Распространенные формы рака различных локализаций имеют значительную частоту встречаемости и, как следствие, — большое значение для совершенствования принципов лечения и диагностики. Самыми частыми опухолями с перитонеальными метастазами являются рак яичников и рак желудка. Количество выявленных новых случаев рака яичников в мире, по данным прошлых лет, в год составляет 295 414 (6,6% от всех форм рака у женщин). Смертность в мире от рака яичников составляет 184 799 случаев (3,9% в структуре онкологической смертности у женщин) [1]. В России отмечается стойкий прирост заболеваемости за последние годы, а также высокий процент больных с III—IV стадией заболевания [2].
Все больные с распространенными формами рака яичников, к сожалению, имеют совершенно неутешительные показатели общей и безрецидивной выживаемости даже при назначении лечения. Одногодичная летальность после установления диагноза составляет порядка 20%. Так, по данным многоцентрового проспективного исследования развития канцероматоза EVOCAPE-1, медиана общей выживаемости больных составляет 3,1 мес, средняя общая продолжительность жизни — 6 мес [3]. Несмотря на удаление опухоли, при котором удается достичь полной или частичной регрессии, более чем у 1/2 пациенток в первые 2 года наблюдается рецидив заболевания [4]. Согласно данным некоторых авторов [5, 6], средние сроки наступления прогрессирования заболевания после лечения составляют 18 мес.
Рак яичников также является распространенной и социально значимой проблемой, поскольку хирургическая техника включает удаление яичников, что предполагает хирургическую кастрацию женщин, зачастую находящихся в репродуктивном возрасте. Современные диагностические подходы в России не отвечают требованиям онкологии. Низкая информативность профилактических осмотров, стертое течение заболевания, вследствие чего диагностика происходит на III—IV стадии процесса, обусловливают рост заболеваемости раком яичников в РФ. Причиной поздней и несовершенной диагностики является наличие более чем в 75% случаев первичных опухолей малого размера, когда основной опухолевый очаг и последующие перитонеальные метастазы представляют узлы малых размеров [7]. В последующем такие опухоли попросту не выявляются при профилактических гинекологических осмотрах.
Основной принцип лечения всех опухолей яичникового генеза — выполнение хирургических вмешательств, при которых происходит максимально полное удаление опухолевых узлов, в комбинации с использованием химиопрепаратов на различных этапах. При выявленных рецидивах заболевания также принято считать самым оптимальным вариантом дальнейшей тактики назначение курсов химиотерапевтического лечения. Однако имеются достаточно убедительные данные о более агрессивных методах хирургических манипуляций с удалением всех визуально определяемых опухолевых узлов. Циторедуктивная хирургия с перитонэктомией впервые описана P. Sugarbaker еще в 1995 г. [8] с небольшими техническими вариациями, в последующем она отработана в клиниках различных университетов мира [9]. Оптимальная резекция при метастатической болезни является мощной детерминантой выживаемости [10, 11]. В основе современной стратегии лечения канцероматоза брюшины лежит концепция регионарного воздействия: циторедуктивные операции и гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия (ГИИХ/HIPEC) [12]. При этом ведущую роль играет именно выполнение адекватного объема хирургического вмешательства, а не расчет на достижение регрессии заболевания на фоне химиотерапии. Нет окончательной убежденности в необходимости назначения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) на предоперационном этапе. Множество исследований не доказало значимых различий при определении медианы послеоперационной выживаемости [13].
В условиях совершенствования тактики лечения рака яичников нет систематизированного общепринятого варианта лечения. В практике большинства клиник применяются установленные протоколы лечения данной группы пациентов, основанные на собственном опыте.
Цель исследования — анализ результатов лечения больных раком яичников IIIC стадии с различными вариантами выполненных оперативных пособий, а также с включением в формат лечения методики ГИИХ; определение факторов, влияющих на результативность проводимого лечения, продолжительность безрецидивного периода и общую выживаемость. Разработка актуальной программы лечения данной группы пациенток тоже вошла в исследование.
Материал и методы
Данное исследование носит характер проспективно-ретроспективного и выполнено на базе ГБУЗ «ООД» Иркутска; период работы — 2013—2020 гг.
В исследование включены 119 пациенток с диагнозом рака яичников IIIC стадии. Принцип работы заключается в клиническом сравнении параллельных групп.
Для распределения пациенток на обследуемые группы использована классификация циторедуктивных хирургических вмешательств Российского общества онкологии (2020 г.) [14] (рис. 1).
Рис. 1. Варианты выполнения циторедуктивных операций.
Полная циторедуктивная операция (CC-0) — выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также всех видимых проявлений опухолевого процесса без макроскопически определяемых остаточных опухолевых масс.
Оптимальная циторедуктивная операция (CC-1) — экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, а также видимых проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными опухолевыми узлами, каждый из которых имеет диаметр не более 10 мм.
Субоптимальная циторедуктивная операция (CC-2; CC-3) — экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными узлами, из которых хотя бы один более 10 мм в диаметре.
Согласно данной классификации, пациентки, включенные в исследование, были распределены на две группы.
Группа клинического сравнения (далее — контрольная группа (контроль)): 53 пациентки с диагнозом рака яичников IIIC стадии, где первым этапом проводили 3 курса НАХТ; далее выполняли субоптимальную циторедуктивную операцию (CC-2; CC-3) в объеме экстирпации матки с придатками и резекции большого сальника. Затем по этой же схеме в послеоперационном периоде осуществляли 3 курса адъювантной химиотерапии. Эта группа набрана за период 2013—2016 гг., причем данная лечебная тактика до 2016 г. в ГБУЗ «ООД» Иркутска являлась основной.
Основная группа: 66 пациенток с диагнозом рака яичников IIIC стадии, где обязательным компонентом операции было циторедуктивное вмешательство в объеме полной или оптимальной циторедукции (CC-0; CC-1), включающее не только экстирпацию матки с придатками, оментэктомию, но и удаление всех органов, вовлеченных в опухолевый процесс. Данная группа набрана за период 2016—2020 гг.
Основная группа подразделялась на основную группу 1 (далее — ЦХ (циторедуктивная хирургия)) и основную группу 2 (далее — ГИИХ). В группу ЦХ вошли 39 пациенток с диагнозом рака яичников IIIC стадии, где использовалась схема интервальной циторедукции: после 3 курсов НАХТ выполнялось оперативное вмешательство в объеме полной или оптимальной циторедукции (CC-0; CC-1), далее по этой же схеме в послеоперационном периоде проводилось 3 курса адъювантной химиотерапии. Группу ГИИХ составили 27 пациенток с диагнозом рака яичников IIIc стадии, им осуществлялась схема первичной циторедукции: первый этап — циторедуктивная операция с технологией ГИИХ в объеме полной или оптимальной циторедукции (CC-0; CC-1), затем, в послеоперационном периоде, — 6 курсов адъювантной химиотерапии.
Кандидаты для проведения процедуры циторедуктивной хирургии и ГИИХ:
1) верифицированный рак яичника;
2) IIIC стадия опухолевого процесса в случае первично выявленного заболевания;
3) обязательное проведение диагностической лапароскопии с оценкой PCI и установлением резектабельности процесса (значение PCI не более 14);
4) возможность выполнения только полной либо оптимальной циторедуктивной операции;
5) возраст не более 75 лет;
6) общее состояние по шкале ECOG не более 2 баллов, по шкале Карновского — не менее 50%;
7) общесоматически сохранные пациенты, без грубой сопутствующей патологии либо с хроническими заболеваниями, находящимися в стадии компенсации;
8) отсутствие выраженного висцерального канцероматоза на петлях тонкой кишки (при значениях индекса PCI соответствующих локусов не более 1).
При первичном анализе групп в расчет брались временные показатели (период до операции, продолжительность операции, количество послеоперационных койко-дней), а также наличие и характер осложнений в послеоперационном периоде. Главными задачами являются разработка современного актуального алгоритма ведения таких больных как наиболее перспективной группы, в которой выполняются полные и оптимальные циторедуктивные вмешательства, а также осваиваются и внедряются в практику методики ГИИХ. Процедура интраоперационной гипертермической химиотерапии выполнялась с помощью аппарата Performer HT («RAND», Италия). Методика осуществления данной манипуляции описана ранее [15].
Пациенткам основной группы проводили диагностическую лапароскопию с обязательным подсчетом индекса перитонеального канцероматоза (peritoneal cancer index — PCI). PCI являлся основным критерием распределения пациенток в основной группе по подгруппам 1 и 2. Для его определения вычисляли максимальный размер опухолевого узла для каждой из 13 областей париетальной и висцеральной брюшины (рис. 2).
Рис. 2. Сегменты для подсчета индекса перитонеального канцероматоза.
Методика подсчета индекса перитонеального канцероматоза выглядит следующим образом: определяется максимальный размер импланта и выставляется соответствующий балл: 0 — нет опухоли, 1 — имплант 0,5 см и менее, 2 — имплант 5 см и менее, 3 — имплант более 5 см или слияние имплантов. По сумме баллов высказывается предположение о резектабельности опухоли на первичном этапе (максимально возможное значение индекса канцероматоза составляет 39).
Стадирование рака яичников проводили по классификации FIGO (Международная федерация акушерства и гинекологии — FIGO (2014) и TNM (8-е издание, 2017)). В качестве режима неоадъювантной и адъювантной химиотерапии использована следующая схема: доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно 1 ч в 1-й день, цисплатин в дозе 75 мг/м2 внутривенно 2 ч в 1-й день каждые 3 нед.
После проведенного комплексного лечения все пациентки находились под диспансерным наблюдением с обязательным контролем уровня онкомаркеров в динамике, им выполнялся весь объем необходимых диагностических процедур. Первый контрольный осмотр у пациенток проходил через 4 нед после окончания курса адъювантной химиотерапии. В дальнейшем кратность обследования составляла 3 мес на протяжении 1-го года после окончания лечения, а в последующие 2 года — 1 раз в 4 мес.
Сбор информации осуществлялся путем анализа историй болезни и клинических случаев на период обследования, проведения основного этапа лечения и последующего диспансерного наблюдения.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием персонального компьютера и пакета программ Microsoft Office Excel 2007, Microsoft Office Word 2007, IBM SPSS Statistics 17.0. В качестве оценки достоверности различий параметрических величин использовали t-критерий Стьюдента, при анализе непараметрических величин — U-критерий Манна—Уитни. Различия между группами учитывали при показателях асимптотической значимости <0,05. Статистический анализ выживаемости проводили по методу построения кривых Каплана—Мейера. Для анализа кривых выживаемости применяли логранговый критерий (Log rank), критерий Бреслоу (Breslow), критерий Tarone—Ware. Различия между группами признавали значимыми при p≤0,05.
Результаты и обсуждение
Клиническому наблюдению подверглись 119 пациенток из 3 групп: группы клинического сравнения (n=53), группы интервальной циторедукции (n=39) и группы первичной циторедукции с ГИИХ (n=27).
Медиана возраста в группе клинического сравнения составила 54,6±1,5 года, в 1-й основной группе — 57,4±2,0 года, во 2-й основной группе — 55,0±2,1 года.
За период с 2013 по 2016 г. всем пациенткам выполнялся субоптимальный объем циторедукции. Начиная с 2016 г. и по сей день любой циторедуктивный объем операции при выбранной патологии обязательно является полным либо оптимальным в своем исполнении (табл. 1).
Таблица 1. Объем циторедукции в группах
| Группа | Объем циторедукции | ||
| полная (макроскопически опухоль не определяется) (CC-0) | оптимальная (размер остаточной опухоли 10 мм и менее) (CC-1) | субоптимальная (размер остаточной опухоли более 1 см) (CC-2; CC-3) | |
| Контрольная | 0 | 0 | 53 (100%) |
| ЦХ | 32 (82,1%) | 7 (17,9%) | 0 |
| ГИИХ | 26 (96,3%) | 1 (3,75%) | 0 |
Анализ индекса перитонеального канцероматоза показал значимые различия данной величины в обследуемых группах (p=0,001). Характеристика групп по PCI (средний показатель): контрольная — 6,5±0,5; ЦХ — 9,3±0,8; ГИИХ — 13,0±0,9. Происходит увеличение данного показателя соответственно в группах клинического сравнения — интервальной циторедукции — первичной циторедукции с ГИИХ. Это объясняет проведение НАХТ на дооперационном этапе, и, как следствие, в большем проценте случаев происходит стабилизация процесса или полный/частичный ответ на химиотерапию. Оценка возможности выполнения редукции опухоли проходила при коллегиальном обсуждении клинического случая в операционной во время диагностической лапароскопии.
Общее время операции также имело тенденцию к увеличению в названных группах вследствие больших оперативных объемов и выполнения процедуры ГИИХ при первичной циторедукции (p=0,001) (табл. 2).
Таблица 2. Длительность (в мин) операции в группах
| Группа | Средний показатель | Минимум | Максимум |
| Контрольная | 82,8±3,5 | 35 | 159 |
| ЦХ | 184,2±12,8 | 75 | 390 |
| ГИИХ | 450,5±15,0 | 290 | 615 |
Характеристика выполненных резекций по группам также разительно отличалась. Циторедуктивные операции в большом проценте случаев, помимо банального гинекологического объема, предполагают еще и резекцию тонкой и толстой кишки, а также других пораженных органов (табл. 3).
Таблица 3. Объем оперативного вмешательства в группах
| Оперативный объем | Группа | ||
| контрольная (n=53) | ЦХ (n=39) | ГИИХ (n=27) | |
| Экстирпация матки с придатками | 53 (100%) | 39 (100%) | 27 (100%) |
| Оментэктомия | 47 (88,7%) | 39 (100%) | 27 (100%) |
| Перитонеумэктомия | 40 (75,4%) | 39 (100%) | 27 (100%) |
| Резекция прямой кишки | 0 | 11 (28,2%) | 16 (59,2%) |
| Резекция ободочной кишки | 2 (3,7%) | 2 (5,1%) | 6 (22,2%) |
| Резекция тонкой кишки | 2 (3,7%) | 0 | 6 (22,2%) |
| Резекция мочевого пузыря и мочеточника | 0 | 6 (15,3%) | 1 (3,7%) |
| Спленэктомия | 1 (1,8%) | 3 (7,6%) | 3 (11,1%) |
| Аппендэктомия | 0 | 0 | 2 (7,4%) |
| Резекция купола диафрагмы | 0 | 0 | 5 (18,5%) |
| Холецистэктомия | 0 | 0 | 1 (3,7%) |
| Резекция артерии с протезированием | 0 | 1 (2,5%) | 0 |
В своей практике мы остановились на принципиальной сути нескольких вариантов выполненных перитонеумэктомий в зависимости от пораженных сегментов. Основными клинически значимыми являются 4—8-й сегменты, поскольку именно они соответствуют нижнему этажу брюшной полости и первичное метастазирование происходит именно в этих отлогих местах (дугласово пространство, илеоцекальные карманы, боковые каналы брюшной полости, паховые и подвздошные ямки). Необходимость вмешательства в верхнем этаже брюшной полости отмечена в 20,5—66,6% случаев в основной группе. Резекция оставшихся сегментов (9—12-й соответствуют висцеральному листку брюшины) предполагает резекцию тонкой кишки на пораженных участках — это нечастая ситуация, поскольку наличие именно милиарного множественного канцероматозного поражения чаще говорит о невозможности выполнения оптимального и полного циторедуктивного объема.
Величина кровопотери подчеркивает общие моменты агрессивной хирургической концепции циторедуктивной хирургии и прямо пропорциональна общему объему удаляемых органокомплексов в основной группе (p=0,001). Кровопотеря в группе контроля составила 116,9±22,3 мл, в группе ЦХ — 1106,4±160,3 мл, в группе ГИИХ — 1005,5±110,0 мл.
В послеоперационном периоде отмечается вполне логичная закономерность в увеличении количества койко-дней у пациенток, перенесших большие оперативные объемы, тем более в сочетании с ГИИХ (p=0,001) (табл. 4).
Таблица 4. Количество койко-дней в группах в послеоперационном периоде
| Группа | Средний показатель | Минимум | Максимум |
| Контрольная | 7,8±0,4 | 5 | 24 |
| ЦХ | 14,7±0,7 | 8 | 32 |
| ГИИХ | 23,7±0,7 | 13 | 36 |
При анализе послеоперационных осложнений III—IV степени по классификации Clavien—Dindo в основной группе 2 (первичная циторедукция с ГИИХ) их общее количество составило 22,2%. Этот показатель значимо отличается от группы клинического сравнения и основной группы 1 (табл. 5).
Таблица 5. Послеоперационные осложнения в обследуемых группах
| Осложнение | Clavien—Dindo | Группа | ||
| контрольная | ЦХ | ГИИХ | ||
| Флегмона передней брюшной стенки | IIIA | 1 | — | — |
| Внутрибрюшной абсцесс | IIIA | 1 | — | 1 |
| Внутрибрюшная гематома | IIIA | — | — | 1 |
| Пневмоторакс | IIIA | — | 1 | 1 |
| Эвентрация | IIIB | — | — | 1 |
| Нагноение послеоперационной раны | IIIB | — | 1 | — |
| Панцитопения | IV | — | — | 1 |
| Инфаркт миокарда | IV | 1 | — | 1 |
| Общее количество осложнений, % | 5,7 | 5,1 | 22,2 | |
Следует упомянуть, что все хирургические вмешательства выполняет одна и та же операционная бригада. Все хирурги имеют высшую квалификационную категорию и многолетний опыт работы как с гинекологической патологией, так и в абдоминальной сфере в верхнем и нижнем этажах брюшной полости. Только мультидисциплинарный подход и командная работа являются основополагающим моментом для достижения успеха и качественного внедрения данных методов в практику работы.
На данном этапе медиана наблюдения по группам была следующей: контроль 23 мес, группа ЦХ 11 мес, группа ГИИХ 9 мес. Для анализа безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS) использованы методы построения кривых Каплана—Мейера.
На основании проделанных наблюдений установлено, что медиана наступления рецидива в послеоперационном периоде в контрольной группе составила 10±1,3 мес, в то время как в группах после интервальной циторедукции и первичной циторедукции с ГИИХ — 13±1,5 и 19±6,3 мес соответственно (рис. 3). При попарном анализе полученных результатов по критерию Breslow (generalized Wilcoxon) получены значения, частично подтверждающие статистическую значимость этих различий и стремящихся к ней (p (контр/ГИИХ)=0,059 и p (контр/ЦХ)=0,046).
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость (в мес).
Анализ показателя безрецидивной выживаемости также показал, что в первые 6 мес в группах контроль — ЦХ — ГИИХ он составил соответственно 63,2—88,0—90,4%. Одногодичная безрецидивная выживаемость соответственно равнялась 37,5—63,2—60,1%, что в абсолютных числах составило 32 человека с рецидивами в контрольной группе (у 62,5% рецидив возник в течение 1-го года), 11 человек в группе ЦХ и 7 человек в группе ГИИХ.
На данном этапе лечения нет достоверных различий по общей выживаемости в обследуемых группах (рис. 4). Это объясняется малым периодом наблюдения в основных группах (набор проводился начиная с 2016 г.). Средние величины общей выживаемости в контрольной группе составляют 37,7±4,1 мес против 24,5±1,8 и 24,1±2,2 мес в ЦХ и ГИИХ соответственно.
Рис. 4. Общая выживаемость (в мес).
Заключение
Циторедуктивные операции и методы интраоперационной внутрибрюшинной гипертермической химиотерапии — перспективные способы лечения больных с перитонеальным карциноматозом при раке яичников. Рецидив заболевания в большинстве случаев после стандартного лечения в первые 1—2 года происходит в 80% случаев. В проведенном исследовании медиана безрецидивной выживаемости составила от 13 до 19 мес в основной группе. Индекс перитонеального канцероматоза является важным показателем, определяющим лечебную тактику и прогноз при распространенном раке яичников. С нашей точки зрения, на первом этапе комплексного лечения рака яичников оправданно выполнение полной циторедукции с применением процедуры ГИИХ и последующим проведением адъювантной химиотерапии. Оптимальная, а лучше полная циторедукция позволяет в большей степени уменьшить объем резистентной опухолевой массы со слабым кровотоком и свести его к минимуму, затем осуществить первый курс лечебного воздействия химиопрепаратом на оставшиеся опухолевые клетки непосредственно во время проведения оперативного вмешательства. Выполнение неполного объема циторедукции достоверно увеличивает количество рецидивов заболевания: 62,5% на 1-м году наблюдения в сравнении с 36,8—39,9% при выполнении полной или оптимальной циторедукции. Однако процент послеоперационных осложнений и количество койко-дней достоверно увеличиваются при выполнении первичной циторедукции.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — С.И. Радостев, А.В. Шелехов, В.В. Дворниченко, Р.И. Расулов, А.А. Медведников
Сбор и обработка материала — С.И. Радостев, Н.А. Николаева
Статистическая обработка — С.И. Радостев
Написание текста — С.И. Радостев, А.В. Шелехов, Д.Д. Мориков
Редактирование — А.В. Шелехов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.