Простатический специфический антиген
Внедрение простатического специфического антигена (ПСА) в клиническую практику произвело «революцию» в сфере диагностики и мониторинга доброкачественных и злокачественных заболеваний предстательной железы (ПЖ), изменив структуру заболеваемости РПЖ. Хотя ПСА и не обладает качествами «идеального» маркера, и, строго говоря, не является «опухолевым», тем не менее он отнесен к опухолеассоциированным маркерам [1, 2].
Идентификация ПСА является «продуктом» почти параллельных исследований нескольких команд, изучавших антигены ткани ПЖ и спермы [3]. ПЖ привлекла к себе внимание сначала в аспекте идентификации антигенов человеческой спермы, ассоциированных с мужским бесплодием [4, 5]. Параллельно начались поиски антигенов для помощи в расследовании случаев изнасилования в судебной медицине [6].
R. Flocks и соавт. [7] первыми в 1960 г. идентифицировали антигены, специфичные для ткани простаты человека. В 1966 г. M. Hara и соавт. [6, 8] в научном центре судебной медицины в Японии описали антиген человеческой спермы γ-seminoprotein, который, как оказалось позже, соответствует ПСА.
Закрепившееся название белка ПСА предложил в 1970 г. R. Ablin, изучавший антигенные свойства нормальной, доброкачественной и злокачественной тканей ПЖ [9—11].
Далее в 1978 г. судмедэксперт G. Sensabaugh идентифицировал белок P30 (который также оказался ПСА), позиционируя его как маркер, пригодный для доказательства изнасилования [12].
В 1979 г. M. Wang удалось выделить и охарактеризовать ПСА [13, 14]. В 1980 г. L. Papsidero и соавт. [15], используя антитела к ПСА, выявили его высокие концентрации в сыворотке крови у мужчин с метастатическим РПЖ. Кроме того, показано, что ПСА из ткани ПЖ имеет молекулярную массу 34 кД, а в сыворотке 96 кД. Позднее было установлено, что эта разница обусловлена тем, что большая часть ПСА в сыворотке крови находится в связанном с белками комплексе.
В 1987 г. T. Stamey и соавт. [16] показали, что уровни ПСА в сыворотке крови больных коррелируют со стадией РПЖ и пропорциональны объему опухолевых масс. ПСА снижался до неопределяемых концентраций в сыворотке крови после радикальной простатэктомии; период его полураспада в организме не превышал 2 сут. В итоге ПСА был заявлен как опухолевый маркер, который «работает» эффективнее, чем широко используемая в то время простатическая кислая фосфатаза. T. Stamey и соавт. [16] предложили использовать ПСА для мониторинга эффективности лучевой терапии РПЖ и для выявления рецидива заболевания. В 1980 г. L. Papsidero и соавт. [15] разработали технологичную иммуноферментную тест-систему для определения сывороточного ПСА.
Таким образом, идентификация ПСА, показания и критерии клинического применения его являются коллективным вкладом в медицину многих выдающихся ученых. Начиная с 1987 г. ПСА широко используют в диагностике РПЖ, уточнении стадии процесса, оценке эффективности лечения и доклинического выявления рецидива заболевания.
ПСА представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 34 кД из семейства калликреинов (hK3), обладающий химиотрипсиноподобной ферментативной активностью. Он секретируется в железистом эпителии ПЖ, далее накапливается в семенных протоках, где, расщепляя ряд белков, обеспечивает разжижение эякулята [17]. В этом состоит экзокринная функция ПСА. Концентрация ПСА в эякуляте порядка ~1 мг/мл, тогда как в сыворотке крови в отсутствии заболеваний ПЖ она не превышает 4 нг/мл.
Хотя ПСА позиционируется как органоспецифический простатический белок, в следовых количествах он выявляется в молоке, амниотической жидкости, в жидком содержимом кисты молочной железы, в спинномозговой жидкости, в слюне [18].
Первично ПСА синтезируется как препропептид, у которого в процессе посттрансляционного преобразования с N-конца отщепляется сигнальный пептид и образуется [-7]проПСА. Он и выделяется в семенную жидкость в форме профермента, где происходит его активация под действием калликреинподобной пептидазы (hK2), с отщеплением c N-конца активационного пептида (7 аминокислот) и образованием зрелой формы ПСА [19, 20].
В ткани простаты преобладающая доля ПСА (~98%) находится в свободной форме. При попадании в сыворотку крови большая часть ПСА необратимо инактивируется связыванием с α-1 антихимотрипсином (α1-AXT) и α-2-макроглобулином (α2-MГ) — ингибиторами его протеолитической активности. Таким образом, в сыворотке крови ПСА находится в свободной и связанной формах. Содержание свободной формы в норме составляет не менее 20% от общего количества ПСА. Понятие «общий ПСА» (общПСА) подразумевает сумму концентраций свободного ПСА (свПСА) и ПСА, связанного с α1-AXT (незначительная часть ПСА, связанная с α2-MГ, недоступна для иммунодетекции).
Оставшийся свободным ферментативно активный свПСА в сыворотке крови представлен доброкачественным ПСА (дПСА, ~28%), проПСА (~39%), а также «урезанными» формами проПСА ([-2]проПСА ~6%, [-4]проПСА ~10%, [-5]проПСА ~17%).
Для определения в сыворотке крови с помощью коммерческих тест-систем сегодня доступны:
— общПСА — свободная (свПСА) и связанная с α1-AXT фракции hK3;
— свПСА — свободная фракция hK3, включающая «урезанные» формы проПСА;
— [-2]проПСА — стабильный ферментативно неактивный профермент.
Общий ПСА в диагностике рака предстательной железы
Повышение концентрации ПСА в кровотоке является маркером ряда патологических процессов в ткани ПЖ:
РПЖ, доброкачественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ), простатиты разной этиологии, ишемия или инфаркт ПЖ.
Механическое воздействие на паренхиму ПЖ (массаж, цистоскопия, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), пальцевое ректальное исследование (ПРИ)) также приводит к повышению сывороточного уровня ПСА, который возвращается к исходному через 6—10 дней [21, 22]. Вопрос о влиянии эякуляции на уровень ПСА остается открытым.
Причиной повышения уровня ПСА при наличии ДГПЖ, РПЖ, инфекции или воспаления считается увеличение проницаемости и/или разрушение гематопростатического барьера, а не повышение продукции ПСА эпителиальными клетками [23]. Другой механизм, приводящий к возрастанию ПСА в кровотоке, — повышенное давление в гиперплазированной ткани, что приводит к «пропотеванию» ПСА через гематопростатический барьер [24]. Эта причина может быть значимой при комбинации РПЖ, ДГПЖ и хронического простатита.
Существует дуализм в роли ПСА в опухолевом росте: с одной стороны, ПСА обладает опухолестимулирующими, а с другой стороны — некоторыми противоопухолевыми эффектами.
Среди свойств, способствующих росту опухоли, отмечена способность ПСА, как протеолитического фермента, высвобождать из комплекса со связывающим белком инсулиноподобный фактор роста 1 — митоген, стимулирующий пролиферацию опухолевых клеток [25, 26]. Кроме того, ПCА in vitro активирует пролиферацию остеобластов, а in vivo снижает уровень паратгормона околощитовидной железы, регулирующего активность остеобластов, что косвенно подтверждает роль ПСА в костном метастазировании [27]. С другой стороны, показано, что ПСА проявляет и антиангиогенные свойства за счет расщепления плазминогена и инактивации сосудистых эндотелиальных факторов роста [28].
Как описано выше, общПСА повышается не только при РПЖ, но и при других заболеваниях П.Ж. Поэтому был выполнен целый спектр исследований, направленных на определение верхней границы нормы (дискриминационный уровень — ДУ) общПСА, обеспечивающей оптимальное соотношение его чувствительности и специфичности в аспекте уточняющей диагностики РПЖ [29].
В течение длительного времени ДУ считали уровень общПСА 4 нг/мл. В базовое исследование W. Catalona и соавт. [30] были включены мужчины старше 50 лет без урологической симптоматики. В качестве порогового значения общПСА выбрано 4 нг/мл, при превышении которого рекомендовано проведение биопсии. У 15% обследованных уровень оказался повышенным, а в когорте подвергнутых биопсии в 22,6% был обнаружен РПЖ. Определение ПСА в этом проекте улучшило частоту выявления РПЖ (4,6%) по сравнению с ПРИ (3,2%), а сочетание этих методов подняло ее до 5,8%. Тем не менее оказалось, что при ДУ 4,0 нг/мл пропускается значимая доля случаев РПЖ.
Учитывая актуальность проблемы выявления РПЖ на ранних стадиях на основе оценки уровня общПСА, было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, подтвердивших значимость общПСА в скрининге РПЖ и уточнивших пороговое значение общПСА. Так, среди мужчин старше 50 лет без урологической симптоматики с уровнями общПСА в диапазоне 2,6—4,0 нг/мл РПЖ был выявлен в 13,0—24,5% [31—34], а у 48% из них при активном наблюдении в течение 4 лет уровень общПСА превысил 4,0 нг/мл [34].
Эти данные послужили основанием рассматривать уровень общПСА, равный 2,5 нг/мл, как «границу», отделяющую когорту обследуемых для назначения биопсии [31].
В 2004 г. I. Tompson и соавт. [35] опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Prostate Cancer Prevention Trial — PCPT) по изучению возможности профилактики РПЖ финастеридом в когорте с уровнем общПСА, не превышающим 4 нг/мл, и нормальными результатами ПРИ и ТРУЗИ [35].
По данным исследования PCPT удалось посчитать вероятность выявления РПЖ при биопсии в зависимости от уровня общПСА (табл. 1).
Авторы сделали вывод, что нет единого ДУ для общПСА, который обеспечил бы оптимальные чувствительность и специфичность для всех мужчин: необходима дополнительная стратификация по возрасту. Вероятность выявления РПЖ, включая низкодифференцированные опухоли, а также местно-распространенный процесс, достаточно высока во всех группах с любым уровнем общПСА. Тем не менее на основании результатов данного исследования было сделано предложение о необходимости снижения предельного значения общПСА с 4 до 1,4 нг/мл у мужчин до 60 лет (чувствительность 74%, специфичность 79%) и до 2,1 нг/мл у мужчин старше 60 лет (чувствительность 68%, специфичность 70%). Порогового значения общПСА, гарантирующего отсутствие РПЖ, обнаружить не удалось.
Однако остались сложности в интерпретации уровней общПСА в диапазоне от 2,5 до 10 нг/мл, именуемом «серой зоной» в которой наряду с РПЖ находятся простатит и ДГПЖ. По результатам биопсии РПЖ в данной группе выявляют у 20—30% мужчин, тогда как 70—80% мужчин подвергаются ненужному инвазивному диагностическому вмешательству.
Очевидно, что уровень общПСА у условно здоровых мужчин несколько увеличивается с возрастом вследствие гиперпластических процессов в П.Ж. Поэтому наряду с рекомендованным пороговым значением общПСА были разработаны и более дифференцированные ДУ для разных возрастных групп. Так, J. Oesterling и соавт. [36] показали, что объем ПЖ в среднем увеличивается на 1,6% в год. В интервале 65 лет и старше это соответствует увеличению органа на 0,5 мл каждый год. Схожие результаты получили G. Collins и соавт. [37]. Для мужчин 40—49 лет средний объем железы составил 25 мл, 50—59 лет — 27 мл, 60—69 лет — 36 мл, после 70 лет — 40 мл. J. Oesterling и соавт. [36] составили таблицу зависимости уровня общПСА от возраста и ДУ для разных возрастных групп (табл. 2).
T. Stamey и соавт. [39] на основании результатов ретроспективного исследования подвергли сомнению роль ПСА-теста в диагностике ранних стадий РПЖ. Авторы проанализировали данные предоперационного обследования больных, которым в 1983—2003 гг. в медицинском центре Стэнфордского университета проведено хирургическое вмешательство по поводу РПЖ. Результаты первых 5 лет (1983—1988 гг.) показали высокую степень корреляции уровня общПСА и величины индекса агрессивности опухолевого процесса. Однако в последующие годы (1999—2003 гг.) степень корреляции снизилась. Снижение коэффициента корреляции явилось следствием изменения структуры заболеваемости в результате широкого внедрения в клиническую практику определения уровня общПСА, в том числе и ПСА-скрининга, и снижения общПСА у первично выявленных. В аспекте уточняющей диагностики результаты исследования Стэнфордского университета противоречат многим ранее проведенным исследованиям, которые выявили достоверную связь уровня общПСА и стадии опухолевого процесса. Так, ранее было показано, что уровень общПСА ниже 15 и выше 40 нг/мл является достаточно четким признаком отсутствия или наличия опухолевой пенетрации капсулы и инвазии в семенные пузырьки, а уровень общПСА более 100 нг/мл в подавляющем большинстве случаев является признаком регионарного и/или отдаленного метастазирования [40].
Плотность общего ПСА и скорость нарастания общего ПСА в диагностике рака предстательной железы
С целью повышения диагностической ценности ПСА-теста, особенно в ходе поиска ранних стадий опухолевого процесса, используют ряд индексов: отношение ПСА к объему ПЖ — плотность ПСА (ПСА-D), скорость увеличения ПСА (ПСА-V) и отношение свободный/общий ПСА (%свПСА).
Как отмечено выше, с возрастом отмечается закономерное повышение уровня общПСА, связанное с увеличением объема железы за счет доброкачественного процесса. На значение общПСА оказывает влияние не столько возраст, сколько объем ПЖ, что необходимо учитывать, в том числе и то, что РПЖ почти в половине случаев сочетается с ДГПЖ. Для этой цели используется индекс ПСА-D, который вычисляют как отношение концентрации общПСА к объему ПЖ, определяемому с помощью ТРУЗИ. Этот показатель увеличивает специфичность ПСА-теста.
Впервые показатель ПСА-D был использован в работе M. Benson и соавт. [41] для дифференциальной диагностики РПЖ и ДГПЖ в тех случаях, когда относительно высокий общПСА мог быть ассоциирован с гиперплазией ПЖ, а не с опухолевым процессом. Авторами был выбран ДУ ПСА-D 0,15 нг/мл/см3, который, как показано ретроспективно, позволяет избежать ~50% негативных биопсий. Бóльшее значение ПСА-D является одним из показаний к выполнению биопсии П.Ж. При негативных результатах первичной биопсии увеличение показателя ПСА-D со временем требует проведения повторной биопсии.
Согласно анализу W. Catalona и соавт. [42], использование ПСА-D и %свПСА в алгоритмах раннего обнаружения РПЖ дает сопоставимые результаты. Для Д.У. ПСА-D 0,078 нг/мл/см3 чувствительность этого показателя приближается к 95%, что сопоставимо с чувствительностью %свПСА (при его ДУ, равном 25%). При отсечении ПСА-D на уровне 0,15 нг/мл/см3 пропускается 59% «немых» РПЖ. При этом пациенты, имеющие %свПСА более 15% или ПСА-D менее 0,15 нг/мл/см3, как правило, имеют клинически менее агрессивное течение опухолевого процесса.
В работе R. Allan и соавт. [43] у 67% пациентов с индолентным РПЖ (объем опухоли менее 0,5 см3, индекс Глисона менее 7 и менее pT2), подвергнутых радикальной простатэктомии, выявлена «клинически незначимая» опухоль, при этом 83% из них имели ПСА-D менее 0,15 нг/мл/см3. Таким образом, ПСА-D оказался полезным показателем не только для уточняющей диагностики, но и для различения индолентных и агрессивных форм РПЖ.
Скорость прироста общПСА (ПСА-V) — еще один параметр, повышающий специфичность общПСА для выявления РПЖ, в том числе при отрицательных результатах биопсии у обследуемых с подозрением на РПЖ. Этот показатель был впервые представлен в работе H. Carter и соавт. [44], которые установили, что при исходном уровне общПСА, не превышающем 4,0 нг/мл, его ежегодный прирост не более чем на 0,75 нг/мл свидетельствует в пользу высокой вероятности отсутствия РПЖ.
В 2007 г. L. Sun и соавт. [45] провели ретроспективное исследование порогового уровня ПСА в сопоставлении со скоростью прироста общПСА в разных возрастных группах. На основании построения ROC-кривой для дифференциальной диагностики РПЖ были установлены следующие показатели: пороговое значение общПСА — 2,3 нг/мл, скорость прироста уровня общПСА — не более 0,6 нг/мл в год.
Клиническая значимость этого показателя была подтверждена результатами ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), в рамках которого установлено, что при исходном общПСА менее 4,0 нг/мл средняя ежегодная скорость прироста общПСА у больных РПЖ составляла 0,62 нг/мл против 0,46 нг/мл при отсутствии РПЖ [46, 47].
Основываясь на данных многочисленных исследований, Европейской ассоциацией урологов рекомендовано пороговое значение общПСА 2,5 нг/мл, а скорость прироста общПСА — 0,6 нг/мл в год.
Полезность использования динамики прироста общПСА в скрининговых программах продемонстрирована и в работе A. Berger и соавт. [48]. У условно здоровых мужчин старше 50 лет средний уровень общПСА за 10 лет возрос с 1,16 до 1,49 нг/мл, что соответствовало ПСА-V 0,03 нг/мл в год. У мужчин, у которых впоследствии был установлен РПЖ, за 10 лет, предшествующих диагнозу, общПСА возрос в среднем с 2,19 до 6,09 нг/мл (перед биопсией, подтверждающей диагноз), а ПСА-V составила 0,39 нг/мл в год. Средняя ПСА-V за первые 8 лет составила 0,23 нг/мл в год, а в 2-летний период, предшествующий выявлению РПЖ, — 0,98 нг/мл в год. Т. е. при развитии РПЖ скорость роста ПСА-V с каждым годом увеличивалась.
Ряд авторов считают, что показатель ПСА-V является полезным и для уточнения агрессивности РПЖ. Так, по данным A. Berger и соавт. [48], для опухолей T3—T4 стадии медиана ПСА-V в мониторинге до установления диагноза оказалась значимо выше, чем для локализованного РПЖ (0,53 нг/мл против 0,32 нг/мл в год). По результатам другого исследования когорте пациентов РПЖ с и. Глисона 6 соответствовала медиана ПСА-V 0,84 нг/мл в год, с и. Глисона 7 — 0,97 нг/мл в год и с и. Глисона более 7 — 1,39 нг/мл в год [49].
По данным исследования BLSA (Baltimore Longitudinal Study of Aging), прирост ПСА более чем на 2 нг/мл в течение 1 года перед установкой диагноза прогнозирует короткий безрецидивный период после РПЭ и ЛТ и высокую вероятность смерти от РПЖ [50, 51].
Основываясь на данных, полученных из нескольких исследований, руководство NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рекомендует проведение биопсии у мужчин с уровнем ПСА менее 4 нг/мл и 4—10 нг/мл при ПСА-V более 0,5 и 0,75 нг/мл в год соответственно. Для раннего выявления РПЖ с использованием ПСА-V в когорте обследуемых старше 50 лет с общПСА менее 4,0 нг/мл и отрицательными результатами биопсии необходимо минимум 3 измерения общПСА с интервалом 18—24 мес [52]. Повторное выполнение биопсии рекомендуется в случае, если скорость нарастания ПСА превышает 0,35 нг/мл в год.
Таким образом, ПСА-V полезно учитывать как при мониторинге обследуемых, так и при выработке тактики лечения больных РПЖ.
Доля свободного ПСА в уточняющей диагностике рака предстательной железы
Как было отмечено выше, в сыворотке крови большая часть ПСА находится в связанном виде. Совокупность несвязанных форм этого белка составляет так называемый свободный ферментативно активный ПСА. Соотношение свободного и общего ПСА — наиболее исследованный и наиболее часто применяемый параметр для дифференциальной диагностики РПЖ и ДГПЖ, особенно в случаях, когда концентрация общПСА попадает в «серую зону» (2,5—10 нг/мл).
В 1991 г. H. Lilja и U. Stenman получили патент на определение концентрации свПСА в сыворотке крови иммунологическим методом для уточняющей диагностики РПЖ [53]. Они представили и новый клинически значимый параметр — долю свПСА (%свПСА):
%свПСА=(свПСА (нг/мл)/общПСА (нг/мл)∙100%.
По мнению ряда исследователей, данный показатель имеет наибольшую клиническую значимость для дифференциальной диагностики РПЖ и ДГПЖ у мужчин с уровнем общПСА менее 10 нг/мл. Еще в 1998 г. W. Catalona и соавт. [54] показали, что у лиц с уровнем ПСА в «серой зоне» наибольшая вероятность обнаружить РПЖ (56%) оказалась при доле свПСА менее 10%, а минимальная (8%) при доле свПСА более 25% (табл. 3).
Одной из базовых работ, выявивших «зоны компетентности» %свПСА, стало проспективное исследование A. Partin и соавт. [55], включавшее обследуемых с уровнем общПСА в интервале 2—20 нг/мл, у 28% которых в биоптатах был выявлен РПЖ. Авторы установили, что при общПСА 3—7 нг/мл и ДУ %свПСА, равном 20%, достигается чувствительность 95% и специфичность 38% в выявлении РПЖ. Они подтвердили целесообразность оценивать %свПСА, если общПСА находится в интервале 4—10 нг/мл, используя величину 25% как ДУ для %свПСА. Доля «ненужных» биопсий при этом снизилась на 20%.
В другом проспективном мультицентровом исследовании W. Catalona и соавт. [54] показали, что ДУ %свПСА, равный 25%, обеспечивал наилучшую (98%) чувствительность в группе мужчин 50—59 лет, 94% — для возрастной группы 60—69 лишь и 90% — для старшей возрастной группы 70—75 лет.
Оказалось, что диагностическая сила %свПСА в дискриминации РПЖ и ДГПЖ зависит и от объема предстательной железы (поэтому, вероятно, и связана с возрастом). Так, в группе пациентов с объемом простаты ≤30 см3 при ДУ 25% чувствительность %свПСА в выявлении РПЖ составила 99%, 31—50 см3 — 93%, >50 см3 — 87%. Авторы установили, что если в динамике наблюдения уровень общПСА растет, а %свПСА падает, то, скорее всего, пациент имеет небольшую железу и РПЖ. В том случае, если общПСА растет и %свПСА остается высоким, скорее всего, у пациента ДГПЖ. «Пропущенные» случаи РПЖ чаще всего принадлежали пациентам старшей возрастной группы с ДГПЖ [54].
Однако, показав, что при общПСА в интервале 4—10 нг/мл максимальная вероятность иметь РПЖ (56%) была при %свПСА менее 10%, а минимальная (8%) при значении %свПСА более 25%, W. Catalona и соавт. [54] предложили и «серую зону» для %свПСА — 10—25%, при попадании в которую дифференциальная диагностика на основании %свПСА затруднена.
В рекомендациях NCCN 2010 г. для раннего выявления РПЖ представлен алгоритм, одобренный FDA, включающий определение %свПСА для когорты ПРИ-негативных обследуемых с общПСА в интервале 4,0—10,0 нг/мл [52]. Для мужчин с %свПСА более 25% рекомендовано дальнейшее ежегодное обследование, включающее ПРИ и оценку общПСА и %свПСА. При обнаружении %свПСА 10% и менее рекомендовано выполнение биопсии. В зоне %свПСА 10—25% выполнение биопсии предложено рассматривать индивидуально, с учетом результатов других обследований и личных предпочтений пациента. Доля свПСА может быть также использована в качестве аргумента для принятия решения о повторной биопсии. В случаях с общПСА в интервале 4—10 нг/мл и негативными (в анамнезе) результатами биопсии алгоритм NCCN рекомендует обследование каждые 6—12 мес. Если %свПСА оказывается более >25%, биопсия может быть отложена до следующего тура скрининга с минимальным риском; %свПСА 10% и менее является показанием к проведению повторной биопсии.
Предшественники ПСА в диагностике рака предстательной железы
В 1997 г. S. Mikolajczyk и соавт. [56] впервые описали предшественник ПСА — проПСА, который выявляется как одна из фракций свободного ПСА. Он представлен спектром форм, отличающихся длиной активирующего фрагмента молекулы ([-7], [-5], [-4] и [-2]проПСА). В первых же работах была описана клиническая значимость определения суммарной концентрации форм проПСА, и представлен расчетный показатель %проПСА, рассчитываемый по формуле:
%проПСА = (([-2], [-4], [-5] и [-7]проПСА)/свПСА)∙100% [57].
Было показано, что при равных показателях общПСА и %свПСА больные РПЖ чаще имели более высокий проПСА, чем пациенты с другими заболеваниями простаты. L. Sokoll и соавт. [57] показали значимость %проПСА для пациентов с уровнем общПСА в серой зоне (4—10 г/мл): при зафиксированной чувствительности 75% специфичность %проПСА оказалась равной 59%, в то время как %свПСА лишь 33% [57]. Сходные результаты продемонстрировали W. Catalona и соавт. [58]. Для этого же (4—10 нг/мл) диапазона общПСА при зафиксированной 90% чувствительности, %проПСА выявил 31% ненужных биопсий, в то время как параметр %свПСА в этой же популяции идентифицировал лишь 20% таких случаев. В диапазоне общПСА 2—4 нг/мл доля выявленных негативных биопсий составила для этих параметров 19 и 11% соответственно [58]. Таким образом, было доказано определенное преимущество %проПСА перед % свПСА в дифференциальной диагностике ДГПЖ и РПЖ при общПСА менее10 нг/мл.
Далее было показано, что из всех форм проПСА [-2]проПСА является наиболее опухолеспецифической [59, 60].
Одной из основополагающих работ, предшествующих появлению автоматизированных методов анализа сывороточной концентрации [-2]проПСА, стала работа S. Mikolajczyk и соавт. [61]. По данным ROC-анализа, в диапазоне общПСА 4–10 нг/мл наиболее высокую AUC продемонстрировал параметр %проПСА 0,69 против 0,64 для [-2]проПСА, 0,63 для %свПСА и 0,57 для общПСА. Для мужчин с РПЖ и %свПСА более 25% AUC [-2]проПСА составила 0,77, что при 90% чувствительности соответствовало 36% специфичности, при ДУ маркера 0,04 мкг/л.
Для повышения диагностической ценности [-2]проПСА по аналогии с %проПСА (суммарной долей всех форм проПСА) был предложен диагностический показатель %[-2]проПСА, объединяющий 2 ПСА-ассоциированных параметра и определяемый по сходной формуле:
%[-2]проПСА= ([-2]проПСА пг/мл)/(свПСА нг/мл∙1000)∙100%.
W. Catalona и соавт. [62] в одном из первых исследований отметили, что, несмотря на схожесть этих двух параметров (%[-2]проПСА и %проПСА), первый из них обладает лучшей специфичностью в выявлении случаев рака в диапазоне общПСА 2—4 нг/мл.
В ряде работ, начиная с 2009 г., исследованы возможности [-2]проПСА в разделении индолентных и агрессивных РПЖ. Так, W. Catalona и соавт. [62] подтвердили, что общПСА и %свПСА слабо «различают» индолентные и агрессивные раки в диапазоне 2—10 нг/мл, в то же время [-2]проПСА в диапазоне общПСА 2,0—4,0 нг/мл в ряде случаев дает возможность разделить РПЖ с и. Глисона менее 7 и более. Например, при зафиксированной 90% чувствительности и ДУ %[-2]проПСА, равном 0,018, с помощью этого параметра удалось выявить 97% случаев РПЖ с и. Глисона 7 и более и все случаи стадии pT3, т. е. с высокой достоверностью отделить случаи агрессивного РПЖ от индолентного.
Результаты проспективного мультицентрового исследования (Early Detection Research Network — EDRN) с использованием [-2]проПСА подтвердили, что %[-2]проПСА возрастает с увеличением агрессивности опухоли по шкале Глисона и увеличением стадии опухолевого процесса и позволяет добиться более точного разделения индолентных и агрессивных форм РПЖ при общПСА в диапазонах 2—10 нг/мл [63].
Индекс здоровья простаты в диагностике рака предстательной железы
На основании анализа полученных в ряде работ результатов параллельного исследования маркеров в сыворотке крови у больных ДГПЖ и РПЖ разных клинических групп, разработчиками тест-системы на [-2]проПСА компании Beckman Coulter был предложен алгоритм Prostate Health Index (phi) — индекс здоровья простаты (ИЗП), который объединяет все три ПСА-ассоциированных маркера и вычисляется по формуле:
ИЗП = ([-2]проПСА/свПСА) ∙ √общПСА.
В 2010 г. B. Le и соавт. [64] представили результаты проспективного исследования диагностических возможностей ИЗП, подтвердившие его диагностическую значимость в оценке риска обнаружения позитивной биопсии ПЖ, и, как следствие, в отборе мужчин для биопсии с общПСА в серой зоне.
В 2011 г. W. Catalona и соавт. [65] также получили доказательства значимости %[-2]проПСА и ИЗП для уточняющей диагностики РПЖ у мужчин с общПСА в диапазоне 2—10 нг/мл при условии ПРИ-негативности. При 95% чувствительности, специфичность ИЗП в выявлении РПЖ составила 16,0%, превышая по этому параметру не менее чем вдвое %свПСА (8,4%), [-2]проПСА (7,6%) и общПСА (6,5%). Доля случаев РПЖ в разных диапазонах ИЗП составила: 0—24,9 ед. — 26,2%; 25,0—34,9 ед. — 28,2%; 35,0—54,9 ед. — 30,1%; 55,0 ед. и более — 42,1%. При этом исходный уровень ИЗП у больных РПЖ коррелировал с результатами гистологической оценки агрессивности опухоли по шкале Глисона. Для различения пациентов с и. Глисона 7 и более (4+3) и 7 и менее (3+4), ROC-анализ показал значимое преимущество ИЗП (AUC=0,724) перед %свПСА (AUC=0,670) [65].
Связь между ИЗП и клинико-морфологическими характеристиками опухолевого процесса подтвердили в 2012 г. в двух публикациях G. Guazzoni и соавт. [66, 67]. Так, %[-2]проПСА и ИЗП у пациентов с более агрессивной формой РПЖ оказались достоверно выше при сопоставлении средних значений для групп РПЖ pT2 против pT3 с и. Глисона менее 7 против 7 и более. Кроме того, уровни %[-2]проПСА и ИЗП оказались значительно ниже при опухолях объемом менее 0,5 мл (против более 0,5 мл). Авторы сделали вывод, что измерение [-2]проПСА увеличивает точность дооперационного стадирования РПЖ. Дополнительно была представлена многофакторная модель для определения агрессивности РПЖ, включающая %[-2]проПСА, ИЗП, общПСА, свПСА, %свПСА, клиническую стадию, индекс Глисона по биопсии и возраст пациента [68].
По результатам проекта PROMEtheuS с использованием многофакторных моделей, включающих %[-2]проПСА, ИЗП, общПСА и объем простаты в разных комбинациях, первые два оказались наиболее точными предикторами РПЖ у пациентов с семейным анамнезом, причем ИЗП продемонстрировал «самодостаточность» в роли предсказательного фактора [69]. Средние (по группам) уровни [-2]проПСА, %[-2]проПСА и ИЗП повышались с ростом индекса Глисона. С помощью ИЗП (ДУ ИЗП 27,6 ед. и более) удавалось выявлять пациентов, которым необходима биопсия ПЖ, при сравнительно невысокой доле пропущенных агрессивных РПЖ (чувствительность 90,2%, специфичность 19,4%), а также тех, кому можно было бы избежать биопсии (15,5% всей обследованной популяции) [70].
В случае, когда пациент РПЖ отнесен к группе низкого риска (ранняя стадия РПЖ, индолентный рак), можно отсрочить или исключить выполнение операции. Согласно проекту «Prostate cancer Research International: Active Surveillance» (PRIAS), под критерии активного наблюдения попадают пациенты, имеющие гистологически подтвержденный РПЖ с суммой баллов по Глисону менее 7, где рак выявлен в 2 и менее столбиках ткани, при T1c или T2 стадии, уровнем общПСА менее 10 нг/мл в период первичного обследования, при плотности ПСА менее 0,2 нг/мл/см3 [71]. В ряде работ показана роль ИЗП в выявлении случаев РПЖ, подходящих под критерии активного наблюдения. J. Tosoian и соавт. [72] в 2012 г. опубликовали данные мониторинга пациентов РПЖ с предполагаемым низким риском, составивших группу активного наблюдения [72]. Медиана активного наблюдения после биопсии составила 4,3 года. В 62% случаев в течение всего периода наблюдения у пациентов был сохранен статус принадлежности к группе низкого риска, а 38% переведено в группу среднего риска. Авторы отметили более высокий уровень общПСА, %свПСА, ИЗП в группе среднего риска, и отсутствие различий между группами низкого и среднего риска по значениям %[-2]проПСА, возрасту и объему П.Ж. Эти результаты подтверждают ценность ИЗП для выявления группы пациентов с клинически незначимыми индолентными раками для динамического наблюдения.
Верхняя граница нормы ИЗП и алгоритм его использования для разных клинических групп РПЖ все еще находятся в процессе разработки. Так, для разделения ранних раков на индолентные и агрессивные, пороговое значение ИЗП часто выбирается в интервале 21—29 ед. Например, M. Sanda и соавт. [73] показали, что в группе пациентов РПЖ c общПСА в интервале 4—10 нг/мл у ¼ мужчин уровень ИЗП был ниже 27 ед., и только у 1 из них установлен индекс Глисона, превышающий 7 (4+3) [73]. Компания Beckman Сoulter для уточняющей диагностики РПЖ представила алгоритм использования ИЗП при первичной негативной биопсии для обследуемых с общПСА в диапазоне 2—10 нг/мл: интервал измерения ИЗП — 6 мес; выполнение повторной биопсии рекомендуется при выявлении ИЗП 25 ед. и более [74, 75].
В 2014 г. ИЗП включен в Рекомендации NCCN [76] для суждения о вероятности наличия РПЖ до выполнения первой биопсии и для принятия решения о необходимости повторной биопсии у пациентов из группы динамического наблюдения с уровнем общПСА в диапазоне 3—10 нг/мл и интервалом измерения ИЗП 6—12 мес. Согласно этим рекомендациям, значения ИЗП превышающие 35, с высокой вероятностью указывают на наличие РПЖ. Определение ИЗП одобрено US Food and Drug Administration (FDA) для уточняющей диагностики РПЖ при показателях общПСА 4—10 нг/мл [77]. ИЗП внесен и в Российские клинические рекомендации по урологии (2014) как дополнительный диагностический критерий для пациентов с общПСА 2—10 нг/мл [78]. Кроме того, на русском языке изданы подробные рекомендации, посвященные клиническому использованию ИЗП [75].
Калькуляторы риска рака предстательной железы, включающие ПСА-тесты
В эпоху цифровых технологий в роли «помощников» клиницистов в решении ряда задач выступают калькуляторы риска — специфические компьютерные программы, способные выполнить рутинную работу по комплексной оценке совокупности клинических показателей. В сфере онкоурологии, в частности в уточняющей диагностике РПЖ — это активно развивающееся направление. В настоящее время можно выделить несколько удачных калькуляторов риска, оценивающих вероятность наличия РПЖ.
Так, D. Ankerst и соавт. [2, 7, 80] разработали программу «The Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator 2.0» (PCPT-RC), выполняющую оценку вероятности наличия у обследуемого скрытого РПЖ высокого риска. Программа предсказывает вероятность позитивной биопсии, а также обнаружения индолентного (индекс Глисона менее 7) или агрессивного (и. Глисона 7 и более) РПЖ. Существуют версии данной программы для пациентов, не выполнявших исследование [-2]проПСА [80].
Наиболее широкой линейкой калькуляторов риска, связанных с РПЖ, является блок алгоритмов, разработанных «Фондом исследований рака простаты» — Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Prostaatkanker (SWOP), Роттердам [81, 82]. Обучающая выборка при разработке данных моделей составлена по данным ERSPC [83]. В блоке представлено 6 моделей, которые предполагается использовать каскадно, по мере появления новой диагностической информации. Каждый калькулятор является экспертной системой: в конце опроса предлагается экспертное заключение в виде шкалы оценки риска наличия РПЖ при заданных условиях. Опубликован целый спектр работ, касающихся апробации ERSPC-калькуляторов в клинической практике [84—86]. Так, G. Trottier и соавт. [86] оценили риск РПЖ у обследуемых до выполнения биопсии ПЖ при помощи ERSPC и PCPT калькуляторов [80, 82]. ROC-анализ показал, что ERSPC-модель имела преимущество в площади под кривой (AUC=0,71) и превзошла PCPT-модель (AUC=0,63) и общПСА (AUC=0,55). PCPT-модель лучше диагностировала более агрессивные случаи РПЖ (40—100%), а ERSPC-модель была лучше откалибрована для диапазона РПЖ низкой степени злокачественности (0—30%) и предсказывала больше «необязательных» биопсий в этой зоне риска.
К сожалению, в модели ERSPC калькуляторов не была предусмотрена возможность ввести информацию о [-2]проПСА или ИЗП. Тем не менее эту информацию учитывают исследователи при сравнении диагностических в?