Влияние сроков предоперационной таргетной терапии на продолжительность жизни пациентов с удаленным первичным очагом немелкоклеточного рака легкого III и IV стадии при наличии мутаций в гене EGFR

Рак легкого превратился из редкого заболевания в глобальную проблему общественного здравоохранения. Каждый год в мире фиксируются новые случаи рака легкого, что составляет 13% от всех онкологических случаев. В статистике смертности рак легкого встречается в 1,59 млн случаев в год, что занимает более 19% от общего числа смертей среди онкологических больных [1]. Применение нескольких поколений препаратов для таргетной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) привело к значительному улучшению результатов лечения, однако, по данным научных публикаций [2], в среднем через 12 мес возникает резистентность к данному виду лечения. В настоящее время с целью предотвращения возникновения вторичной резистентности у пациентов с диссеминированным и местно-распространенным НМРЛ на фоне таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК)) EGFR этим пациентам выполняется циторедуктивная операция по удалению первичного очага, что приводит к улучшению результатов лечения. В мировой литературе можно найти сообщения, в которых рассмотрено комбинированное лечение больных с III—IV стадией EGFR-мутированного рака легкого [3—13]. В Московской городской онкологической больнице (МГОБ) №62 в период с 2010 по 2020 г. циторедуктивная хирургическая операция была выполнена 40 пациентам с IIIA—IV стадией НМРЛ на фоне таргетного лечения ИТК EGFR, что привело к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Сроки таргетной терапии и объем хирургического лечения существенно влияют на конечные результаты.

Цель исследования. Проведение анализа влияния сроков предоперационного таргетного лечения на время до прогрессирования болезни и на общую продолжительность жизни, учтены объемы хирургического вмешательства и варианты хирургического доступа.

Для ретроспективного анализа взята группа пациентов с III—IV стадией НМРЛ в соответствии с TNM 8-го издания Международной классификации стадий злокачественных новообразований, в которую вошли 40 пациентов, получивших таргетную терапию ИТК EGFR + хирургическое удаление первичного очага. Период наблюдения и лечения составил 10 лет начиная с 2010 г. Лечебная тактика для каждого больного была принята решением мультидисциплинарного онкологического консилиума в МГОБ №62. У всех пациентов была выявлена первичная аденокарцинома легкого с наличием EGFR-мутации: делеции в 19-м экзоне (Del19), L858R в 21-м экзоне или T790M в 20-м экзоне. Пациенты получили таргетную терапию ИТК 1, 2 или 3-го поколения. Среди пациентов было 5 (12,5%) мужчин и 35 (87,5%) женщин, средний возраст 58,5 года (от 39 до 80 лет).

Все пациенты были разделены на четыре группы в зависимости от фактически проведенного лечения (табл. 1). Пациенты из 1-й и 3-й групп получали предоперационную таргетную терапию продолжительностью от 4 до 58 мес. У всех пациентов использовали послеоперационную таргетную терапию продолжительностью от 24 до 121 мес. Всем больным циторедуктивная операция с целью удаления первичного очага выполнялась в различном объеме: от атипичной резекции легкого до пневмонэктомии, с лимфодиссекцией и без. Данные приведены в табл. 2.

Таблица 1. Распределение пациентов в отношении стратегии таргетного и хирургического лечения

Таблица 2. Распределение пациентов в отношении объема хирургического лечения и с учетом стадии болезни и предоперационной таргетной терапии

Учитывали общую продолжительность жизни пациентов и время до прогрессирования рака легкого.

Кривые выживаемости построены с помощью метода Каплана—Майера. Статистическую значимость оценивали по критерию Кокса. В анализе использовали сравнение различных режимов и сроков таргетной терапии. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием систем статистической обработки IBM SPSS 23 и R 3.5.1.

Общие результаты лечения. В табл. 3 приведена информация о результатах лечения всех 40 пациентов. Выполнены следующие вмешательства: 26 лобэктомий, из них 3 видеоторакоскопическим доступом, 1 лобэктомия с циркулярной резекцией легочной артерии, 1 с циркулярной резекцией бронхов и 3 с клиновидной резекцией бронхов; 7 билобэктомий, 1 из которых произведена видеоассистированным доступом; 1 пневмонэктомия слева, 1 бисегментэктомия S2+S6 слева и 5 видеоторакоскопических атипичных резекций легкого. У 7 пациентов из 25, которым хирургическое лечение выполняли в течение таргетной терапии, лимфодиссекцию не проводили. Из 15 пациентов, у которых началом лечения стало хирургическое вмешательство, лимфодиссекция не выполнялась у 6, и закономерно то, что у всех этих пациентов была установлена IV стадия НМРЛ.

Таблица 3. Общая и безрецидивная выживаемость у обследуемых пациентов

Примечание. НЛ — нижняя лобэктомия, ВЛ — верхняя лобэктомия, СЛ — средняя лобэктомия, Нбилоб. — нижняя билобэктомия, Вбилоб. — верхняя билобэктомия, VATS — видеоассистированная торакоскопия, VTS — видеоторакоскопия.

Показатели общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от режима лечения. Проведено изучение влияния режима предоперационной терапии на результаты лечения. На рис. 1 (а, б) представлены графики общей и безрецидивной выживаемости между группами пациентов, получавших (25 пациентов) и не получавших (15 пациентов) предоперационную терапию. На рис. 2 (а, б) представлены графики общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от продолжительности предоперационной таргетной терапии перед хирургической операцией.

Рис. 1. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость пациентов в зависимости от проведенной предоперационной терапии.

Сплошная линия — показатели пациентов, получавших предоперационную и послеоперационную таргетную терапию, пунктирная — показатели пациентов, получавших лишь послеоперационную таргетную терапию.

Рис. 2. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость пациентов в зависимости от продолжительности неоадъювантной терапии.

Сплошная линия — показатели пациентов, получавших таргетную терапию 4—9 мес., пунктирная — показатели пациентов, получавших таргетную терапию более 9 мес.

В группе пациентов, которые получили и послеоперационную, и предоперационную таргетную терапию, медиана безрецидивной выживаемости составила 25 мес, а медиана общей выживаемости — 86 мес, тогда как в группе пациентов только с адъювантной таргетной терапией медиана безрецидивной выживаемости была 35 мес, а медиана общей выживаемости 57 мес. И в первом, и во втором случае различия статистически незначимы (p=0,68921 и 0,66866).

Рассмотрим отдельно роль предоперационной таргетной терапии. Исходя из анализа научных публикаций [13—15], при длительном проведении предоперационной таргетной терапии следует в среднем через 12 мес ожидать возникновения мутации типа T790M, что впоследствии приведет к снижению сроков общей и безрецидивной выживаемости. Для проверки этой гипотезы мы разделили больных по срокам предоперационного лечения: до 9 месяцев включительно и более 9 мес. В эти группы вошло 14 и 11 пациентов соответственно. Результаты сравнения этих групп представлены на рис. 2 (а, б). Из графиков следует статистически значимая разница между группами сравнения.

В группе пациентов, которые получали предоперационную таргетную терапию до 9 месяцев, медиана общей выживаемости не достигнута, тогда как в группе лечившихся так же, но более 9 мес медиана безрецидивной и общей выживаемости составила уже 31 и 44 мес соответственно.

Таким образом, после выделения больных, получавших предоперационную терапию в срок до 9 месяцев (до ожидаемого времени появления мутации T790M), было получено существенное и статистически значимое улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

В настоящей работе проанализированы результаты лечения больных с IIIA—IV стадией НМРЛ с мутацией в гене EGFR на фоне таргетного лечения ИТК, проведен анализ влияния сроков предоперационного таргетного лечения на время до прогрессирования болезни и на общую продолжительность жизни. Согласно многим публикациям [14—15], развитие резистентности больных НМРЛ с мутацией в гене EGFR к таргетному лечению ИТК наступает в среднем через 12 мес. Следовательно, применение предоперационного таргетного лечения в течение этого срока или более может привести к развитию резистентности к моменту операции. В случае местно-распространенного и диссеминированного НМРЛ это может негативно повлиять на результаты постоперационной таргетной терапии ИТК 1-го и 2-го поколения и, как следствие, ухудшить общие результаты лечения. Гипотеза, рассматриваемая в настоящей работе, заключалась в том, что проведение укороченной предоперационной таргетной терапии (менее 12 мес) в сочетании с хирургическим циторедуктивным лечением снижает риск возникновения лекарственной резистентности и позволяет улучшить отдаленные результаты. Для проверки сформулированной гипотезы было проведено сравнение результатов лечения пациентов, получавших таргетное лечение в срок до 9 месяцев и в течение более продолжительного времени. Исследования проводили на основе учета общей и безрецидивной выживаемости. После выделения больных, получавших предоперационную терапию в срок до 9 месяцев, было получено существенное и статистически значимое улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что укороченное (не более 9 мес) таргетное предоперационное лечение пациентов с III и IV стадией немелкоклеточного рака легкого при наличии мутаций в гене EGFR приводит к улучшению показателей выживаемости.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.А. Забережный, М.И. Попов, Д.Л. Строяковский, П.В. Кононец

Сбор и обработка материала — И.А. Забережный

Статистическая обработка — И.А. Забережный

Написание текста — И.А. Забережный

Редактирование — И.А. Забережный, М.И. Попов, Д.Л. Строяковский, П.В. Кононец

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.