящее время спектр препаратов для лечения гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа (СД2) достаточно многообразен: в арсенале диабетологов есть несколько классов пероральных сахароснижающих препаратов с различными механизмами действия и эффективностью, а также инкретиномиметики, генно-инженерные инсулины человека и их аналоги. Однако большинство пациентов как в России, так и в других странах мира не достигают поставленных целей лечения. С одной стороны, это обусловлено прогрессирующим течением СД2: уже в момент диагностики заболевания нормально функционируют не более 50% β-клеток, и в дальнейшем секреция инсулина продолжает неуклонно снижаться [1], что требует постоянного усиления сахароснижающей терапии для поддержания оптимального гликемического контроля. С другой стороны, высокий риск развития гипогликемии при улучшении гликемического контроля, неудовлетворительная переносимость и низкая комплаентность остаются основными проблемами, ограничивающими применение и комбинацию тех или иных существующих классов сахароснижающих средств.

Преимущества адекватного гликемического контроля с целью профилактики развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений и нейропатии при СД2 были продемонстрированы в ряде исследований, а 10-летнее наблюдение за группой интенсивного контроля в исследовании UKPDS продемонстрировало целесообразность как можно более раннего достижения оптимального гликемического контроля для снижения риска развития инфаркта миокарда и общей смертности [2].

Консенсус Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению СД предлагает крайне амбициозные цели лечения гипергликемии у пациентов с СД2: снижение уровня HbA_1c <7% [3]. Вместе с тем в Консенсусе подчеркнуто, что такая цель имеет право на существование лишь в отсутствие гипогликемических состояний. Кроме того, в Консенсусе указано на неоднородность препаратов даже внутри классов в плане влияния на частоту развития состояний гипогликемии и ее осложнений, что необходимо учитывать при назначении терапии [3].

Инсулин гларгин (Лантус) — первый аналог инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 ч. Плавный беспиковый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск развития гипогликемии и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с НПХ-инсулином. Кроме того, 24-часовая длительность действия инсулина гларгин позволяет вводить его 1 раз в сутки, что является преимуществом по сравнению с НПХ-инсулином. Эффективность и безопасность применения инсулина гларгин у пациентов с СД2 были неоднократно подтверждены в контролируемых клинических исследованиях (ККИ) [4—10]. Вместе с тем большую ценность в получении информации о применении препаратов в реальной клинической практике имеют наблюдательные программы, в которых изучаются крупные когорты пациентов, получающие терапию этими препаратами в повседневной жизни [11], что и послужило основной причиной проведения наблюдательной программы за пациентами с СД2, переведенных с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин.

Основной целью наблюдательной программы была оценка эффективности применения инсулина гларгин на основании изменения уровня HbA_1c у пациентов с СД2, ранее не достигших компенсации углеводного обмена в результате применения НПХ-инсулина в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или прандиальными инсулинами. Кроме того, планировалось оценить такие показатели эффективности и безопасности применения инсулина гларгин, как изменение гликемии натощак к концу программы, среднюю суточную дозу инсулина гларгин через 6 мес терапии, частоту развития эпизодов гипогликемии, удовлетворенность врачей результатами терапии.

Дизайн программы. Открытая проспективная нерандомизированная многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности инсулина гларгин в качестве базального инсулина у пациентов с СД2 проводилась в 600 стационарах и поликлиниках Российской Федерации при участии 1163 эндокринологов. Длительность наблюдения составила 6 мес, в течение которых были проведены 3 визита: 1-й визит — исходный (включение в программу), 2-й визит через 3 мес и 3-й визит (заключительный) через 6 мес после начала терапии.

Характеристика пациентов. В программу были включены 7334 пациента с СД2, которые находились на терапии ПССП/прандиальными инсулинами в сочетании с НПХ-инсулином, вводимым 1—2 раза в сутки, и соответствовали приведенным ниже критериям включения/исключения. Полностью завершили программу 6802 пациента, данные которых были включены в анализ эффективности и безопасности.

Критерии включения: длительность СД2 не менее 5 лет; терапия НПХ-инсулином не менее 6 мес перед включением в программу; уровень HbA_1c > 7% на фоне терапии инсулином НПХ, вводимом 1 или 2 раза в сутки в сочетании с ПССП/прандиальными инсулинами; подписание формы информированного согласия.

Критерии исключения: СД 1-го типа; сахароснижающая терапия, отличная от указанной в критериях включения (диетотерапия, монотерапия ПССП, терапия смешанными инсулинами); беременность или кормление грудью; любое клинически значимое острое или хроническое заболевание, которое может повлиять на результат программы и/или затруднить его интерпретацию. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице.

Подбор дозы инсулина гларгин осуществляли по одному из двух представленных ниже алгоритмов [12]. Выбор алгоритма осуществлял лечащий врач в зависимости от знаний пациента и соблюдения им схемы назначенного лечения, возможности самостоятельно корректировать дозу инсулина, места включения пациента в программу (стационар или поликлиника), а также желания пациента или самого врача.

Инсулин гларгин вводили 1 раз в сутки в одно и то же время, которое выбирали с учетом клинической необходимости (гликемия в течение суток, феномен «утренней зари» и т.п.) и индивидуального режима пациента. Если до включения в программу пациент вводил НПХ-инсулин 1 раз в сутки, то начальная доза инсулина гларгин при включении в программу была эквивалентной дозе НПХ-инсулина. Если до включения в программу пациент вводил НПХ-инсулин 2 раза в сутки или более, то начальная доза инсулина гларгин была на 20—30% меньше суммарной суточной дозы НПХ-инсулина.

Алгоритм 1: подбор дозы инсулина гларгин 1 раз в 7 дней

Алгоритм 2: подбор дозы инсулина гларгин 1 раз в 3 дня. Дозу инсулина увеличивали на 2 МЕ каждые 3 дня, если средний уровень глюкозы в плазме крови натощак за эти дни превышал 5,5 ммоль/л.

В обоих алгоритмах дозу инсулина не увеличивали, если в течение предыдущей недели регистрировали снижение уровня глюкозы в плазме крови менее 3,9 ммоль/л. При развитии тяжелой гипогликемии (требующей посторонней помощи) или снижении уровня глюкозы в плазме крови менее 3,1 ммоль/л в течение предыдущей недели дозу инсулина уменьшали на 2—4 МЕ/сут.

Статистический анализ. Для описания количественных переменных были использованы следующие статистические характеристики: число пациентов, среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, медиана. Внутригрупповые изменения оценивали при помощи критериев Стьюдента и/или Вилкоксона. Для описания качественных переменных были использованы частоты и проценты. Внутригрупповые изменения оценивались при помощи теста МакНемара и его подвидов. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде M±m (M — среднее арифметическое, m — стандартное отклонение). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Анализ эффективности. При включении в программу уровень HbA1с составлял 9,6±1,7%, через 3 мес после замены НПХ-инсулина инсулином гларгин отмечено статистически значимое снижение его уровня до 8,0±1,2% (р<0,001), а через 6 мес терапии — до 7,2±1,0% (р<0,001) (рис. 1).

Однако с клинической точки зрения большую значимость имеет не столько снижение уровня HbA_1c, сколько достижение его целевого значения. Через 3 мес после включения в программу уровень HbA_1c составил < 7% у 29,2% (1986 из 6802) пациентов, а через 6 мес — у 53,8% (3661).

Средняя доза инсулина гларгин исходно составляла 19,4±8,8 МЕ (медиана 18,0 МЕ), через 3 мес с момента включения в программу доза инсулина статистически значимо выросла до 27,0±9,9 МЕ (26,0 МЕ) (р<0,001), а через 6 мес от момента начала терапии — до 29,0±10,2 МЕ (28,0 МЕ) (р<0,001).

В течение программы не менялись вид и доза сопутствующей сахароснижающей терапии: ПССП, инсулинов короткого/ультракороткого действия.

Анализ безопасности. Крайне важным с клинической точки зрения представляется снижение частоты развития документированных эпизодов гипогликемии после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин. Под документированными понимали эпизоды гипогликемии с типичными ее симптомами, которые сопровождались измерением уровня глюкозы в плазме крови ≤3,9 ммоль/л. В случае, если пациент купировал эпизод гипогликемии самостоятельно, ее регистрировали как легкую, при необходимости в посторонней помощи — как тяжелую. При возникновении эпизода гипогликемии между пробуждением и отходом ко сну ее расценивали как дневную, при возникновении между отходом ко сну и пробуждением — как ночную. При включении в исследование 41,1% (2779 из 6802) пациентов сообщили об эпизодах легкой дневной гипогликемии и 32,8% (2232) — об эпизодах легкой ночной гипогликемии, перенесенных в течение 3 мес, которые предшествовали включению в исследование и переводу на терапию инсулином гларгин.

Через 3 мес после смены базального инсулина число пациентов, перенесших хотя бы один эпизод легкой дневной или ночной гипогликемии, статистически значимо уменьшилось по сравнению с исходным до 17,1% (1162 из 6802) и 7,7% (525) соответственно (p<0,001 для обоих значений), а к завершению исследования — до 11,8% (802 из 6802) и 4,3% (290) соответственно (p<0,001 для обоих значений).

Распределение пациентов в зависимости от числа эпизодов легкой дневной и ночной гипогликемии исходно и через 3 и 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин приведено на рис. 2.

Крайне важным с клинической точки зрения представляется снижение частоты развития эпизодов тяжелой гипогликемии как в дневное, так и в ночное время после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин.

При включении в программу хотя бы один дневной эпизод тяжелой гипогликемии был зарегистрирован у 209 (3,1%) из 6802 пациентов, 2 тяжелых дневных эпизода — у 70 (1,0%), 3 тяжелых дневных — у 13 (0,2), 4 и более тяжелых дневных эпизода — у 17 (0,2) (рис. 3).

Через 3 мес после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин отмечено статистически значимое снижение числа пациентов, перенесших эпизоды тяжелой дневной гипогликемии: ни у одного пациента не было зарегистрировано трех эпизодов и более, об одном тяжелом дневном эпизоде сообщили 13 (0,2%) из 6802 пациентов, 2 тяжелых дневных эпизода были зарегистрированы у 1 (p<0,001 для обоих значений). Через 6 мес терапии один эпизод тяжелой дневной гипогликемии регистрировался у 8 (0,1%) из 6802 пациентов (рис. 4).

Сходные результаты получены для эпизодов тяжелой ночной гипогликемии: через 6 мес после перевода с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин ни у одного из пациентов не было зарегистрировано 3 таких эпизодов и более; число пациентов, перенесших один эпизод тяжелой ночной гипогликеми, статистически значимо уменьшилось со 149 (2,2%) из 6802 до 6 (0,1%) (p<0,001), а число пациентов, перенесших 2 таких эпизода, — с 71 (1,0%) из 6802 до 1 (0,02%) (см. рис. 4).

Удовлетворенность врачей результатами терапии. Через 3 и 6 мес после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин врачам было предложено оценить результаты лечения каждого пациента с использованием следующих категорий: очень хорошие, хорошие, удовлетворительные, плохие и очень плохие.

Через 3 мес после включения в программу результаты лечения были оценены врачами как удовлетворительные у 1254 (18,4%) из 6802 пациентов, в то время как у большинства пациентов результаты лечения расценены как хорошие или очень хорошие — у 5490 (80,7%) (рис. 5).

К завершению программы — через 6 мес после перевода на инсулин гларгин доля пациентов, результаты лечения которых были оценены врачами как хорошие или очень хорошие, выросла до 93,2% (6342 из 6802) пациентов.

Эта программа в настоящее время является одной из крупнейших наблюдательных программ, проведенных в Российской Федерации в условиях реальной клинической практики.

В программе приняли участие 1163 эндокринолога, работающих в 600 обычных поликлиниках и стационарах Российской Федерации. В программу в общей сложности были включены 7334 пациента, из которых 6802 полностью завершили ее. Таким образом, на одного врача приходилось в среднем 6 больных СД2. Достаточный объем выборки дает возможность обрисовать перспективы пациентов с СД2, которые в настоящее время получают НПХ-инсулин, если будет произведена замена этого традиционного инсулина аналогом инсулина длительного действия гларгин.

В настоящей наблюдательной программе была подтверждена продемонстрированная ранее в рандомизированных клинических исследованиях эффективность инсулина гларгин в улучшении состояния углеводного обмена у пациентов с СД2. Более того, доля пациентов, достигших целевого уровня HbA_1c через 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин в нашей программе (53,5%), сопоставима с результатами хорошо известных исследований Treat-To-Target, LANMET, ATLANTUS и др. [6, 10, 12]. При этом средняя доза инсулина гларгин при завершении этой наблюдательной программы была существенно ниже (28 МЕ), чем в указанных исследованиях Treat-To-Target (средняя доза в конце исследования 47 МЕ), LANMET (68 МЕ), ATLANTUS (средняя доза при подборе врачами — 41 МЕ, при подборе пациентами — 45 МЕ). Анализ динамики дозы инсулина гларгин демонстрирует более интенсивное увеличение дозы в течение первых 3 мес терапии и практически отсутствие подбора доз в течение последующих 3 мес. Подобная ситуация может свидетельствовать о снижении у пациентов мотивации к активному подбору дозы инсулина гларгин, которая была создана врачами при включении в программу. С одной стороны, это можно объяснить прежде всего тем, что улучшение компенсации углеводного обмена привело к повышению удовлетворенности врачей проводимой терапией, что могло несколько снизить их активность в плане поддержания мотивации к продолжению подбора доз у своих пациентов. С другой стороны, пациенты также могли несколько успокоиться: «уже не все так плохо, как было раньше». Однако, несмотря на практически полное прекращение подбора дозы инсулина гларгин после 3 мес терапии, уровни HbA_1c и гликемия натощак продолжали снижаться. Скорее всего это обусловлено снижением частоты развития эпизодов гипогликемии разной степени тяжести как в дневное, так и в ночное время, что приводило к снижению частоты возникновения и длительности периодов постгипогликемической гипергликемии (синдрома Сомоджи). Важность предупреждения гипогликемических эпизодов у пожилых пациентов с СД2 обусловлена не только тем, что эпизоды гипогликемии влияют на качество жизни пациентов. Индуцированные катехоламинами сердечно-сосудистые и сосудисто-мозговые эффекты ведут к развитию тяжелых макроваскулярных осложнений — острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и др., являющихся основной причиной смерти пациентов с СД2. При одновременном суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру и суточном мониторировании гликемии было показано, что симптоматические гипогликемии, а также быстрое снижение уровня глюкозы в плазме крови (более 5,5 мг/дл/ч) сопровождаются эпизодами стенокардии и нарушений ритма [13]. В свою очередь нейрогликопения, приводящая к потере сознания (тяжелая гипогликемия), может быть причиной падений, которые сопровождаются физическими повреждениями или переломами, а также преходящими или постоянными неврологическими нарушениями. В этой наблюдательной программе замена НПХ-инсулина инсулином гларгин привела к статистически значимому снижению частоты развития гипогликемических состояний — и легких, и тяжелых, причем как в дневное, так и в ночное время. Это представляется не менее, если не более значимым результатом, чем улучшение состояния углеводного обмена и достижение целевых показателей. Вместе с тем стоит отметить, что у некоторых пациентов и к концу программы регистрировались эпизоды тяжелой гипогликемии. Возможно, частота развития гипогликемических состояний была выше у пациентов, получавших базис-болюсную терапию, однако подобного анализа в программе не проводилось.

Большинство врачей расценили результаты лечения своих пациентов как хорошие и очень хорошие, что скорее всего связано не только с повышением эффективности, но и принципиально иным уровнем безопасности терапии. Интересно было бы проанализировать качество жизни пациентов и их удовлетворенность изменением терапии, однако подобный анализ в программе не проводился.

Перевод больных СД2 с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин привел не только к улучшению гликемического контроля, но и, что более важно, к существенному снижению частоты развития эпизодов легкой и тяжелой гипогликемии как в дневное, так и в ночное время.

Результаты лечения большинства пациентов — 80,7% через 3 мес и 93,2% через 6 мес — были оценены врачами как хорошие или очень хорошие.