Лечение пациентов с раком предстательной железы (РПЖ) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии, что объясняется высоким показателем уровня заболеваемости данной патологии. РПЖ занимает 2-е место по частоте встречаемости злокачественных опухолей у мужчин и 6-е среди причин смерти от рака во всем мире [1].

По данным Американского онкологического общества, в 2012 г. было зарегистрировано 241 740 новых случаев РПЖ. Проведение скрининговых программ в США привело к выявлению заболевания на ранних стадиях, при этом количество случаев местно-распространенного и метастатического рака значительно снизилось и составило 12 и 4% соответственно. Пятилетняя выживаемость при РПЖ составляет 95% [2]. В России в 2012 г. было зарегистрировано 27 046 новых случаев РПЖ, из них локализованный составил 44,8%, а местно-распространенный и метастатический — 34,9 и 18,5%. Высокие показатели местно-распространенного и метастатического РПЖ в большинстве случаев обусловлены вероятностью отсутствия скрининговых программ и поздним обращением пациентов за медицинской помощью.

Показатель заболеваемости РПЖ составил 40,2 на 100 тыс. мужчин. Среднегодовой прирост заболеваемости  — 9,83%, что соответствует 1-му месту по темпам прироста данного показателя. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ: прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56%. Пятилетняя выживаемость составила 32,2%, что отражает неудовлетворительные результаты лечения распространенных форм РПЖ [10]. Для сравнения: 5-летняя выживаемость при РПЖ в США составляет 95% [3].

Известно, что хирургическое лечение (радикальная простатэктомия) показано больным с локализованной формой РПЖ, а гормональная терапия является стандартным методом лечения первой линии у больных местно-распространенным, распространенным и метастатическим РПЖ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показали в своем исследовании С. Huggins и соавт. еще в 1941 г. [4]. В своих работах авторы доказали, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток предстательной железы зависят от концентрации тестостерона сыворотки крови. Они продемонстрировали эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ. Гормонотерапия является вспомогательным методом, используемым при проведении дистанционной лучевой терапии в неоадъювантном и адъювантном режимах. Протоколы исследований RTOG 8531 и ЕORTС 22863 показали, что использование гормонотерапии с применением агонистов ЛГРГ существенно повышают общую и безрецидивную выживаемость среди больных РПЖ высокого риска.

К основным методам гормонотерапии относятся: билатеральная орхидэктомия, терапия аналогами и антагонистами (фирмагон) лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГРГ), монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов ЛГРГ и антиандрогенов — максимальная андрогенная блокада (МАБ), терапия эстрогенами [5]. В настоящее время эстрогенотерапия практически не применяется в качестве первой линии из-за выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности [6].

Совершенно очевидно, что двусторонняя орхидэктомия приводит к быстрому, глубокому, длительному и необратимому угнетению выработки тестостерона [4], поэтому ее считают эталоном андрогенной депривации (блокады), с которым оценивают эффективность препаратов, применяемых для медикаментозной кастрации. При медикаментозной кастрации большинство пациентов страдают от неожиданных подъемов уровня тестостерона или даже не достигают уровня кастрации. У 2—12% пациентов агонисты ЛГРГ не обеспечивают кастрационного уровня тестостерона менее или равным 50 нг/дл, у 13—46% — менее или равным 20 нг/дл, а у 4—12,5% пациентов повторные инъекции приводят к отсроченным его подъемам [7—9]. Использование препарата лейпрорелина ацетата в 3 лекарственных формах повышает лечебный эффект благодаря содержанию двойной дозы активного вещества по сравнению с другими препаратами этого ряда; обеспечивает у 96% пациентов снижение уровня тестостерона менее или равным 20 нг/дл, контроль за уровнем тестостерона — ниже кастрационного в течение всего периода лечения [10—12]. Препарат хорошо переносится больными, а путь его введения безопасен и малотравматичен.

Уникальной особенностью гормонозависимого РПЖ является его ответ на снижение уровня тестостерона, выражающегося в уменьшении роста опухолевых клеток в предстательной железе, а также снижении уровня ПСА (простатспецифического антигена). При этом оптимальный уровень тестостерона в процессе гормонотерапии является надежным фактором контроля лечения РПЖ.

Привлекательной опцией медикаментозной кастрации, исключающей моральную травму и связанной с обратимыми изменениями гормонального фона, является применение агонистов ЛГРГ, один из которых — лейпрорелин ацетат — синтетический непептидный аналог человеческого ЛГРГ [13].

Эффективность лейпрорелина ацетата доказана во многих клинических исследованиях (табл. 1).

Одно- и 3-месячные депо-формы позволяют добиться концентрации тестостерона менее или равной 50 нг/дл у 100%, а 6-месячная — у 99% больных. При использовании пограничного значения уровня тестостерона 20 нг/дл кастрационные значения регистрируют у 98, 94 и 88% больных, получавших 1, 3 и 6-месячное депо-элигард. Эффективность снижения концентрации ПСА при использовании одномесячной формы доказана в исследовании R. Perez-Mareno и соавт. [10]. Медиана концентрации ПСА в группе снизилась с 32,9 (0,1—639,1) до 3,2 (0,2—93,2) нг/мл. Исследования F. Chu и соавт. [11] показали достоверное снижение уровня ПСА за 6 мес лечения с 86,4±48,8 до 1,7±0,5 нг/мл, а открытое многоцентровое исследование Е. Crawford и соавт. [12] за 12 мес лечения пациентов показало снижение концентрации ПСА на 97% (с 39,8±21,5 до 1,2±0,3 нг/мл). В исследованиях ряда авторов [14—18] показано, что хирургическая кастрация приводит к снижению уровня тестостерона значительно ниже исторического, менее или равно 50 нг/дл (см. рисунок).

В большом метаанализе при местно-распространенном и метастатическом РПЖ как хирургическая, так и медикаментозная кастрация в сочетании с приемом антиандрогенов, снижает риск смерти от 2 до 8% [19].

Наличие взаимосвязи между уровнем тестостерона, ПСА, клинического течения заболевания у больных с местно-распространенной и метастатической формой РПЖ явилось причиной проведенного исследования.

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния длительности андрогенной блокады на уровень тестостерона, концентрацию ПСА в сыворотке крови, клиническое течение заболевания и качество жизни пациентов.

Проведен анализ результатов лечения и наблюдения у 22 больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ с января 2013 г. по январь 2015 г. (24 мес). Возраст больных колебался от 62 до 92 лет (средний возраст 69 лет). Использовали различные схемы гормонального лечения. С целью определения стадии заболевания больных до начала лечения обследовали по стандартам клинических рекомендаций: исходный уровень ПСА и тестостерона, объем предстательной железы посредством УЗИ и МРТ. Морфологическую верификацию диагноза определяли методом трансректальной пункционной многофокусной биопсии предстательной железы. Наличие отдаленных метастазов — сканированием костей скелета, компьютерной томографией (КТ) легких, УЗИ брюшной полости. Всем больным проводили МРТ органов малого таза. Качество жизни больных определяли по шкале ECOG, болевой синдром — по визуальной шкале боли, степень нарушения мочеиспускания — по шкале IPSS. Среди образцов биопсийного материала умереннодифференцированные опухоли от 5 до 7 баллов по Глисону составили 12 случаев, более 8 баллов — 10 случаев. Локализованный РПЖ установлен у 3 (14%) больных, местно-распространенный — у 9 (41%), метастатический — у 10 (45%) больных. Выбор метода лечения определялся возрастом больного, дифференцировкой опухоли, уровнем ПСА, распространенностью опухоли, исходным показателем качества жизни, информированностью больного о методе лечения и его выборе (табл. 2).

В 1-ю группу включили 9 больных местно-распространенным РПЖ с поражением шейки мочевого пузыря и семенных пузырьков. Они получали агонист ЛГРГ лейпрорелин ацетат (элигард) с использованием системы доставки атригель (подкожно) в течение 24 мес непрерывно. Шести больным элигард вводили ежемесячно по 7,5 мг; 3 больным — 1 раз в 3 мес в дозе 22,5 мг. При этом проводили контроль уровня ПСА через 6, 12 и 24 мес и оценивали качество жизни с определением уровня тестостерона.

Во 2-й группе было 5 больных, они получали лейпрорелин ацетат в комбинации с антиандрогеном флутамидом. У больных этой группы были выявлены множественные метастазы в костях скелета, регионарных лимфатических узлах, печени, легких, отличающиеся асимптомным течением. Дополнительно они получали препараты золедроновой кислоты и кальция. В течение лечения производился мониторинг уровня ПСА и тестостерона.

В 3-ю группу включили 3 больных локализованным РПЖ, получивших лучевое лечение по радикальной программе и в адъювантном режиме однократно через 6 мес в дозе 45 мг. Мониторинг уровня ПСА и тестостерона составил 6, 12, 24 мес.

В 4-ю группу вошли 5 больных, которым выполнили хирургическую кастрацию (двусторонняя орхидэктомия) в связи с преклонным возрастом, сопутствующей патологией, высокими баллами по шкале Глисона. У всех больных выявлены единичные костные метастазы, протекающие с болевым синдромом. В дополнение к лечению пациенты получали бисфосфонаты, препараты кальция, а с целью обезболивания — ксефокам, трамадол.

Случаи летальных исходов отсутствовали. Ни в одном наблюдении не зарегистрировано увеличения интенсивности клинических проявлений заболевания и изменения соматического статуса на фоне проводимой терапии. Ни один пациент не отказался от назначенного лечения. У всех больных отмечено ослабление дизурии и улучшение качества мочеиспускания. В группе с болевым синдромом все пациенты отказались от обезболивающих средств. У больных, получавших элигард, отмечалось быстрое снижение уровня тестостерона до кастрационного, а также снижение медианы концентрации уровня ПСА. Не зарегистрировано случаев наступления кастрационной резистентности (табл. 3).

Через 6 мес лечения в 1-й группе больных, получавших агонист ЛГРГ в ежемесячном и трехмесячном режимах, отмечено снижение уровня тестостерона ниже 50 нг/ дл, а в течение 24 мес наблюдения он оставался на посткастрационном значении. Снижение уровня ПСА от исходного достигло более 80% как через 6 мес лечения, так и через 12 и 24 мес наблюдения.

Во 2-й группе больных, получавших комбинированную андрогенную блокаду, уровень тестостерона достиг посткастрационных значений через 6 мес лечения и незначительно превысил 20 нг/дл в течение всего периода лечения, а уровень ПСА достиг снижения в среднем на 72,4%.

У всех больных 3-й группы, получавших элигард в виде однократной инъекции через 6 мес после лучевой терапии, отмечено падение уровня тестостерона ниже 20 нг/дл, а концентрация ПСА составила ниже 4 нг/мл как через 12, так и через 24 мес лечения.

У больных 4-й группы после хирургической кастрации отмечено снижение уровня тестостерона ниже 20 нг/ дл через 6 мес лечения и не превысило порога значения 50 нг/дл за весь период лечения. При этом понижение уровня ПСА составило 73,6% от исходных значений.

Наряду с рандомизированными клиническими исследованиями нами опыт применения препаратов в рутинной клинической практике позволяет дать объективную оценку эффективности и безопасности лечения. Мониторинг в этих условиях дает возможность не только проанализировать характер и объем лечения, но и расширить круг сведений о его отдаленных результатах, спектре и частоте нежелательных явлений [20—22]. Оценка результатов лечения препаратом лейпрорелина ацетат в клинической практике уже проводилась в ряде европейских стран. Примером такого исследования является работа U. Tunn [23], в которой оценивалась эффективность и безопасность 6-месячной депо-формы лейпрорелина ацетата (элигард 45 мг) в клинической практике в Германии. В исследовании участвовали 1273 пациента с распространенным РПЖ. Было показано, что значимое снижение уровня ПСА и тестостерона, сопоставимое с результатами клинических исследований, может быть достигнуто при использовании 6-месячной депо-формы лейпрорелина ацетата и в рутинной клинической практике. Средний уровень ПСА и тестостерона снизился на 96% (с 11,6 до 0,5 нг/мл) и 90% (с 89 до 9 нг/дл) соответственно через 12 мес лечения препаратом элигард 45 мг. Длительный период действия являлся главным аргументом для практикующих врачей при назначении 6-месячной депо-формы лейпрорелина ацетата, что может быть особенно удобно для пациентов, которые не имеют возможности часто посещать клинику.

В 2014 г. были опубликованы результаты еще одного неинтервенционного исследования эффективности и безопасности 1- и 3-месячных депо-форм препарата элигард в рутинной клинической практике в Бельгии (MANTA), включавшего 247 больных РПЖ. В этой работе также было подтверждено, что 1- и 3-месячные депо-формы лейпрорелина ацетата эффективно снижают уровень ПСА и тестостерона в рутинной клинической практике. Через 6 мес после первого введения депо-формы лейпрорелина ацетата длительностью 1 или 3 мес средний уровень ПСА снижался на 95% (с 12 до 0,6 нг/мл), а уровень тестостерона на 94% (с 360 до 20 нг/дл). Что касается безопасности и переносимости данных депо-форм лейпрорелина ацетата, было показано, что меньшее число больных испытывали побочные эффекты, связанные с лечением, в клинической практике по сравнению с результатами клинических исследований [24].

В отечественной практике также были опубликованы результаты наблюдения за пациентами, получавшими препарат элигард в рамках рутинного клинического использования. Так, в РОНЦ им. Н.Н. Блохина элигард в дозе 22,5 мг 1 раз в 3 мес подкожно получили 38 пациентов с диссеминированным РПЖ. Ни в одном наблюдении не было зарегистрировано увеличения интенсивности клинических проявлений заболевания и изменения соматического статуса на фоне терапии. Снижение концентрации ПСА после первой инъекции отмечено во всех случаях; уровень маркера уменьшился на 96,7% [25].

Таким образом, при проведении лечения препаратом лейпрорелина ацетат у пациентов нашей группы мы получили 100% ответ на лечение в разных режимах. Не отмечено побочных эффектов. Препарат хорошо переносится, и совершенно очевидно, что по эффективности не уступает хирургической кастрации.

Конфликт интересов отсутствует.