Быстрое развитие и распространение по всему миру агрессивного заболевания, вызванного новой респираторной инфекцией Коронавирус-2 (SARS-CoV-2), оказало выраженное воздействие на здоровье, психику людей и систему здравоохранения разных государств [1]. 31 декабря 2019 г. власти Китая уведомили ВОЗ о регистрации SARS-CoV-2 [2]. Однако сложно назвать точную дату начала пандемии (по характеристике ВОЗ) с учетом вовлечения многих стран [3].
Фенотип SARS-CoV-2 в период первой волны пандемии (март—июнь) чаще встречался у мужчин и лиц пожилого возраста с выраженными сопутствующими заболеваниями органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем [4]. К началу марта 2020 г. число подтвержденных случаев этой инфекции за пределами Китая возросло в 13 раз (37 364 пациента), а за последующие 2 нед число пострадавших стран увеличилось троекратно (113 стран). Системы обеспечения стационаров, амбулаторной и скоропомощной служб были переориентированы на противостояние последствиям вирусного заражения и обеспечение пациентов с разной степенью поражения легких. Исключением не стали и урологические подразделения лечебных учреждений [5].
В создавшейся ситуации существенно изменились условия и сроки обследования и лечения пациентов с урологической патологией. В большинстве пострадали больные со злокачественными опухолями органов мочевыводящей системы как наименее подготовленный, ослабленный и нуждающийся в особом контроле контингент пациентов [6, 7]. Новые положения по медицинской сортировке пациентов в условиях COVID-19, составленные в 2020 г., дают информацию о сокращении применения препаратов для системной химиотерапии и лечебных подходов, потенциально способных поставить под угрозу иммунитет человека [8, 9]. До сих пор не освещены организационные изменения при наблюдении больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП), особенно в периоды адъювантной терапии и последующего диспансерного наблюдения.
С сентября 2020 г. отмечается повторный подъем заболеваемости острой респираторной инфекцией COVID-19, затронувшей более молодых пациентов [10]. В настоящем исследовании рассмотрены вопросы влияния новой эпидемии на организационно-тактические решения при НМИРМП, в том числе при опухолях высокого риска рецидивирования (НМИРМП HG). Основным методом лечением пациентов с данным заболеванием служит трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУРМП) с последующим проведением адъювантной внутрипузырной терапии [11] и амбулаторным наблюдением пациента, с периодическим эндоскопическим контролем состояния уротелия.
С 2020 г. эпидемическая обстановка изменила порядок и сроки оказания медицинской помощи больным разного профиля. Вопросы диагностики, лечения и диспансеризации пациентов со злокачественными опухолями представляют особый научно-практический интерес, учитывая работу врачей в условиях особого противоэпидемического контроля.
Цель исследования — оценить переносимость адъювантной иммунотерапии у пациентов с НМИРМП HG в современных условиях и проанализировать возможности снижения частоты госпитализаций пациентов с НМИРМП в период COVID-19.
Материал и методы
В период с 20 марта по 10 октября 2020 г. в условиях клиник урологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» и урологического отделения ООО «Многопрофильная клиника «Медси-Санкт-Петербург» проведено лечение 64 пациентов по поводу различных онкоурологических заболеваний, в том числе 19 (29,7%) пациентов с НМИРМП низкого и высокого риска рецидивирования. Среди пациентов этой подгруппы выделены 11 (47,8%) случаев НМИРМП HG (9 мужчин, 2 женщины, средний возраст 63,5±2,5 года) в стадии pT1N0M0G3 (в 3 случаях отмечено сочетание с карциномой in situ). Группу сравнения составили 8 пациентов с НМИРМП pT1N0M0G1-2 (7 мужчин, 1 женщина, средний возраст 67,1±3,4 года), отнесенных в группы благоприятного и промежуточного риска рецидивирования, согласно Guidelines EAU.
Пациентам подгруппы высокого риска (n=11) выполнен инициальный курс внутрипузырной БЦЖ-терапии: 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций препаратом «Имурон» (живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ-1, лиофилизированные в 1,5% растворе глутамата натрия, «Медгамал» НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Москва) в разовой дозе 0,1 (2 ампулы по 0,05) (в 3 случаях инстилляции проводили стационарно, в 8 — амбулаторно). Перед началом лечения подтверждали отсутствие симптомов респираторной инфекции, проводили тестирование на коронавирус, выполняли мазки из горла и носоглотки для исследования РНК (SARS-CoV-2, ПЦР), компьютерную томографию легких с контрастированием для подтверждения отсутствия специфических изменений.
В ходе лечения независимо от основного диагноза еженедельно проводили тестирование пациентов этими методами. При выявлении коронавируса методом ПЦР или при развитии симптомов инфекции выполняли повторно КТ органов грудной клетки. После окончания курса БЦЖ-терапии пациентам осуществляли контрольное обследование.
Для лабораторной диагностики использованы: метод цитологического исследования осадка мочи (ЦИОМ) и мочевые биомаркеры UBC и Cyfra 21-1. Цитологическое исследование свободно выпущенной мочи проводили методом автоматизированной жидкостной технологии (SurePath, BD, США); для подготовки проб использовали метод Cyto Rich Clear Preservative с последующими окраской по Папаниколау и оценкой монослойных цитологических препаратов в соответствии с Парижскими рекомендациями Международного консилиума по уропатологии (The International Consultation on Urological Diseases, ICUD, 2016).
Пациентов наблюдали в течение 2—6 мес (в среднем 3,2±0,6 мес) после хирургического вмешательства по поводу впервые выявленной опухоли и получения гистологического заключения. В соответствии с общепринятыми рекомендациями через 4 нед после завершения курса БЦЖ-терапии всем пациентам с НМИРМП HG проводили комплексное обследование: лабораторную диагностику (включая ЦИОМ и биомаркеры) и смотровую цистоскопию, используя методику Narrow Band Imaging (NBI), а пациентам с НМИРМП низкого риска — смотровую цистоскопию с NBI и лабораторные исследования через 3 мес после лечения. Пациенты находились под наблюдением лечащих врачей с использованием телемедицинских технологий (компьютерное программное обеспечение «Система Телемед»), осуществляемых по закрытым каналам связи с серверов клиник либо по скайпу через компьютеры лечебных учреждений.
Результаты
Проведение инициального курса БЦЖ-терапии. Терапия БЦЖ у пациентов с НМИРМП HG приводит к уменьшению частоты рецидивирования и прогрессирования за счет индукции иммунного ответа [11]. Внутрипузырная адъювантная иммунотерапия отнесена к методу лечения с высоким уровнем приоритетности, т.е. к ситуациям, когда лечение рекомендовано начать в течение 2—4 нед после ТУРМП по поводу первичной опухоли.
Период наблюдения пациентов после окончания инициального курса БЦЖ-терапии составил 15—35 дней. У 3 (27,3%) пациентов из группы иммунотерапии в процессе лечения отмечены повышение температуры тела до 38оС, дизурия и выраженная лейкоцитурия. ПЦР-тестирование и КТ грудной клетки не выявили COVID-19-носительства и/или инфекции верхних дыхательных путей. Больные получали нестероидные противовоспалительные средства, обильное питье. Курс терапии завершен полностью всеми пациентами с НМИРМП HG (n=11). Среди пациентов, не получавших иммунотерапию (n=8), носительство COVID-19 по данным ПЦР подтверждено у 3 (37,5%), в их числе у 2 — специфическая пневмония.
Проведение телемедицинских консультаций (ТМК). Известно, что амбулаторный медицинский осмотр пациентов с НМИРМП в крупном поликлиническом учреждении способен повысить риск заражения COVD-19, что особенно актуально для людей пожилого возраста. Используя результаты опубликованных ранее исследований по «удаленному доступу», мы проводили ТМК всем больным после выписки из стационара, стремясь свести к минимуму появление пациентов в стационаре и их перекрестное заражение коронавирусной инфекцией.
Все пациенты с НМИРМП (n=19) были консультированы в удаленном режиме. После жалоб на макрогематурию в послеоперационном периоде 2 пациентам рекомендовано сдать клинический анализ крови, общий анализ мочи (с пробой Нечипоренко) и мазок из носоглотки на COVD-19 по месту жительства и в последующем посетить амбулаторию. Пациентам выполнена смотровая цистоскопия. Наблюдение остальных пациентов проводили удаленно с еженедельным мониторингом через систему ТМК или через программу Скайп.
Осуществление ТМК позволило сохранить правила диспансеризации при НМИРМП и максимально индивидуализировать лечебный подход.
Передача результатов лабораторных исследований по выделенному каналу связи. Ряд новых данных (2020) показывает, что наблюдение на основе биомаркеров может внести изменения в традиционный подход (цистоскопия) [12]. На практике мы отказались от выполнения ре-ТУРМП (спустя 4—6 нед после традиционной ТУРМП) у больных НМИРМП низкого риска. Осуществлена относительная для современных условий замена периодической эндоскопической диагностики: использованы результаты исследования ЦИОМ и биомаркеров мочи. Больным выполняли световую регулярную цистоскопию с NBI спустя 3 мес после завершения лечения, рецидивов не выявлено.
Пациенты самостоятельно сдавали мочу для анализа ряда показателей (ЦИОМ, UBC-тест и тест цитокератинов 19 Cyfra 21-1), передавая результаты электронной почтой или через «Систему Телемед». Доставка мочи в лабораторию клиники осуществлялась курьером во избежание заражения пациента коронавирусной инфекцией. Исследование показателей (ЦИОМ и биомаркеры мочи) проводилось одним врачом-морфологом. При увеличении набора пациентов в группы по критериям риска рецидивирования появится возможность оценить и доложить о показателях чувствительности и специфичности лабораторной диагностики.
Результаты лабораторного исследования с включением ЦИОМ и мочевых биомаркеров создали возможность дистанционного контроля динамики опухолевого процесса у пациентов с НМИРМП.
Обсуждение
Особенности курации больных ЗНО в период развития коронавирусной инфекции описаны в документах Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2020 г., переведены на русский язык и размещены на онкоресурсах Интернета [13]. С начала 2020 г. представители Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology, ESMO) предлагают придерживаться условного подразделения пациентов с ЗНО на 3 группы, учитывая тяжесть их состояния, срочность лечения, ожидаемую пользу и наличие COVID-19 в очаге проживания [14].
Ограничение своевременности радикального хирургического лечения и адъювантной терапии у пациентов с НМИРМП имеет непредсказуемые негативные последствия [15]. Отдаление сроков начала адъювантной терапии у пациентов с НМИРМП HG способно привести к прогрессированию опухолевого процесса, инвалидизации пациентов и снижению возможностей лечения. По мере развития эпидемиологической ситуации сокращается число обращений к врачам-урологам, снижается возможность ранней диагностики, что может привести к отсрочке специализированного лечения.
По результатам ряда исследований проведение адъювантной терапии БЦЖ у больных НМИРМП HG сопровождается локальным и системным провоспалительным и иммуномодулирующим эффектом с высвобождением интерлейкинов (IL) 1, 6, 8, фактора некроза опухоли (TNF)-α, фактора GM-CSF. В нашем наблюдении клинико-лабораторные признаки COVID-19 и ассоциированной пневмонии у больных, получавших внутрипузырную БЦЖ-терапию, отсутствовали. Иная эпидемиологическая ситуация наблюдалась у пациентов, не получавших иммуномодулирующего лечения. Рецидивы НМИРМП в ближайшем периоде (до 6 мес после комбинированного лечения) не выявлены ни у одного больного. Кроме того, ни одного дополнительного заражения COVD-19 в период проведения иммунотерапии БЦЖ у пациентов с НМИРМП HG не выявлено, что свидетельствует о целесообразности дальнейшего использования установленной схемы диспансерного наблюдения.
Что касается использования в урологии ТМК, в период до развития COVID-19 удаленные консультации проводили как дополнение, но не заменяли общение врача и пациента [16]. R. Schaffert и соавт. [17] разработали онлайн-учебное пособие для помощи пациентам в принятии решения о предстоящем лечении и для подготовки к проведению терапии. T. Skolarus и соавт. [18] высоко оценили пользу ТМК у 556 пациентов, перенесших лечение по поводу ЗНО, для «индивидуально адаптированного автоматизированного вмешательства» (цит. по авторам) по снижению симптомов нарушения мочеиспускания при общении с врачом по телефону. При этом B. Viers и соавт. [19] в 2015 г. сообщили о незначительном преимуществе ТМК над результатами традиционных амбулаторных консультаций у пациентов, перенесших радикальную простатэктомию. Пациенты после ТМК сообщали о снижении транспортных расходов и увеличении возможности приступить к труду после стационарного лечения.
В настоящее время широко используются мобильные приложения для пациентов, находящихся на амбулаторном наблюдении, с контролем динамики заболевания, образа жизни и соблюдения режима приема препаратов. В 2019 г. A. Belarmino и соавт. [20] продемонстрировали приложение для смартфона, позволяющее выполнять мониторинг послеоперационного восстановления качества мочеиспускания и обучения по системе Кегеля больным после радикальной простатэктомии. Специальные программы для пациентов с карциномой мочевого пузыря пока не разработаны.
Особое значение приобретает так называемый удаленный доступ для консультаций пациентов и дополнительного обучения медицинских сотрудников. Пожалуй, единственное решение — развитие ресурса дистанционных технологий как инструмента обмена информацией. Стремительно развивается важный онкоинструмент — российское мобильное приложение «Мобильное здоровье» (Mobile health, или mHealth) для контроля состояния здоровья в домашних условиях путем периодического или постоянного контроля основных показателей жизнедеятельности [21]. Подобный проект, предлагающий дистанционное наблюдение пациентов с ЗНО молочной железы «Платформа OncoNet для мониторинга состояния онкологических пациентов на дому в постгоспитальный период с интеграцией сервиса самоконтроля пациентов», размещен на сайте Фонда президентских грантов в 2018 г. (номер заявки 18—1-008465) [22]. Его цель — создать поддерживающие, реабилитационные и восстановительные меры для сохранения качества жизни пациентов с ЗНО; дистанционные программы реабилитации и адаптации онкологических пациентов; повысить качество работы специалистов системы здравоохранения и социальной защиты.
В рамках реализации национальных проектов «Здравоохранение», «Создание единого цифрового контура в здравоохранении на основе единой государственной информационной системы здравоохранения (ЕГИСЗ)» и «Борьба с онкологическими заболеваниями» в Санкт-Петербурге разработан «Онкопаспорт пациента» [23]. Предполагается облачное размещение блока сведений о пациенте, не зависящее от удаленности проживания, с учетом полноты информации об этапах диспансерного наблюдения с момента установления диагноза ЗНО. В мае 2020 г. проведено пилотное подключение облачного сервиса «Онконет» к платформе N3.Health. Планируется установить связь между медицинскими информационными системами частных медицинских организаций, лабораторий, страховых компаний и ЕГИСЗ [24]. Сведения о ежедневном мониторинге клинической ситуации пациента в послеоперационном периоде или после курса химио-, иммунотерапии планируется включить в электронную медицинскую карту (ЭМК). В процессе общения с пациентом врач создает индивидуальный опросник-анкету и отправляет по электронной почте. Респондент отвечает на вопросы, на основании которых составляют «тепловую карту» для динамики клинико-лабораторных показателей. При определенных ответах пациента, соответствующих ухудшению его состояния, «карта» окрашивается в красный цвет, и система генерирует «аларм-сигналы» с целью немедленного реагирования. Данные ежедневного анкетирования передают в интегрированную ЭМК пациента, доступную врачу и наблюдающему эксперту. Обмен данными осуществляется через защищенный контур, что обеспечивает безопасность соединения.
Существуют определенные препятствия для широкого распространения ТМК: высокая себестоимость, неоднозначные правила оплаты и компенсации стоимости услуг, риски нарушения конфиденциальности данных и вопросы регулирования требований к лицензии на данные услуги. Преодоление этих моментов — задача ближайшего будущего.
Для большинства пациентов с НМИРМП, прошедших курсы системной нео- или адъювантной терапии, физикальное обследование играет определяющую роль. Однако решения о выборе метода лечения и прогнозе у пациентов с НМИРМП в условиях COVID-19 могут основываться на результатах регулярных лабораторных исследований.
Заключение
Пациенты урологического профиля имеют высокий риск перекрестного заражения вирусом SARS-CoV-2. Несмотря на недостаток текущих знаний по эпидемиологии, необходимо разработать и внедрить корректные алгоритмы ведения онкоурологических пациентов в период COVID-19, что позволит избежать прогрессирования опухолей высокого риска и развития состояний, угрожающих жизни.
В период распространения COVID-19 целесообразно безопасно отложить сроки проведения повторной цистоскопии и диагностических операций (ре-ТУРМП) при НМИРМП низкого риска рецидивирования. У пациентов с впервые выявленной макрогематурией или после выполненных комбинированных (ТУРМП + внутрипузырная химиотерапия) методов лечения достаточно изучить мочевые биомаркеры и выполнить УЗИ органов малого таза и почек в условиях амбулатории. При диагностике НМИРМП HG в любом случае должен быть проведен инициальный курс БЦЖ, а повторное хирургическое лечение (ТУРМП-биопсия) следует включить в протокол только при множественном поражении мочевого пузыря или в случае неполной ТУРМП первоначальной опухоли. Для детальной оценки полученных результатов требуется увеличение когорты пациентов с длительными сроками наблюдения.
В нашем наблюдении проведение адъювантной иммунотерапии группе пациентов НМИРМП не сопровождалось риском эпидемиологического заражения COVID-19, а побочные эффекты были управляемы и мало выражены.
Внедрение сервисов ТМК повысит своевременность и преемственность лечения пациентов, находящихся дома или в условиях амбулатории. Подобная система позволит выполнять многочисленные консультации и курсы обучения специалистов-онкологов в удаленных районах России. Совмещение данных ЭМК с системой забора и передачи результатов лабораторных исследований повысит возможности автоматизированных систем и высвободит значительные человеческие ресурсы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Ю. Старцев
Сбор и обработка материала — И.А. Назаров, А.Е. Балашов
Статистическая обработка — А.Е. Балашов, С.А. Рева
Написание текста — И.А. Назаров, А.Е. Балашов, А.Ю. Василевский, С.Л. Воробьев
Редактирование — В.Ю. Старцев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.