Введение

Колоректальный рак (КРР) стабильно занимает лидирующие позиции как по заболеваемости, так и по уровню смертности в развитых странах [1]. У трети пациентов на момент постановки диагноза обнаруживаются отдаленные метастазы, а при локализованных формах у 25—40% пациентов в последующем реализуются метахронные метастазы в различные сроки после окончания лечения [2]. Наиболее распространенными зонами метастазирования КРР являются печень и легкие [3].

На сегодняшний день в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях было доказано, что проведение радикальной хирургической резекции метахронных метастазов является ключевым методом лечения, способным обеспечить долгосрочный контроль заболевания [4]. Однако дальнейшая тактика лечения у данной когорты пациентов представляется неоднозначной ввиду отсутствия убедительной доказательности исследований в отношении применения адъювантной химиотерапии (АХТ) у пациентов после метастазэктомии в объеме R0.

Основополагающие принципы ведения пациентов с резектабельными метахронными метастазами КРР схожи между отечественными (АОР, RUSSCO) и зарубежными рекомендациями с точки зрения необходимости выполнения хирургического лечения на первом этапе, тем не менее, имеются разночтения, касающиеся показаний к проведению послеоперационной ХТ.

Обзор

Одним из первых химиотерапевтических препаратов, применяемых для лечения КРР, был 5-фторурацил (5-ФУ), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1962 г. [5]. Долгое время использовалась монохимиотерапия 5-ФУ, пока в 1996 г. FDA не зарегистрировала иринотекан [6]. Комбинация иринотекана с фторпиримидинами (FOLFIRI) продемонстрировала значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП), а также увеличение частоты объективного ответа по сравнению с 5-ФУ в комбинации с лейковорином у пациентов с метастатическим КРР (мКРР). Однако позже появились исследования, которые доказали отсутствие эффективности применения данной схемы в адъювантном режиме [7].

Изменение парадигмы адъювантной химиотерапии КРР произошло в 2004 г. после получения результатов исследования MOSAIC, в рамках которого был проведен анализ эффективности применения оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ и лейковорином (ФЛ) по сравнению со стандартным на тот момент режимом ФЛ. Трехлетняя ВБП составила 78,2% в группе FOLFOX и 75,6% в группе ФЛ (p=0,002) [8]; T. Andre и соавт. [9] позже опубликовали данные по общей выживаемости (ОВ): 6-летняя составила 78,5 и 76,0% соответственно (HR = 0,84; 95% ДИ, 0,71—1,00); p=0,046).

Таким образом, в настоящий момент оксалиплатинсодержащая химиотерапия (ХТ) стала стандартным вариантом лечения КРР в послеоперационном периоде.

Однако вопрос о необходимости проведения АХТ пациентам после радикального хирургического удаления метахронных метастазов до сих пор является дискутабельным.

Согласно отечественным клиническим рекомендациям, пациентам с метахронными резектабельными метастазами рекомендовано проведение хирургического лечения с последующей АХТ или периоперационной ХТ в течение 6 мес., если ранее АХТ не проводилась или с момента ее окончания прошло более 12 мес.

Одним из источников, на которые ссылается данная рекомендация, является консенсус ESMO 2012 г. Вместе с тем в этой же публикации эксперты ESMO подчеркивают, что роль АХТ в течение 6 мес. для данной популяции пациентов до сих пор неясна [10]. Исследования и метаанализы, посвященные АХТ, хотя и показали улучшение показателей ВБП, однако ни в одном из них не было достигнуто статистической значимости в отношении ОВ [11—15]. В отношении периоперационной ХТ рандомизированное исследование III фазы EORTC 40983 продемонстрировало увеличение медианы ВБП по сравнению с группой самостоятельного хирургического лечения (20,9 мес. (17,1—28,9) против 12,5 мес. (9,7—18,2) соответственно, p=0,035), но не повлияло на ОВ (63,7 мес (52,7—87,3) против 55,0 мес. (41,9—79,4) соответственно, p=0,30) [16].

Следующим источником является обзор литературный и метаанализ авторов G. Brandi и соавт. [17]. Ни одно из исследований, рассмотренных в обзоре, не продемонстрировало улучшение показателей ОВ при проведении АХТ в сравнении с динамическим наблюдением, хотя в некоторых отмечено улучшение ВБП [18—21]. Авторы провели метаанализ на основе данных исследований, который показал отсутствие статистически значимых различий между группами (HR = 0,83: 95% ДИ 0,68—1,02, p=0,07).

В обновленном консенсусе ESMO 2016 г. эксперты несколько сдержаннее стали относиться к периоперационной и АХТ после радикальной резекции метастатических очагов. Они отмечают, что у пациентов с резектабельными очагами и благоприятным прогнозом, периоперационная ХТ не требуется [22]. Адъювантная системная терапия на основе оксалиплатина после радикальной резекции метахронных метастазов рекомендуется только тем пациентам, которые не получали АХТ после хирургического лечения по поводу первичной опухоли. Также нет убедительных доказательств в поддержку использования АХТ у пациентов с благоприятными факторами прогноза (таких как длительный безрецидивный интервал и отсутствие массивного метастатического поражения), в то время как пациенты из группы неблагоприятного прогноза могут иметь преимущества от проведения адъювантного лечения [22].

В рекомендациях NCCN стандартной тактикой лечения пациентов с метахронными резектабельными метастазами КРР является выполнение периоперационной или послеоперационной химиотерапии в течение 6 мес. Экспертная комиссия отмечает, что оптимальная последовательность системной терапии и резекции остается неясной, а тактика лечения таких пациентов должна обсуждаться мультидисциплинарной командой. Динамическое наблюдение предусмотрено для пациентов, которым ранее была проведена АХТ по поводу первичной опухоли либо предоперационная ХТ по поводу метахронных метастатических очагов. В пользу назначения послеоперационной ХТ эксперты приводят 2 метаанализа, которые также продемонстрировали преимущество только в отношении безрецидивной выживаемости (БРВ), но не в отношении ОВ [23, 24]. Первый метаанализ включает 642 пациента, которые были поделены на две группы. В группе АХТ проводилась системная терапия с включением оксалиплатина или иринотекана, а части пациентов — внутриартериальная химиоперфузия. Во второй группе пациенты были оставлены под динамическим наблюдением. Было продемонстрировано статистически значимое увеличение ВБП в группе АХТ (HR=0,71; 95% ДИ 0,58—0,88; p=0,001), но не ОВ (HR=0,74; 95% ДИ 0,53—1,05; p=0,088) [23]. Другой метаанализ, опубликованный в 2015 г., включал 10 исследований с количеством пациентов, равным 1896. Также было обнаружено, что применение периоперационной химиотерапии улучшает показатели ВБП (HR=0,81; 95% ДИ 0,72—0,91; p=0,0007), но не ОВ (HR=0,88; 95% ДИ 0,77—1,01; p=0,07) у пациентов с резектабельными метастазами КРР в печени [24].

Обсуждение

Роль адъювантного лечения после удаления метастазов КРР становится все более обсуждаемой и спорной темой в онкологии. В настоящее время наблюдается увеличение числа таких пациентов в связи с тем, что в последнее десятилетие была определенно доказана значимая роль хирургического лечения у пациентов с резектабельными очагами КРР.

Не менее важным аргументом в пользу отказа от проведения АХТ, помимо отсутствия влияния на отдаленные результаты лечения, является потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений, таких как развитие стеатогепатита и синусоидального повреждения печени, полинейропатии, кардиотоксичности и других [25, 26].

Исследования, которые рассмотрены в данном обзоре, обладают схожими недостатками, не позволяющими провести достоверный многофакторный анализ и определить подгруппу пациентов, для которых проведение послеоперационной ХТ приводит к доказательному позитивному влиянию на ВБП и ОВ. К ним относятся: разнородность применяемых схем ХТ, малая численность групп, ретроспективный характер исследования, отсутствие информации о приверженности и количестве проведенных курсов ХТ, а также детальных характеристик опухоли, таких как мутационный статус RAS, BRAF, экспрессии Her2, признаках микросателлитной нестабильности, объеме оперативного вмешательства, а также радикальности хирургического лечения. Большая часть исследований демонстрирует выигрыш в отношении ВБП, но не ОВ.

Возможно, данные многочисленные исследования не продемонстрировали эффективности от назначения АХТ, так как в них не были определены факторы неблагоприятного прогноза течения заболевания. Важность этих факторов была подтверждена в исследовании, проведенном Rahbari и соавт. [27], в рамках которого пациенты были стратифицированы на группы высокого и низкого риска прогрессирования с помощью шкалы клинического риска Онкологического центра Мемориал Слоан-Кеттеринг (MSKCC-CRS). Данная шкала включает 5 клинических факторов: наличие метастатически пораженных лимфатических узлов при первично установленном диагнозе, размер наибольшего метахронного метастатического очага более 5 см, множественные очаги в печени, предоперационный уровень ракового эмбрионального антигена (РЭА) более 200 нг/мл, безрецидивный интервал от момента резекции первичной опухоли до реализации отдаленных метастазов менее 12 мес. Было показано, что в группе высокого риска АХТ заметно улучшила ОВ (HR: 0,40; 95% ДИ 0,23—0,69, p=0,001), чего не наблюдалось в группе низкого риска (HR: 0,90; 95% ДИ 0,57—1,43, p=0,670).

Также необходимы исследования, оценивающие влияние микросателлитной нестабильности на эффективность АХТ у пациентов с метахронными метастазами, так как известно, что пациенты со стадией T3N0M0 с наличием микросателлитной нестабильности (MSI-H) не имеют преимущества от назначения АХТ после резекции первичной опухоли [28].

С течением времени стали появляться новые исследования, которые повлияли на рекомендации в упомянутом ранее консенсусе ESMO 2016 года. Эксперты определили необходимость назначения периоперационной и АХТ тем пациентам, которые имели факторы неблагоприятного прогноза или не получали АХТ по поводу местно-распространенного процесса. Тем не менее данные заключения не нашли отражения в отечественных рекомендациях. Более того, на данный момент не предусмотрена возможность динамического наблюдения у пациентов с благоприятными факторами прогноза после радикальной резекции в объеме R0 метахронных метастазов.

Таким образом, при решении вопроса о необходимости назначения послеоперационной ХТ следует учитывать комплекс факторов. Возможно, части пациентов проведение АХТ является избыточным.

Заключение

В настоящее время роль системной АХТ после радикальной резекции метахронных метастазов КРР остается спорной, несмотря на значительное количество проведенных исследований и метаанализов. В зарубежных клинических рекомендациях отмечается необходимость проведения периоперационной или АХТ у пациентов с резектабельными метастазами, однако предусмотрена возможность динамического наблюдения при отсутствии негативных факторов прогноза. В отечественных клинических рекомендациях пациенты не стратифицируются по факторам неблагоприятного прогноза и отсутствует возможность динамического наблюдения пациентов.

Вероятнее всего, требуется поиск более современных критериев для определения целесообразности назначения АХТ больным, получившим радикальное хирургическое лечение метахронных метастазов. В настоящее время мы проводим собственный анализ отдаленных результатов лечения пациентов как получивших АХТ, так и больных, оставленных после радикального удаления метахронных метастазов под динамическим наблюдением. Основываясь на предварительных результатах, мы склонны полагать, что необходимо добавление варианта динамического наблюдения в отечественные клинические рекомендации для пациентов с благоприятными факторами прогноза, как предусмотрено зарубежными клиническими рекомендациями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.