Проблема заболеваемости раком шейки матки (РШМ) на протяжении многих лет не утратила своей актуальности. Ежегодно в мире выявляется около 604 тыс. больных злокачественными новообразованиями данной локализации, примерно 320 тыс. женщин умирают от этого заболевания [1]. Несмотря на то что в настоящее время активно проводится скрининг РШМ, у значительной части пациенток заболевание диагностируется на поздних стадиях [2, 3]. При этом 5-летняя общая выживаемость при IB-стадии составляет 80—93%, IIA — 68%, IIB — 58%, IIIA — 35%, IIIB — 32%, IVA — 16%, а безрецидивная выживаемость варьирует при IIB-стадии от 70 до 80%, при III — от 30 до 40% [4—7]. Безусловно, до настоящего времени сочетанная лучевая терапия по радикальной программе является основным методом лечения местно-распространенного РШМ (МРРШМ). Лучевая терапия позволяет эффективно контролировать местный рецидив, при этом не оказывает должного влияния на метастазирование в парааортальные лимфатические узлы и возникновение отдаленных метастазов [8, 9]. Введение в программу лечения предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством не привело к улучшению отдаленных результатов. Наряду с этим результаты рандомизированных исследований продемонстрировали увеличение числа послеоперационных осложнений [10—12]. Таким образом, несмотря на то что в настоящее время совершенствуются методики проведения лучевой терапии, результаты остаются недостаточно удовлетворительными и продолжается поиск новых методов лечения [13].
Новые препараты, разработанные для противоопухолевой лекарственной терапии в 80-х годах прошлого столетия, дали импульс к появлению первых научных исследований, направленных на изучение цитостатической терапии в лечении МРРШМ. В основополагающих рандомизированных исследованиях (GOG-4, GOG-85/SWOG-8695, RTOG 9001, GOG-165, GOG-120) изучали эффективность комбинации различных химиопрепаратов: гидроксимочевины, цисплатина, фторурацила, гемцитабина и таксанов в сочетании с лучевой терапией [14—17]. В 1999 г. в клинические рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN — National Comprehensive CancerNetwork) впервые включен новый подход, заключавшийся в проведении лучевой терапии в сочетании с платиносодержащими схемами химиотерапии для лечения больных МРРШМ [18]. Таким образом, до настоящего времени золотым стандартом лечения данной категории больных является лучевая терапия на фоне еженедельного введения цисплатина в дозе 40 мг/м2 [19, 20]. По мнению ряда исследователей [21, 22], применение неоадъювантной химиотерапии открывает перспективу хирургического метода в лечении МРРШМ и способствует улучшению отдаленных результатов. Показано, что проведение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении МРРШМ способствует редукции размеров опухоли шейки матки, нивелирует или уменьшает параметральные инфильтраты [23—25].
В 2009 г. Л.А. Ашрафян и соавт. представили результаты комплексного лечения МРРШМ, в котором изучалось применение неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) с использованием препаратов группы платины и таксанов и последующее хирургическое вмешательство на втором этапе, в завершении проводилась сочетанная лучевая терапия. В исследование было включено 58 больных РШМ IIB—IIIB стадии. Согласно результатам лечения, у 63,2% больных РШМ IIIB стадии отсутствовали данные, подтверждающие рецидив опухолевого процесса, время наблюдения за пациентками составило 3 года [26].
Научные исследования, направленные на изучение клинической эффективности неоадъювантной внутривенной химиотерапии на основе препаратов платины, выполненные на большом репрезентативном материале с использованием различных схем лекарственного лечения, показали, что частота клинического ответа у пациенток с МРРШМ составляла от 52 до 91% [27—29].
Таким образом, целый ряд научных исследований указывает на различие в эффективности лекарственного лечения в зависимости от схемы химиотерапии и метода введения цитостатиков [30]. Однако цитостатический эффект системной полихимиотерапии оказывает влияние не только на опухолевые, но и нормальные ткани человека, что повышает частоту и тяжесть осложнений. В этих условиях преумножение локальной эффективности противоопухолевой терапии без увеличения ее общей токсичности представляется весьма важным.
Разработка и внедрение рентгеноэндоваскулярных хирургических вмешательств в различных сферах медицины побудили ученых к изучению возможности применения регионарного введения цитостатиков в питающие сосуды опухоли при МРРШМ. Так, одним из возможных способов улучшения результатов лечения МРРШМ является применение высокотехнологического метода лечения — суперселективной внутриартериальной химиотерапии. В настоящее время в России данная методика не включена в клинические рекомендации.
Общеизвестно, что история применения эндоваскулярных вмешательств насчитывает уже более 100 лет. Основоположниками этого направления являются I. Seldinger, который в 1953 г. разработал методику чрескожной пункции сосудов, и P. Oedman, предложивший в 1959 г. использовать рентгеноконтрастные катетеры [31].
Одним из первых опыт применения внутриартериального введения цитостатиков был проведен при метастатическом раке печени в 1962 г. [32]. Авторы [33, 34] отметили, что при введении химиопрепаратов в печеночную артерию концентрация его в опухоли была в 10—100 раз выше по сравнению с внутривенной инфузией. При этом отмечалось снижение уровня системной концентрации препарата, что приводило к уменьшению проявлений общей токсичности химиотерапии [35].
В последующем были опубликованы научные работы [36—38], которые продемонстрировали повышение эффективности внутриартериальной химиотерапии в лечении злокачественных новообразований различных локализаций.
В 90-х годах прошлого века активно начали изучать применение внутриартериального введения препаратов платины для лечения МРРШМ. Так, в 1991 г. P.G. Knapstein и соавт. [39], одними из первых опубликовали статью, в которой описали методику и результаты использования внутриартериальной химиоинфузии в лечении МРРШМ. В данное исследование были включены 3 пациентки с МРРШМ IIB или IIIB стадии. В неоадъювантном режиме больным была выполнена селективная перфузия химиопрепаратов в маточные артерии с использованием препаратов платины. Оценка клинической эффективности осуществлялась по результатам магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием и уровню онкомаркера SCC. Клинический эффект в виде регресса опухоли был достигнут у всех пациенток. Также отмечалось снижение уровня маркера SCC в сыворотке крови до референсных значений. Всем женщинам на втором этапе было проведено хирургическое вмешательство. По результатам гистологического исследования операционного материала опухолевой инвазии первоначально инфильтрированных параметриев не выявлено. Авторами был сделан вывод, что применение внутриартериального введения цитостатиков минимизирует токсические побочные эффекты неоадъювантной химиотерапии и в ряде случаев дает возможность выполнить хирургический этап лечения.
В 2010 г. японскими учеными было опубликовано исследование, в котором изучалась эффективность нескольких различных схем внутриартериальной полихимиотерапии (ВАПХТ). Объектами исследования были 55 пациенток с диагнозом рака шейки матки (IIB—IIIB стадии), которые получали ВАПХТ в период с января 1991 г. по апрель 2006 г. В общей сложности проводили 1—3 курса ВАПХТ с интервалом в 3 нед, при этом использовали 3 различных режима химиотерапии. Частота ответа, достигнутая с помощью ВАПХТ, составила 90,2% для плоскоклеточного рака, 60% для аденоплоскоклеточной карциномы и 42,9% для аденокарциномы. Операция была произведена после ВАПХТ у 36 пациенток, а лучевая терапия по радикальной программе — у 19 пациенток. Пятилетняя выживаемость составила 72,9% для пациенток с плоскоклеточным раком и 50% с аденокарциномой или аденоплоскоклеточной карциномой. Терапия PAMF (цисплатин, эпирубицин, митомицин-C и 5-фторурацил) обеспечила частоту ответов 90% и более при плоскоклеточном раке, как и терапия CDDP + THP (цисплатин+пирарубицин), в то время как при терапии PACF (цисплатин, эпирубицин, циклофосфамид и 5-фторурацил) лучшая частота ответов установлена при аденоплоскоклеточной карциноме и аденокарциноме. Гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени была значительно выше при терапии PAMF. В заключение следует отметить, что применение ВАПХТ улучшило выживаемость пациенток с плоскоклеточным раком. Терапия CDDP + THP позволила достичь высокой частоты ответов при незначительной гематологической токсичности. Терапия PACF позволила добиться значительно более высокой частоты ответов у пациенток с аденоплоскоклеточной карциномой или аденокарциномой [40].
В 2020 г. была опубликована работа китайских ученых Cheng Liu и соавт. [41]. Целью научного исследования являлась сравнительная оценка безопасности и эффективности проведения внутриартериальной и внутривенной неоадъювантной полихимиотерапии для лечения пациентов с МРРШМ. Авторами проведен поиск в базах данных PubMed, EMBASE, PMC, Web of Science и Cochrane для выявления корреляционных исследований, опубликованных на английском языке. Проспективные контролируемые исследования, которые оценивали лечебный эффект внутриартериальной неоадъювантной химиотерапии или внутривенной неоадъювантной химиотерапии у пациенток с МРРШМ, были объединены для метаанализа. В этот анализ были отобраны 3 исследования со 112 пациентками МРРШМ. Всем пациенткам была проведена химиотерапия с использованием препаратов платины. Общая частота клинического ответа составила 71,4%, а частота полного патологического ответа — 11,5%. Уровень токсичности 3—4-й степени составил 27,2%. В группе внутриартериального введения частота ответа была 83,1% (стабилизация 22%, частичный ответ 61%), а в группе внутривенного введения — 58,5% (CR 11,3%; PR 47,2%) (p=0,01). Частота лечебного патоморфоза 4-й степени составила 15,5% в группе внутриартериального введения, 6,5% в группе внутривенного введения. Анализ полученных данных продемонстрировал более высокую частоту ответа в группе внутриартериальной полихимиотерапии (83,1%), по сравнению с внутривенным введением (58,5%).
Таким образом, внутриартериальная инфузия приводит к более высокому противоопухолевому эффекту, чем внутривенная инфузия, посредством более высокой концентрации препарата в опухоли и способности препаратов платины к связыванию с белками плазмы [42, 43]. Согласно данным мировой периодической литературы [8, 39, 44, 45], внутриартериальная неоадъювантная химиотерапия на основе платины у больных МРРШМ позволяет добиться результатов с общей частотой ответов от 63,6 до 91,7%.
В исследовании T. Gui и соавт. [46] показано статистически достоверно меньшее опухолевое поражение параметриев (p<0,05) в группе неоадъювантной внутриартериальной полихимиотерапии (НАВАПХТ), которое составило 12,5% против 38,1% при применении системной НАПХТ. Однако процент метастатически измененных регионарных лимфатических узлов в обеих группах достоверно не отличался. В связи с выраженным регрессом инфильтрации в параметральной клетчатке в группе ВАНАХТ количество оперированных больных было выше (81,4% против 77,4%; p>0,05). Авторы не выявили в двух группах достоверных различий в показателях, касающихся безрецидивной выживаемости, отдаленных метастазов и 5-летней выживаемости. Однако, учитывая большие финансовые затраты при ВАНАХТ, авторы отдают предпочтение использованию внутривенной химиотерапии.
В 2019 г. были опубликованы результаты мультицентрового исследования, в котором был проведен анализ результатов комбинированного лечения: сравнивалась эффективность неоадъювантной химиотерапии и последующим радикальным хирургическим вмешательством с результатами первичного хирургического лечения пациенток с МРРШМ (IB2—IIA2). В исследование вошло 303 пациентки, которые получали первичное лечение по поводу РШМ стадии IB2—IIA2 в 7 медицинских центрах в Пекине с 1 января 2009 г. по 31 декабря 2016 г. и наблюдались до 31 декабря 2017 г. Частоту ответа, хирургические характеристики и продолжительность общей выживаемости пациенток, получавших НАПХТ с последующим хирургическим лечением, сравнивали с таковыми у пациенток, получавших только хирургическое лечение (контрольная группа). У пациенток, получавших внутриартериальную химиотерапию, наблюдался наилучший ответ по сравнению с пациентками, у которых использовали внутривенную химиотерапию (18,3% против 4,1%; p=0,020). Пациенткам, которым на первом этапе была проведена НАПХТ, в большей степени удалось выполнить хирургическое лечение лапароскопическим доступом с меньшим объемом кровопотери (555,4±520,2 мл) по сравнению с контрольной группой (682,5±509,8 мл; p=0,036). Расчетное время операции в основной группе составило 249,9±101,9 мин по сравнению с контрольной группой (225,1±76,5 мин; p=0,022). Никаких различий в 5-летней общей выживаемости не наблюдалось между пациентками, получавшими НАПХТ и хирургическое лечение. Авторы делают вывод, что проведение НАПХТ дает возможность выполнять в последующем хирургическое лечение, в том числе используя лапароскопический доступ [47].
Несмотря на достигнутые результаты, до настоящего времени не разработаны рекомендации по применению регионарной химиотерапии в лечении МРРШМ, режимов ее проведения, критериев оценки клинического ответа опухоли на введение цитостатиков и оптимальных условий для выполнения радикального хирургического вмешательства. Многие аспекты указанного вида лечения остаются неизученными.
Заключение
Химиолучевая терапия по радикальной программе закономерно рассматривается в качестве стандарта лечения МРРШМ. Неоадъювантная внутриартериальная химиотерапия с последующим хирургическим вмешательством является новым перспективным методом лечения пациенток, нуждающимся в дальнейшем изучении ввиду возможности повышения показателей безрецидивной и общей выживаемости. Проведенный анализ современной отечественной и зарубежной литературы демонстрирует актуальность исследований, направленных на изучение эффективности регионарной химиотерапии в лечении МРРШМ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.