Сравнительная оценка результатов брахитерапии высокой и низкой мощности дозы в лечении локализованного рака предстательной железы

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) составляет около 14,5% всех случаев онкологических болезней у мужчин. В последние десятилетия наблюдаются тенденция к росту заболеваемости и ежегодный прирост, что обусловливает актуальность этой проблемы в здравоохранении [1].

При РПЖ часто диагностируют запущенные формы (до 70%), что диктует необходимость смещения приоритетов отечественного здравоохранения на раннее выявление патологии и поиск новых методов эффективной терапии [2].

При постановке диагноза локализованного РПЖ (лРПЖ) перед врачом-онкологом возникает задача выбора тактики лечения больного, так как возможно проведение как хирургических, так и лучевых методов.

Радикальная простатэктомия (РПЭ) — сложное, травматичное вмешательство, нередко приводящее к серьезным проблемам мочеиспускания (13—25%), выраженным нарушениям сексуальной функции (60—93%). В последние годы в качестве равноправной альтернативы РПЭ для лечения такой категории больных используются лучевая терапия, представляющая стандартный 3D-конформный дистанционный способ облучения, модулированные по интенсивности методы дистанционной лучевой терапии, стереотаксическая лучевая терапия и брахитерапия (БТ) с использованием источников с низкой (БТ-НМД) или высокой мощностью дозы (БТ-ВМД) [1].

Распределение брахитерапии низкой и высокой мощности дозы основано на определении Международной комиссии по радиационным частицам и измерениям (International Comission оn Radiation Units & Measurements, ICRU) в соответствии с величиной мощности поглощенной дозы: от 40 до 200 сГр/ч — БТ-НМД, более 1200 сГр/ч — БТ-ВМД [3].

БТ-НМД и БТ-ВМД — конкурирующие методы лечения лРПЖ — имеют ряд принципиальных отличий. Они различаются по мощности и фракционированию дозы, радиобиологическим свойствам, технике имплантации источников [4—6].

БТ-НМД имеет преимущество — одна процедура, минимальный риск хирургических осложнений. Результаты лечения подтверждены длительным наблюдением и наличием большого количества исследований, что позволило включить БТ-НМД в стандарты лечения РПЖ [7]. Период полураспада ¹²⁵I 59,4 сут. Суммарная очаговая доза (СОД) при проведении БТ-НМД не менее 145 Гр на предстательную железу. Максимальная допустимая нагрузка на уретру 140 Гр, прямую кишку и мочевой пузырь — 30 Гр. Использование низких энергий обеспечивает высокий градиент падения дозы. Нагрузка на прочие органы и структуры малого таза не превышает 0,1 Гр [8, 9]. Существует ряд факторов, негативно влияющих на точность подведения запланированной дозы облучения: возможность миграции введенных радиоактивных зерен, различия в запланированном и реальном расположении источников излучения, которые могут достигать 8—13 мм. Причина существенной вариабельности кроется в окончательном распределении суммарной дозы облучения при БТ-НМД — изменения объема предстательной железы в различные сроки после введения ¹²⁵I из-за выраженного отека в ранние сроки после имплантации источников излучения [3, 10, 11].

БТ-ВМД является инвазивной процедурой, требующей проведения нескольких последовательных операций с различными интервалами. В России БТ-ВМД успешно применяется с 2008 г., впервые эта методика была внедрена в клиническую практику в Российском научном центре рентгенорадиологии Росмедтехнологий (Москва) [12].

В настоящее время отсутствуют рандомизированные исследования, описывающие результаты лечения (более 10 лет). Физическая СОД при проведении БТ-ВМД составляет 30 Гр на предстательную железу, биологическая эквивалентная доза (BED) — 330 Гр, изоэффективная доза (EQD) —141,4 Гр, максимальная допустимая доза на уретру — 32 Гр, на прямую кишку — 22,5 Гр. БТ-ВМД обладает преимуществом в отношении дозиметрического контроля в процессе проведения облучения, что нельзя сказать про БТ-НМД, при которой возможна миграция источников. С точки зрения радиобиологии, БТ-ВМД является более эффективной, так как при проведении лучевой терапии РПЖ предпочтительно применение режимов гипофракционирования. Соотношение α/β для аденокарциномы предстательной железы — 1,5 Гр (1,2—3 Гр). Если сотношение α/β в опухоли ниже, чем для обычных тканей, увеличение дозы за фракцию приведет к увеличению биологически эффективной дозы, воздействующей на опухоль, (при α/β 1,5) в большем объеме, чем на нормальные ткани (при α/β 3‒10), тем самым улучшая терапевтическую эффективность [3, 13, 14].

В обследование включено 226 пациентов с лРПЖ стадии Т1-2N0M0, получивших контактную лучевую терапию с использованием источников различной мощности дозы по радикальной программе.

У всех пациентов была верифицирована аденокарцинома предстательной железы. При уточняющей диагностике установлено, что опухоль не распространялась на семенные пузырьки, отсутствовала инвазия в парапростатическую клетчатку, не было отдаленных метастазов. В обследовании принимали участие пациенты, имеющие низкий или промежуточный риск прогрессирования согласно критериям NCCN [15].

В соответствии с проведенным лечением пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 88 (39%) пациентов, пролеченных методом БТ-ВМД с использованием источника ¹⁹²Ir в самостоятельном варианте (2 фракции по 15 Гр) на базе БУЗ ВО «Воронежский областной клинический онкологический диспансер» за период с 2015 по 2018 г. на аппарате GammaMed iX plus. Биологическая эквивалентная доза (BED) 330 Гр, изоэффективная доза (EQD)141,4 Гр. Возраст пациентов составил 64,5±6,2 года.

Во 2-ю группу включены 138 (61%) пациентов, получивших БТ-НМД с применением источника ¹²⁵I (1 фракция 140—160 Гр) на базе ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» за период с 2010 по 2016 г. Исследование проведено на основании соответствующего договора. Возраст пациентов составил 65,3±6,8 года.

Медиана наблюдения в обеих группах составила 39,5 мес. Характеристика пациентов в группах представлена в табл. 1.

Примечание. * — p<0,01; ПСА — простатспецифический антиген; NCCN — National Comprehensive Cancer Network.

Группы пациентов были сопоставимы. Статистически значимо группы различались только по способу проведенной андрогендепривационной терапии. Из группы БТ-НМД 95% пациентов получали андрогендепривационную терапию, в группе БТ-ВМД гормональное лечение получали только 34,1%. По остальным показателям группы не различались (р>0,1).

После лечения пациентам проводили контрольное обследование через 3, 6 9 и 12 мес. Обследование включало определение уровня ПСА, заполнение опросников IPSS, МИЭФ-5, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). МРТ с контрастированием и остеосцинтиграфию (ОФЭКТ-КТ) выполняли с целью диагностирования локального рецидива и/или отдаленного метастазирования.

Для оценки выживаемости применяли метод Каплана—Мейера. При расчете достоверности данных использовали критерий Log-rank. ПСА-специфическую выживаемость оценивали на основании критериев Phoenix. За событие был взят подъем ПСА более чем на 2 нг/мл от надира. Значения p<0,05 считали статистически значимыми. При р>0,1 статистически значимых различий не было. Для оценки существенных различий между распределениями двух выборок использовали критерий Колмогорова—Смирнова. Статистический анализ выполнен с использованием программы STATISTICA v.10. Оценку ранней и поздней токсичности радиотерапии проводили согласно классификации RTOG/EORTC.

Медиана времени наблюдения в обеих группах составила 39,5 мес (19—60 мес). Общая выживаемость составила 100%. За данный период времени у 4 пациентов выявлен биохимический рецидив, у 6 — локальный рецидив и у 3 диагностировали отдаленные метастазы в костях. В группе БТ-ВМД выявлен 1 случай биохимического рецидива, 1 случай с костными метастазами. Медиана времени наблюдения составила 31,5 мес (19—44 мес). В группе БТ-НМД обнаружено 3 случая биохимического рецидива, 6 случаев локального и 1 случай метастазирования в костную систему, 1 — в лимфатические узлы. Медиана времени наблюдения в группе составила 42 мес (24—60 мес).

ПСА-специфическая выживаемость за представленное время наблюдения составила 96,3% в группе БТ-ВМД, 92,7% в группе БТ-НМД (рис. 1).

Частота локальных рецидивов, метастазирования в региональные лимфатические узлы и в костную систему представлена на рис. 2.

В группе БТ-ВМД, как и в группе БТ-НМД наблюдалось по 1 случаю метастазов в костях, что составило 1,1 и 0,7% соответственно. Статистически значимой разницы в распространении заболевания по костной системе не получено (р>0,1). Частота развития локальных рецидивов и метастазов в костях в группе БТ-НМД была больше, чем в группе БТ-ВМД, где данных видов прогрессирования не было (р<0,05).

В группе БТ-НМД при анализе причин развития локальных рецидивов заболевания отмечено, что все пациенты имели промежуточный прогноз и II стадию заболевания (Т2b-T2c), у 5 из 6 пациентов уровень инициального ПСА был от 10 до 20 нг/мл. Однако лишь у 1 пациента с локальным рецидивом в группе БТ-НМД индекс Глисона составил 7(4+3), у остальных пяти — 6 (3+3).

Убедительных данных связи риска развития костных метастазов с уровнем инициального ПСА, со стадией заболевания, степенью дифференцировки опухолевой клетки по шкале Глисона и с риском прогрессирования не получено.

При оценке качества жизни пациентов после лечения отмечены хорошая переносимость, минимальное количество токсических реакций в обеих группах. Основная часть пациентов вернулась к обычному образу жизни через 3—6 мес после лечения. Через 12 мес 6% пациентов отмечали значимые нежелательные симптомы.

При оценке жалоб на учащенное мочеиспускание после лечения в обеих группах статистически значимых различий не получено. В группе БТ-ВМД на учащенное мочеиспускание жаловались 53,4±0,5% пациентов, в группе БТ-НМД —42,6±0,5% (р>0,1).

Через год после лечения проанализированы результаты опросника нарушения мочеиспускания (IPSS), количество 20 баллов и более соответствовало тяжелым нарушениям мочеиспускания, что было отмечено в 2,8 и 8,2% случаев в группах БТ-ВМД и БТ-НМД соответственно. Умеренные нарушения мочеиспускания выявлены у 23,8 и 32,8% больных в группах БТ-ВМД и БТ-НМД соответственно. Отсутствие симптомов нарушения мочеиспускания и их легкая степень в группах БТ-ВМД и БТ-НМД зарегистрированы у 73,4 и 59% пациентов соответственно. При оценке данных применяли критерий Колмогорова—Смирнова. Статистически значимых различий не получено (p<0,1).

При оценке результатов заполнения пациентами опросников качества жизни (QoL) достоверных различий в группах не было (p>0,1). У большей части пациентов зарегистрировано хорошее качество жизни (в группе БТ-ВМД — 31,6%, БТ-НМД — 39,3%) и удовлетворительное (БТ-ВМД — 41,8%, БТ-НМД — 44,3%). Неудовлетворительное и плохое качество жизни (QoL) отмечали 26,6% в группе БТ-ВМД и 16,4% в группе БТ-НМД.

Оценка ближайших и отдаленных результатов проведена на основании стандартной шкалы классификации нежелательных последствий лучевого лечения RTOG/EORTC.

Данные о ранних и поздних токсических реакциях в группах БТ-ВМД и БТ-НМД представлены в табл. 2.

В группе БТ-НМД токсические реакции со стороны как мочевыводящих путей, так и прямой кишки встречались достоверно чаще. В группе БТ-ВМД ранние генито-уринарные токсические реакции составляли 56,8% против 97,1% в группе БТ-НМД. В группе БТ-НМД наблюдалось 2,2% тяжелых осложнений, требующих лечения в профильном стационаре. Ранние гастроинтестинальные токсические реакции в группе БТ-ВМД выявлены в 6,8% случаев против 36,9% в группе БТ-НМД.

При дальнейшем наблюдении в группах выраженность токсических реакций снижалась и через 6—12 мес достоверной разницы отмечено не было. Однако число и степень тяжести поздних токсических реакций в группе БТ-ВМД были меньше. Осложнения IV степени в обеих группах не отмечены.

Эректильная функция (ЭФ) — один из самых важных параметров, определяющих уровень качества жизни больных после лечения РПЖ, который нередко становится основополагающим в выборе тактики лечения. Для оценки сохранения и качества ЭФ после лечения в обеих группах использовали опросник МИЭФ-5. В обследование вошли пациенты, набравшие более 16 баллов, т.е. с хорошей и удовлетворительной ЭФ. При анализе статистического материала отмечено, что через 12 мес после лечения удалось сохранить ЭФ в группах, однако количество пациентов, удовлетворенных результатами, достоверно различалось и соответствовало 74 и 66,7% в группах БТ-ВМД и БТ-НМД соответственно (p<0,001).

Задача брахитерапии состоит в подведении более биоэквивалентных доз облучения предстательной железы и снижении нагрузки на смежные критические органы и системы организма, что обеспечивает достижение локального контроля над опухолью с минимальной потерей качества жизни больного. В связи с реализацией скрининговых программ, увеличением продолжительности жизни населения РПЖ все чаще выявляется на ранних стадиях заболевания и все у более молодых мужчин, заинтересованных в сохранении высокого качества жизни и ЭФ. В нашем исследовании принимали участие пациенты низкого и промежуточного риска прогрессирования. ПСА-специфическая трехлетняя выживаемость составила 96,3% в группе БТ-ВМД, 92,7% в группе БТ-НМД, что, несомненно, составляет малый промежуток времени для оценки выживаемости больных РПЖ.

Основная задача исследования — оценить качество жизни после проведения конкурирующих методик лечения. При анализе ранних токсических реакций выявлено статистически значимое различие. Установлено преимущество БТ-ВМД не только относительно качества мочеиспускания, но и функционирования прямой кишки в ранний послеоперационный период (p<0,001). При контрольном обследовании через 6—12 мес разница в проявлении нежелательных явлений уменьшилась, но использование БТ-ВМД дало лучшие результаты относительно количества токсических реакций, чем БТ-НМД (p<0,1). При оценке половой функции в группе БТ-ВМД показатели ЭФ были выше, чем в группе БТ-НМД.

При оценке локального контроля опухоли отмечено преимущество БТ-ВМД. В группе БТ-ВМД локальных рецидивов не наблюдалось. В группе БТ-НМД отмечено 6 случаев местного рецидива РПЖ. Существует ряд факторов, отрицательно влияющих на точность подведения дозы облучения при проведении БТ-НМД. Основным фактором, негативно снижающим точность подведения дозы облучения, является смещение микроисточников ¹²⁵I, что приводит к различиям между рассчитанным дозиметрическим планом и реальным. Отек предстательной железы, развивающийся в первые сутки после операции, может быть причиной искажения запланированной дозы облучения. Период полураспада ¹²⁵I составляет 59,4 сут. За весь этот период имплантированные зерна ¹²⁵I подводят запланированную дозу облучения. Изменяющаяся архитектоника органов малого таза за счет изменений объема мочевого пузыря, прямой кишки в процессе жизнедеятельности человека является немаловажным неблагоприятным фактором, при котором снижается точность подведения дозы облучения при БТ-НМД.

Технология использования БТ-ВМД дает возможность точнее подводить дозы облучения предстательной железы. Планирование лучевой терапии при БТ-ВМД проводится в реальном времени. Время облучения в зависимости от активности источника ¹⁹²Ir варьирует от 10 до 50 мин, при этом предстательная железа фиксирована за счет введенных в нее интрастатов. Изменения положения простатического отдела уретры, мочевого пузыря, прямой кишки не зафиксированы. Изменения формы и объема этих органов за данный период времени минимальны. Это позволяет более точно подводить запланированную дозу облучения к предстательной железе и критическим органам в запланированном объеме, что, в конечном счете, сказывается на результатах радиотерапии, в том числе выраженности генитоуринарных и гастроинтестинальных токсических реакций.

БТ-НМД явилась золотым стандартом брахитерапии у пациентов группы низкого риска прогрессирования. Эффективность БТ-НМД подтверждена большим количеством исследований и характеризуется низким уровнем токсичности [5].

В настоящее время шире распространяется опыт применения БТ-ВМД, что повысило интерес к этому методу при лечении лРПЖ в самостоятельном режиме. БТ-ВМД обеспечивает высокую точностью подведения дозы облучения с минимальной нагрузкой на смежные критические органы. Это позволяет достигнуть высокого контроля над опухолью, снизить токсические реакции. Радиобиологические особенности гипофракционирования с применением ультравысоких доз облучения создают наиболее выгодное терапевтическое соотношение между тумороцидным эффектом радиотерапии опухолевых клеток и повреждающим воздействием на нормальные ткани [9, 10].

Отсутствие больших рандомизированных исследований по применению БТ-ВМД, а также данных по сравнению с результатами лечения в зависимости от схем лечения оставляет актуальным и клинически значимым вопрос, касающийся проведения дальнейших исследований для выработки оптимальных доз и количества фракций.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.Ю.К, А.Д.Ц.

Сбор и обработка материала — Д.Ю.К, А.Д.Ц, С.М.П, С.С.М.

Статистическая обработка — Д.Ю.К.

Написание текста — Д.Ю.К, А.Д.Ц.

Редактирование — И.П.М, В.А.С, А.Ю.П, Н.В.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.