Транслокация гена ALK — это внутрихромосомная перестройка короткого плеча 2-й хромосомы, ведущая к образованию химерного онкогена EML4/ ALK. Понимание роли транслокации ALK в развитии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) стало одним из важнейших шагов в дальнейшей расшифровке генома этого заболевания и расширении возможностей персонализации его лечения. Это генетическое нарушение относят к редким, оно выявляется только у 5—7% больных неплоскоклеточным НМРЛ. Сформировался определенный «портрет» пациента, как правило, это люди молодого возраста, некурящие, гистологический подтип опухоли — аденокарцинома, часто с перстневидными клетками. Почти у половины больных имеется метастатическое поражение головного мозга и печени. Для выявления этого генетического дефекта в опухоли на сегодняшний день существует несколько диагностических методов.

Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) стал первым методом, применяемым во всех регистрационных исследованиях, в настоящее время он остается золотым стандартом прямого определения транслокаций с участием гена ALK. Другим также теоретически универсальным методом является иммуногистохимическое (ИГХ) исследование, позволяющее выявить высокую экспрессию химерного протеина в цитоплазме опухолевых клеток. В настоящее время именно ИГХ-исследование широко используется для первичного скрининга образцов НМРЛ. Однако наличие артефактов и 5—10% сомнительных случаев требуют использования альтернативных методов (как правило, FISH) для точной детекции транслокации. В рамках Национальной программы RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» определен алгоритм диагностики по выявлению транслокации ALK – скрининг с использованием ИГХ-исследования, в сомнительных случаях и при положительном ответе — подтверждение FISH. Третьим методом, используемым в диагностике реаранжировок ALK, является обратнотранскриптазная полимеразная цепная реакция (ПЦР). Метод обладает высочайшей чувствительностью, позволяет работать с образцами, содержащими крайне низкое количество опухолевых клеток, способен сразу идентифицировать тип перестройки. Пока методы детекции транслокаций ALK на основе ПЦР не зарегистрированы в РФ.

Мы уже упомянули, что ALK-позитивные больные — сравнительно небольшая когорта среди всех страдающих раком легкого, для выявления которых требуется проведение сложных диагностических тестов. Зачем же с таким упорством искать этих пациентов? Ответ прост. Именно эта группа больных может получить максимальный «выигрыш» от правильно выбранного варианта лечения. По сравнению с более чем скромными результатами стандартной химиотерапии таргетная терапия высокоэффективна. Согласно данным ретроспективного исследования, при последовательном применении ингибиторов ALK 1—2-го поколения общая выживаемость ALK-позитивных больных достигает почти 90 мес [1].

Применение таргетной терапии ALK-позитивного рака легкого имеет короткую, но очень насыщенную событиями историю. Впервые ALK-транслокация при НМРЛ была идентифицирована в 2007 г., а первый ALK-ингибитор кризотиниб появился в 2004 г. и первоначально изучался как ингибитор cMET. В I фазе клинического исследования была обнаружена его мультикиназная активность в отношении ALK— и ROS1-позитивного НМРЛ.

Уже в 2011 г. кризотиниб был одобрен Управлением по контролю качества лекарственных средств и продуктов питания США (FDA) к применению у ALK-позитивных больных, а впоследствии показания были расширены для больных с транслокацией ROS1. Время без прогрессирования при его применении в первой линии терапии у ALK-позитивных больных достигает 11 мес [2], у леченных ранее — несколько скромнее — 7,7 мес [3]. И хотя описаны клинические случаи длительного прима кризотиниба, в нашей клинике наблюдается пациентка, получавшая препарат с эффектом в течение 59 мес, как правило, через 1—1,5 года развивается приобретенная резистентность и встает вопрос: как лечить больного дальше? Основной механизм резистентности заключается в появлении вторичных мутаций в киназном домене гена ALK. Следовательно, применение ингибиторов ALK последующих поколений с более широким спектром противоопухолевой активности обосновано. В 2014—2015 гг. два препарата 2-го поколения церитиниб и алектиниб стали стандартом лечения больных после прогрессирования при приеме кризотиниба. Они имеют больший противоопухолевый потенциал, церитиниб оказался активен в отношении мутантных форм ALK- L1196M, G1269A, I1171T и S1206Y, обусловливающих резистентность к кризотинибу, но не работает при вторичных мутациях G1202R и F1174C. Алектиниб имеет еще более широкий спектр воздействия — L1196M, F1174L, R1275Q и C1156Y. Мутация G1202R оказалась резистентной не только к кризотинибу, но и к ингибиторам ALK 2-го поколения. Пока определение вторичных мутаций ALK не является обязательным условием для выбора последующей таргетной терапии, вероятно, в будущем это позволит оптимизировать лечебную тактику, поскольку количество ингибиторов ALK постоянно растет. Помимо упомянутых, еще один ингибитор ALK 2-го поколения бригатиниб и 3-го лорлатиниб были одобрены FDA в качестве второй линии таргетной терапии.

В России длительное время был зарегистрирован только один ингибитор ALK — кризотиниб, в 2018 г. — церитиниб и алектиниб, что существенно расширяет возможности лечения этой группы пациентов.

Представляем обзор основных доклинических и клинических исследований по изучению алектиниба.

Алектиниб — ингибитор ALK 2-го поколения разработан в исследовательской лаборатории японской компании «Chugai». Он является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (Rearranged during Transfection). В отличие от кризотиниба препарат не обладает активностью в отношении MET и ROS1. В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток. В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в том числе с мутациями, обусловливающими резистентность к кризотинибу и церитинибу, например L1198 °F [4, 5].

Алектиниб липофилен и благодаря этому свойству может пенетрировать в ЦНС и препятствовать росту метастатических очагов на моделях с имплантированными интракраниально опухолями, концентрация его в тканях мозга сопоставима с концентрацией в плазме. В отличие от кризотиниба и церитиниба алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина, ключевого эффлюкс-транспортера, затрудняющего прохождение лекарства через гематоэнцефалический барьер, что и объясняет более высокое содержание алектиниба по сравнению с кризотинибом в ликворе — 0,75 нг/мл против 0,616 нг/мл [6].

Активное клиническое изучение алектиниба у больных с ALK-позитивным НМРЛ началось в Японии. В ходе исследования I/II фазы, куда включали больных, не получавших ранее кризотиниб, оценивали различные дозовые режимы (от 20 до 300 мг дважды в сутки), дозолимитирующая токсичность и максимально переносимые дозы не достигнуты, не зарегистрировано нежелательных явлений 4-й степени. Для II фазы рекомендован режим 300 мг 2 раза в сутки. Объективный ответ достигнут у 94% больных, причем у большинства из них эффект реализовался в течение первых 6 нед применения [7]. Впоследствии проанализировали и отдаленные результаты исследования – без признаков прогрессирования 3 года пережили 62% пациентов, 3-летняя выживаемость составила 78% [8]. Япония стала первым государством, где в сентябре 2014 г. алектиниб был одобрен к применению в клинической практике.

В США также проводили ранние фазы клинических исследований, в результате был выбран оптимальный дозовый режим 600 мг 2 раза в сутки.

В декабре 2015 г. алектиниб одобрен FDA для лечения ALK-позитивных пациентов после прогрессирования при приеме кризотиниба (или в случае его непереносимости). Основанием послужили убедительные результаты глобального исследования II фазы, представленные S. Оu и соавт. [9]. Алектиниб показал объективный ответ у 50% больных, медиана времени без прогрессирования составила 8,9 мес. Из 35 больных с измеряемыми метастазами в головном мозге в 57% случаев был зарегистрирован объективный интракраниальный ответ. Через год приема алектиниба прогрессирование со стороны очагов в ЦНС отмечено у 24,8% больных и это ниже, чем уровень прогрессирования по экстракраниальным очагам 33,2%. В целом интракраниальный контроль составил 83%, медиана длительности ответа — 10,3 мес. Основные нежелательные явления — запор, слабость, периферические отеки были в пределах 1—2-й степени.

Аналогичное исследование проведено в 27 центрах США и Канады. Основной целью было определение непосредственной эффективности (объективный ответ) в соответствии с критериями RECIST версия 1.1. Объективный ответ по оценке независимым комитетом составил 48%. Спектр токсичности ожидаем, выраженные побочные реакции 3—4-й степени относились только к отклонениям лабораторных показателей креатинфосфокиназы, АЛТ, АСТ [10].

На конференции ASCO в 2018 г. S. Ou [11] доложил отдаленные результаты и данные по безопасности применения алектиниба двух описанных выше исследований II фазы (NP28761 и NP28673). Медиана общей выживаемости в первом упомянутом исследовании была 27,9 мес, во втором — 29,1 мес.

Представленные результаты были подкреплены еще одним уже рандомизированным исследованием ALUR, в котором алектиниб сравнивали со стандартной химиотерапией второй линии доцетакселом/пеметрекседом у больных после прогрессирования при приеме кризотиниба. Рандомизированы 107 пациентов. Основная цель — определить время до прогрессирования, по мнению исследователей. В группе таргетной терапии этот показатель составил 9,6 мес против 1,4 мес в группе химиотерапии. На момент включения у трети больных в группе, получавшей алектиниб, имелись измеряемые метастазы в головном мозге, в группе химиотерапии таких больных было еще больше (более 40%). Интракраниальный ответ достигнут более чем у половины пациентов, получавших алектиниб, в группе химиотерапии эффектов не было [12].

В табл. 1 представлены

Многообещающие результаты применения алектиниба во второй линии, данные доклинических исследований подтолкнули к старту рандомизированных исследований по изучению алектиниба в качестве первой линии таргетной терапии.

J-ALEX, японское рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее эффективность и безопасность алектиниба и кризотиниба у ALK-позитивных больных распространенным НМРЛ, не получавших ранее лечения. Всего включены 207 больных, 103 из них рандомизированы в группу алектиниба (300 мг 2 раза в сутки), 104 — кризотиниба (250 мг 2 раза в сутки). Исследование прекращено досрочно, поскольку преимущество алектиниба по критерию времени без прогрессирования уже при промежуточном анализе было очевидным. В группе кризотиниба время без прогрессирования 10,2 мес (8,2—12,0 мес), алектиниба — не было достигнуто (20,3 мес — НД). Непосредственная эффективность также оказалась выше в группе алектиниба — 85,4% против 70,2%. Следует отметить лучшую переносимость алектиниба — нежелательные явления 3—4-й степени отмечались в 2 раза реже — всего 26% против 52% [13]. Токсичность стала причиной отмены кризотиниба в 20% случаев, алектиниба в 9% [14].

Еще более впечатляющими оказались результаты глобального рандомизированного исследования ALEX, которое было инициировано в 2014 г. Рандомизированы 303 пациента. Основная цель исследования — определить время до прогрессирования по оценке исследователя, вторичные задачи — время до прогрессирования в ЦНС, объективный эффект и общая выживаемость. Алектиниб назначали в дозе 600 мг дважды в сутки, кризотиниб — стандартно: 250 мг 2 раза в сутки. Более половины пациентов были неазиатского происхождения. Как показал подгрупповой анализ, этот фактор не влиял на результаты лечения [15]. Стратификацию проводили по наличию метастазов в головном мозге.

Алектиниб показал беспрецедентные результаты — время без прогрессирования составило 34,8 мес против 10,9 мес в группе кризотиниба (HR 0.43).

Непосредственная эффективность была также выше — 82,9% против 75,5%, длительность ответа составила 33,1 и 11,1 мес соответственно. Общая выживаемость не достигнута, но есть тенденция к ее улучшению в группе алектиниба на сроке наблюдения 36 мес [16]. С нетерпением ожидаются окончательные результаты.

Представленные данные исследования ALEX характеризуют алектиниб как наиболее эффективный препарат для первой линии таргетной терапии и в рекомендациях NCCN его назначение является предпочтительным.

Несколько подробнее хотелось бы остановиться на высокой интракраниальной активности алектиниба.

Метастазы в головной мозг — плохой прогностический фактор для больных, страдающих НМРЛ. У 8% пациентов метастатическое поражение головного мозга выявляется на момент постановки диагноза, у 25—30% больных метастазы появляются на разных этапах болезни. У больных с активирующими мутациями в опухоли, в частности при транслокации в гене ALK, метастатическое поражение ЦНС регистрируется еще чаще. Надо признать, что большинство противоопухолевых препаратов плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Алектиниб обладает высокой интракраниальной активностью. Эта особенность проявилась еще на ранних этапах клинического изучения препарата. S. Gadgeel представил объединенные результаты двух исследований II фазы, упомянутых выше. Метастазы в головном мозге были диагностированы у 136 (60%) пациентов, у 50 они были измеряемыми. Лучевая терапия головного мозга ранее проведена 95 (70%) пациентам. У больных с измеряемыми очагами объективный интракраниальный ответ получен в 64% случаев, контроль за болезнью — в 90%, длительность ответа составила 10,8 мес. Объективная регрессия метастазов в головном мозге у больных, получивших ранее лучевую терапию, составила 35,8%, у больных, не леченных по поводу метастатического поражения головного мозга, — 58,5%. Довольно высок процент полных регрессий — 18 и 49 соответственно [17—19].

Результаты J-ALEX и ALEX подтвердили высокую системную и интракраниальную противоопухолевую активность алектиниба. Кроме того, ALEX — первое исследование, в котором выполнена проспективная оценка интракраниальных очагов на фоне таргетной терапии ингибиторами ALK. Улучшение результатов было достигнуто независимо от наличия метастазов в головном мозге — время без прогрессирования у больных с метастазами в ЦНС, получавших алектиниб, составило 27,7 мес против 7,4 мес при приеме кризотиниба, у больных без метастазов — 34,8 мес против 14,7 мес. Риски прогрессирования в виде поражения ЦНС на фоне приема алектиниба были достоверно ниже по сравнению с кризотинибом как у больных, не имевших исходно метастазов в головном мозге, так и у пациентов с метастазами, это позволяет говорить о протективном действии алектиниба, препятствующем появлению интракраниальных метастазов [20] (табл. 2).

Для больных, не имевших клинических неврологических симптомов, применение алектиниба позволяет отсрочить облучение головного мозга. Остается неизвестным потенциал алектиниба по сравнению с лучевой терапией у пациентов с клиническими неврологическими симптомами, поскольку в исследование допускалось включение больных только с бессимптомными метастазами. Подводя итог, еще раз подчеркнем, что алектиниб достоверно улучшает время до прогрессирования независимо от наличия/отсутствия метастазов в головном мозге, увеличивает частоту объективных ответов по сравнению с кризотинибом, причем проведенная ранее лучевая терапия не влияет на этот показатель.

Таким образом, в наших руках появился еще один высокоэффективный ингибитор ALK — алектиниб. У подавляющего большинства не леченных ранее больных назначение алектиниба позволяет добиться непосредственного объективного ответа и отсрочить прогрессирование болезни на длительный (почти 3-летний) срок, обеспечив хорошее качество жизни, сохранив профессиональную и социальную активность. Больные с метастатическим поражением головного мозга, ранее считавшиеся практически нечувствительными к лекарственной терапии, также имеют высокие шансы получить длительный контроль над болезнью. В настоящее время это лучшие результаты по сравнению с другими препаратами этой группы. Кроме того, более чем у половины больных, после прогрессирования при приеме кризотиниба алектиниб также позволяет добиться регрессии опухоли на продолжительное время. Задача клинициста заключается в том, чтобы, применив верный диагностический алгоритм, выявить пациентов с транслокацией ALK и назначить им оптимальную таргетную терапию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Реутова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-2154-3376; e-mail:marenich.al@yandex.ru

Лактионов К.К. — e-mail:lkoskos@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Реутова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-2154-3376; e-mail:marenich.al@yandex.ru