Надпочечники являются железами внутренней секреции с интенсивным кровоснабжением, что и обусловливает высокие показатели (до 21%) метастатического поражения надпочечников, по данным серии аутопсий, а при наличии онкологического заболевания —в 32—73% случаев [1, 2]. При вторичном поражении наиболее частой локализацией первичной опухоли является рак легкого, молочной железы, почки.

Диагностика опухолей надпочечника является сложной из-за необходимости дифференциальной диагностики с целью исключения первичных опухолей надпочечника и оценки гормональной активности. Знание принципов и алгоритмов диагностики помогает понять природу опухолей надпочечника и напрямую влияет на тактику лечения.

Эпидемиология и этиология опухолей надпочечника

По данным исследований, частота встречаемости инциденталомы надпочечника (ИН) — опухолей более 1 см, выявленных случайно, — при аутопсии составляет до 32%, что, вероятно, связано с неоднородностью групп, в частности, различными по возрасту и причинам смерти. Результаты анализа 25 серий аутопсий свидетельствуют, что у 6% пациентов ИН определяются независимо от пола, при этом в возрастной группе моложе 30 лет данный показатель составляет 1%, у пациентов старше 70 лет — 7%. Вторичное поражение надпочечника, согласно полученным результатам, встречается чаще, до 21%, а при наличии онкологического анамнеза — в 32—73% [1, 2].

При выполнении компьютерной томографии (КТ) на современных томографах у 4,4% пациентов выявляются ИН. Частота их обнаружения увеличивается с возрастом, при ожирении, сахарном диабете и артериальной гипертензии [3‒5]. Инциденталомы диагностируются при ультразвуковом исследовании лишь у 0,1% пациентов. На момент постановки диагноза злокачественной опухоли у 4,4% пациентов определяются ИН [6].

В структуре опухолей надпочечника, согласно классификации D. Aron и соавт. [6], выделяются опухоли коры надпочечника, мозгового вещества; другие опухоли; инфекции, гранулемы, инфильтраты; кисты и псевдокисты; врожденная гиперплазия надпочечников; кровоизлияния; ложные надпочечниковые опухоли (табл. 1).

Примечание: * — потенциально функционирующие опухоли.

Большинство ИН (до 80% всех опухолей) являются доброкачественными функционально неактивными аденомами. По данным исследований [7], частота встречаемости феохромоцитом (ФХЦ) составляет 1,5—23%, тогда как встречаемость адренокортикального рака (АКР) — 1,2—12%. Такая большая изменчивость определяется различными критериями включения пациентов и направлениями исследований (табл. 2). У 10—15% пациентов опухоли надпочечника являются двусторонними [8]. Некоторые авторы считают размер опухоли предиктором злокачественности.Так, АКР выявляется у 2% пациентов при размере опухоли 4 см и менее в диаметре, и этот показатель значительно увеличивается до 6% при опухолях от 4,1 до 6 см, при опухолях более 6 см — до 25%. Несмотря на это, размер опухоли как единственный критерий оценки имеет низкую специфичность при оценке злокачественности [9]. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли надпочечника могут увеличиваться в размерах при динамическом наблюдении, при этом не существует однозначного показателя темпов роста для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей [10].

Учитывая значительную распространенность доброкачественных опухолей надпочечника, даже случайно выявленная опухоль надпочечника у пациента с онкологическим анамнезом скорее всего не является злокачественной [11]. Однако надпочечник является локализацией также метастатических опухолей. Солитарные метастазы наблюдаются редко, в основном на момент диагностики, встречаются множественные метастатические очаги [12].

Таким образом, при обнаружении опухоли надпочечника принципиально важным является выявление признаков злокачественности или гормонально-активных опухолей, что предотвращает гипердиагностику и неоправданное лечение [13].

Диагностика опухолей надпочечника

Признаками доброкачественности опухолей надпочечника являются:

— высокое содержание липидов по данным КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ);

— неконтрастируемые опухоли (разница плотности в нативную и отсроченную фазу не более 10 HU);

— наличие кальцинатов в предшествующем очаге кровоизлияния или гранулематозного воспаления;

— плотность опухоли 10 HU и менее.

При выявлении вышеуказанных признаков независимо от размера дальнейшая диагностика не требуется [11, 14—18].

Согласно рекомендациям Американской коллегии радиологии (American College of Radiology — ACR), опубликованным в 2017 г., необходимо применять специальный протокол при КТ, который включает проведение низкодозной КТ органов брюшной полости с захватом только надпочечников (шаг — 3 мм) для уменьшения лучевой нагрузки. При отсутствии критериев доброкачественности (низкое содержание липидов, плотность надпочечников более 10 HU) проводится КТ с внутривенным динамическим контрастным усилением (через 60—90 с после внутривенного введения препарата) и последующей регистрацией отсроченной фазы через 15 мин после контрастирования [19, 20]. Аденомы характеризуются быстрым накоплением контрастного вещества с последующим быстрым вымыванием [21]. В артериальную фазу метастазы накапливают контрастный препарат, но процесс вымывания происходит медленнее.

Определяя плотность опухолевого узла в различные фазы, можно оценить характер опухоли путем расчета абсолютного показателя вымывания контрастного вещества (washout) с помощью специальной формулы (показатель 60% и более говорит о наличии аденомы):

При отсутствии нативной фазы исследования возможен расчет относительного показателя вымывания контрастного препарата (washout) (при показателе 40% и более определяется больше данных о наличии аденомы надпочечника) [20, 22]:

Чувствительность КТ в дифференциальной диагностике составляет 98% и специфичность — 92% [23]. При показателях плотности в артериальную фазу более 110—120 HU следует подозревать ФХЦ и провести исследование метилированных производных катехоламинов [24]. По данным исследований, нативная КТ при определении плотности надпочечника имеет чувствительность 93%, но вариабельную специфичность. Чувствительность показателя washout оценивалась лишь в одном исследовании и составила 16%; МРТ (1,5 Тесла) обладает высокой чувствительностью — 89—99% и изменчивой специфичностью — 60—93%; чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ были 74—100% и 66—100% соответственно [25].

Согласно результатам исследования при оценке опухолей надпочечника более 4 см (705 (17%) из 4085 пациентов) злокачественные опухоли по сравнению с доброкачественными менее часто диагностировали случайно (45,5% против 86,7%), обладали большими размерами (7 см (диапазон 4—24,4) против 5 см (диапазон 4—20)) и имели более высокий уровень плотности (34,5 HU (диапазон 14,1—75,5) против 11,5 HU (диапазон 110—71,3); p<0,001)). По данным многофакторного анализа выявлено, что при постановке диагноза возраст, мужской пол, неслучайное обнаружение опухоли, размер и более высокая плотность при нативной фазе КТ являются предикторами злокачественности (p<0,05) [26].

Мультипараметрическая МРТ (с оценкой химического сдвига) остается важным инструментом для диагностики аденом, особенно у пациентов с непереносимостью йодсодержащих контрастных препаратов. Несмотря на некоторое преимущество мультипараметрической МРТ по сравнению с КТ без контрастирования в обнаружении внутриклеточного липида, аденомы высокой плотности (более 20—30 HU при нативной КТ) лучше диагностируются при КТ надпочечников с оценкой показателя washout.

В последнее время повышается интерес в использовании двухэнергетической КТ (dual-energy CT — DECT) для оценки ИН. Несмотря на то что необходимы дальнейшие широкомасштабные исследования, предварительные результаты говорят о преимуществах методики вследствие анализа плотности при уровне энергии между 80 и 140 кэВ. В отличие от вторичного поражения надпочечника плотность аденомы при 80 кэВ оказывается ниже, чем при 140 кэВ, что указывает на наличие внутриклеточного липида с чувствительностью 100% и специфичностью 50% [27, 28].

ПЭТ/КТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-FDG PET) в настоящее время используется как эффективный инструмент для выявления злокачественных опухолей надпочечника. ПЭТ/КТ имеет чувствительность 74—100% и специфичность 66—100% при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей у пациентов с известным первичным опухолевым очагом. Коэффициент SUV_max >3,1 указывает на злокачественность опухоли (чувствительность 98,5% и специфичность 92%). Коэффициент SUV надпочечник/печень менее 1,45—1,6 предполагает наличие доброкачественной опухоли, а при коэффициенте более 1,8 (по данным W. Stone и соавт. (2014) — более 2,5) с чувствительностью 82% и специфичностью 96% можно подозревать злокачественную опухоль [8, 29, 30].

УЗИ также используется в дифференциальной диагностике опухолей надпочечников [31, 32]. По данным исследования [31], включавшего 882 пациента с опухолями надпочечников, средний возраст пациентов составил 49,5±8,3 года, диаметр опухоли — 3,43±2,16 см (в группе аденом (n=553) — 2,76±1,69 см, АКР (n=15) — 8,81±5,12 см (3,4—21); метастазов (n=37) — 6,88±2,88 см (3,4—13,2)). Авторы пришли к выводу, что УЗИ является эффективным методом в диагностике вторичного поражения надпочечника с чувствительностью и специфичностью 83,8 и 99,9% соответственно. При пороговом диаметре 3 см чувствительность и специфичность УЗИ при диагностике аденом составили 83 и 86%; для АКР — 80 и 98,4% соответственно. С появлением и активным внедрением в клиническую практику контрастных агентов для УЗИ, возможно, чувствительность и специфичность данного исследования будут повышаться, однако в настоящее время нет публикаций, посвященных их применению в клинической практике.

Обобщая характеристики и лучевую семиотику опухолей надпочечника, можно привести следующие сводные данные (табл. 3) [8].

Примечание. HU — единицы Хаунсфилда; APW — абсолютный показатель вымывания контрастного препарата (washout); RPW — относительный показатель вымывания контрастного препарата (washout); РФП — радиофармпрепарат (¹⁸F-фтордезоксиглюкоза).

Оценка гормональной активности

По данным исследований, 30% пациентов с ИН имеют гиперпродукцию кортизола, катехоламинов или альдостерона. У всех пациентов с ИН необходимо исключить наличие скрытого гиперкортицизма. При опухолях с низким содержанием липидов рекомендуется исключить ФХЦ. При наличии гипертонии и/или гипокалиемии необходимо исключить первичный альдостеронизм. Исследование тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEA-S) следует рассматривать у женщин с признаками вирилизации, при симптомах, указывающих на наличие АКР или на его подозрение [1]. Несмотря на большое количество рекомендаций, в клинической практике только у 50—82% пациентов, имеющих диагноз ИН, определяется гормональный статус [1]. Первичный альдостеронизм при ИН встречается до 2% случаев опухолей надпочечника. Исключение первичного альдостеронизма необходимо при наличии артериальной гипертензии независимо от уровня калия и наоборот [1].

Необходима обязательная оценка гормональной активности путем исследования уровня метилированных производных катехоламинов вне зависимости от уровня артериального давления, принимая во внимание, что 50% пациентов с ФХЦ являются нормотониками или артериальная гипертензия имеет пароксизмальный характер. При этом головная боль встречается у 70—80% пациентов, а тахикардия или чувство сердцебиения — у 50—70% [33, 34].

До сих пор идут споры относительно исходного лабораторного теста для исключения ФХЦ. Исторически многие исследователи при диагностике опирались на результаты измерения уровня экскреции катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин) и их метаболитов в суточной моче (чувствительность 98%, специфичность 98%) [35]. Группа исследователей доказала некоторое преимущество определения содержания свободных метанефринов и норметанефринов в плазме, при этом чувствительность составила 96—100% и специфичность 85—89%, однако у пациентов старше 60 лет чувствительность снижается до 77% [36].

Целевыми значениями для постановки диагноза ФХЦ при исследовании суточной мочи является уровень (мкг/сут) норметанефрина более 900 или метанефрина более 400, норадреналина более 170, адреналина более 35, допамина более 700 [37]. При заборе венозной крови в сидячем положении и исследовании плазмы является уровень метанефрина более 0,5 нмоль/л и норметанефрина более 0,9 нмоль/л [37]. Основываясь на клинических данных, W. Young и соавт. [37] предлагают при наличии низкого риска ФХЦ (устойчивая гипертония, эпизоды сердцебиения, потоотделение, головная боль, тремор или бледность) проводить исследование суточной мочи, при высоком риске ФХЦ (семейный анамнез ФХЦ, генетические синдромы (синдром МЭН-2 — множественные эндокринные неоплазии 2-го типа), хирургическое вмешательство по поводу ФХЦ в анамнезе, ИН, укладывающаяся в семиотику феохромоцитомы) определять уровень метанефрина и норметанефрина в плазме. Таким образом, при ИН предпочтительным является исследование суточной мочи [37].

Примерно у 40—60% пациентов с АКР имеются гормонально-активные опухоли [38]. Синдром Кушинга (гормональная активность) присутствует примерно у 45% пациентов или самостоятельно, или в сочетании с вирилизацией и гиперпродукцией как глюкокортикоидов, так и андрогенов в 25% случаев. Изолированная секреция андрогенов наблюдается менее, чем в 10% случаев, так же как и феминизация и гипер- альдостеронизм [39, 40]. В случае двухсторонних метастазов необходимо оценить функцию надпочечников, так как возможна надпочечниковая недостаточность [1].

Согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологии и Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (ENSAT), принятым в 2016 г., у всех пациентов с выявленной опухолью надпочечника необходимо оценивать гормональную активность [7]. В рекомендации включены положения:

— Проведение малой дексаметазоновой пробы для исключения субклинического гиперкортицизма (прием 1 мг дексаметазона в 23:00 с последующим определением уровня кортизола в 08:00 утра следующего дня). При уровне кортизола 50 нмоль/л и менее (1,8 мкг/дл и менее) отсутствуют признаки гиперкортицизма; при уровне кортизола в сыворотке от 51 и 138 нмоль/л (1,9—5,0 мкг/дл) следует думать о наличии возможной автономной секреции кортизола; при показателе кортизола более 138 нмоль/л (более 5,0 мкг/дл) имеются признаки гиперкортицизма.

— Наличие положительной дексаметазоновой пробы не следует рассматривать как высокий риск развития синдрома Кушинга.

— При уровне кортизола более 51 нмоль/л (по данным дексаметазонового теста) следует проведение скрининга для исключения артериальной гипертензии или сахарного диабета 2-го типа.

— При уровне кортизола более 138 нмоль/л рекомендован скрининг для исключения переломов позвонков.

— Необходимость индивидуального подхода к пациентам с положительной дексаметазоновой пробой, в которой учитывается возраст, уровень повышения кортизола, соматическое состояние, сопутствующие заболевания и желание пациента. У всех кандидатов на хирургическое лечение нужно исключать АКТГ-зависимую форму эндогенного гиперкортицизма.

— Необходимость исключения наличия ФХЦ путем измерения уровня метилированных производных катехоламинов — метанефрина, норметанефрина в плазме или суточной моче.

— При наличии артериальной гипертензии или гипокалиемии необходимо определение соотношения альдостерон/ренина для исключения первичного альдостеронизма.

— Исследование уровня половых гормонов и их предшественников стероидов следует выполнять при наличии у пациента клинических признаков или подозрении на наличие АКР.

Таким образом, оценка гормональной активности помогает понять природу опухоли и позволяет определить маркеры опухоли, которые могут быть целесообразны при наблюдении пациентов, анализе эффективности лечения и выявлении прогрессирования заболевания.

Биопсия надпочечника

Биопсия надпочечника может быть полезна при наличии неоднозначной картины заболевания (по данным лучевой диагностики), при отсутствии гормональной активности и в том случае, если данные морфологического исследования могут повлиять на тактику лечения. Следовательно, биопсия надпочечника не рекомендуется при распространенном опухолевом процессе, но может быть применена и в случае солитарного поражения надпочечника [41—43]. Обязательным условием является исключение катехоламинпродуцирующих опухолей для профилактики гипертонического криза и жизнеугрожающих состояний [44].

Биопсия надпочечника не рекомендуется при подозрении на наличие АКР, так как морфологическая оценка его очень сложна, при этом повышается риск имплантационных метастазов [41, 45].

В исследовании T. Atwell и соавт. [46] из 18 947 биопсий в 190 случаях забор производился из надпочечника, при этом ни в одном случае осложнения не наблюдались. Здесь наиболее показательны данные, которые приводят I. Bancos и соавт. [44]. В метаанализе 32 исследований при обследовании 2174 пациентов с ИН было выполнено 2190 биопсий. Средний диаметр опухолей составил 3,9 см. Биопсия надпочечников проводилась под контролем КТ у 985 (45%) пациентов (17 исследований), под УЗ-навигацией у 265 (12%) пациентов (11 исследований), при эндоскопическом УЗИ у 300 (13,7%) пациентов (5 исследований) и с помощью сочетания КТ и УЗИ у 48 (2,2%) пациентов. Средняя толщина биопсийной иглы по шкале Гейджа (Gauge) составила 22 G (16‒25), а количество биопсий за одну манипуляцию 3—4 (от 1 до 7). Патология надпочечника выявлена у 74% (n=1621) пациентов: 689 (42,5%) случаев метастазов, 68 (4,2%) АКР, 64 (3,9%) других злокачественных опухолей, 464 (28,6%) случая аденом, 226 (14%) других доброкачественных опухолей, 36 (2,2%) ФХЦ и 74 (4,6%) других опухолей. Источники метастазов в надпочечниках были известны в 517 случаях: легкое (348, или 67,3%), почка (39, или 7,6%), меланома (16, или 3%), печень, молочная железа и толстая кишка (12, или 2,3%), пищевод (11, или 2,1%), мочевой пузырь (6, или1,2%) и поджелудочная железа (5, или 1%). Остальные метастазы (56, или 10,8%) были связаны с другими опухолями. После исключения исследований по поводу рака легких в 17 работах, в которых сообщается о локализации первичной опухоли 409 метастазов, наиболее распространенными злокачественными новообразованиями были рак легких (234, или 57%), опухоли желудочно-кишечного тракта (43, или 10,5%) и рак почек (42, или 10%) [44].

Осложнения встречались в 2,5% случаев. Основными осложнениями, требующими медицинского вмешательства, были гематома надпочечников (n=7), панкреатит (n=2), пневмоторакс, требующий дренирования плевральной полости (n=2), гемоторакс (n=1), периренальная гематома (n=1), гематома двенадцатиперстной кишки (n=1) и гипертонический криз (n=1); другие осложнения (n=34) не требовали коррекции. Диагностическую эффективность удалось оценить только в 8 исследованиях (n=240) с чувствительностью и специфичностью 87 и 100% для злокачественных опухолей, 70 и 98% для АКР, а для метастазов — 87 и 96% соответственно [44].

Заключение

Надпочечники являются местом метастатического поражения при опухолях различных локализаций из-за анатомических особенностей. При этом опухоли надпочечника относятся к одной их сложных локализаций для диагностики. Наиболее часто источником вторичного поражения надпочечника является рак легкого, молочной железы и почки. В случае онкологического заболевания вероятность метастатического поражения составляет 32—73%. При отсутствии признаков, указывающих на наличие доброкачественных опухолей (высокое содержание липидов по данным КТ или МРТ, неконтрастируемые опухоли (разница плотности в нативную и отсроченную фазу не более 10 HU), имеющиеся кальцинаты в предшествующем очаге кровоизлияния или гранулематозного воспаления, плотность опухоли ≤10 HU и менее), необходимо проведение КТ с использованием специального протокола. ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ используется как эффективный инструмент для выявления злокачественных опухолей надпочечника с высокой чувствительностью — 74—100% и специфичностью 66—100% при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей.

Перспективным направлением является изучение эффективности ПЭТ/КТ с ¹¹С-метомидатом и ¹²³I-йодметомидатом, которые могут помочь в дифференциальной диагностике метастатического поражения, феохромоцитомы и опухолей коры надпочечника.

Биопсия надпочечника целесообразна в том случае, если результат морфологического исследования повлияет на тактику лечения пациентов. Однако биопсия надпочечника неинформативна в подавляющем большинстве случаев при первичных опухолях надпочечников и противопоказана при адренокортикальном раке. В будущем, применяя ПЭТ/КТ, станет возможно обойтись без проведения биопсии, так как с высокой точностью можно будет прогнозировать наличие злокачественной опухоли (SUVmax>3,1 указывает на злокачественность опухоли с чувствительностью 98,5% и специфичностью 92%). Обязательным параметром диагностики опухолей надпочечника является оценка гормонального статуса (проведение малой дексаметазоновой пробы для исключения субклинического гиперкортицизма, исключение АКТГ-зависимой формы эндогенного гиперкортицизма, при наличии артериальной гипертензии или гипокалиемии — определение соотношения альдостерон/ренин, исключение феохромоцитомы путем определения уровня метилированных производных катехоламинов в плазме или суточной моче).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.