Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости мужского населения. В 2012 г. число пациентов с впервые выявленным РПЖ превысило 1 млн человек, показатель заболеваемости составил 31,2 на 100 000 мужского населения [1].

Совершенствование методов диагностики и активное внедрение скрининга позволило выявлять больных на ранних стадиях заболевания. В 2012 г. в Российской Федерации были зарегистрированы 28 560 новых больных РПЖ. Из этого числа I стадия заболевания была диагностирована у 9% больных, II — у 39,3%, III — у 31,8% больных, IV — у 17,8% больных [2].

Радикальная простатэктомия (открытая, лапароскопическая, роботассистированная) и лучевая терапия (дистанционная лучевая терапия или брахитерапия) по-прежнему остаются наиболее востребованными методами лечения больных РПЖ, позволяющими на долгие годы продлить жизнь пациентам. Однако применение каждого из этих методов нередко сопровождается развитием осложнений, существенно снижающих качество жизни, а в отдельных случаях приводит к стойкой инвалидизации больных.

Между тем до настоящего времени убедительных доказательств превосходства одного метода над другим не установлено. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных, подвергнутых радикальной простатэктомии или лучевой терапии, не имеют существенных различий. Отличия в оценке эффективности этих методов наблюдаются при учете частоты осложнений, оценке их тяжести и длительности [3].

Для больных РПЖ старшей возрастной группы низкого риска прогрессирования и ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет была предложена тактика активного наблюдения. Несмотря на то что этот подход является наиболее благоприятным для данной категории больных, отдаленные результаты выживаемости оказываются ниже по сравнению со стандартными методами лечения [4]. Кроме того, существует проблема неточного стадирования заболевания на момент первичной постановки диагноза. M. Cooperberg и соавт. [5] отмечают, что от 14 до 41% больных группы активного наблюдения должны быть подвергнуты радикальному лечению вследствие дополнительной диагностики и перестадирования заболевания.

В последние годы активно развивается новое направление в лечении больных РПЖ, получившее название «фокальная терапия». В основе данного подхода лежит избирательное воздействие на участки опухоли при одновременной минимизации воздействия на ткань простаты и соседние анатомические структуры [6, 7]. Такие методы фокальной терапии, как криотерапия, терапия с применением высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU-терапия) используют в онкоурологической практике более 20 лет, а эффективность их применения продемонстрирована результатами многих исследований [8]. Другие методы локального воздействия, такие как лазерная интерстициальная термотерапия, фотодинамическая терапия, фокальная необратимая электропорация и электрохимический лизис активно внедряют в клиническую практику, а эффективность и безопасность их применения оценивают в клинических исследованиях.

Под лазерной интерстициальной термотерапией понимают термическое разрушение клеток при помощи лазера. Существуют и другие определения данного метода, такие как фототермальная терапия, лазерная интерстициальная тканевая терапия и лазерная интерстициальная фотокоагуляция.

В основе метода лежит фототермальный эффект, заключающийся в поглощении клетками световой энергии с последующим резким повышением температуры в зоне воздействия. Гипертермия приводит к необратимым повреждениям клеток с развитием некроза. Выраженность термического эффекта определяется количеством поступившей световой энергии и глубиной ее проникновения, зависящей от длины волны лазерного излучения [9].

Процедуру лечения начинают с подведения к участку опухоли пункционной иглы с помещенным внутрь световодом, которое осуществляют трансперинеально под контролем ректального ультразвукового датчика. Для получения оптимального фототермального эффекта применяются лазеры с длиной волны от 590 до 1064 нм. В зависимости от формы рабочего конца световода (округлый, цилиндрический) при световом воздействии образуется участок повреждения от 10 до 50 мм. Последовательно обрабатывают участок опухоли лазерным излучением, на месте которого в последующем формируется некроз [10].

Применение лазерного излучения для коагуляции опухоли впервые продемонстрировал S. Bown в 1983 г. [11]. В урологической практике лазерное излучение стали применять в начале 90-х годов прошлого столетия. Первое экспериментальное исследование опубликовали D. Johnson и соавт. [12]. Авторы воздействовали на участки гиперплазии удаленных простат у собак Nd: YAG-лазером с длиной волны 1064 нм. При морфологическом исследовании материала в зоне воздействия авторы выявили коагуляционный некроз, отграниченный воспалительным валиком.

В 1993 г. Z. Amin и соавт. [10] сообщили о первом применении лазерной интерстициальной термотерапии у пациента с местным рецидивом РПЖ после дистанционной лучевой терапии. Для лечебного воздействия применяли диодное лазерное излучение длиной волны 805 нм. По данным контрольной компьютерной томографии (КТ), выполненной через 3 мес после процедуры лечения, в зоне ранее определяемого опухолевого очага имелся участок фиброза, подтвержденный результатами морфологического исследования. Каких-либо осложнений лечения зарегистрировано не было.

В 2009 г. U. Lindner и соавт. [13] опубликовали результаты клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность лазерной интерстициальной термотерапии у 12 больных РПЖ. Критериями включения в исследование были стадия опухолевого процесса T1c или T2a; показатель простатического специфического антигена (ПСА) менее 10 нг/мл; сумма баллов по шкале Глисона равными или менее 6, наличие опухоли в 1 из 12 точек биопсии. Для лечебного воздействия применяли диодное лазерное излучение длиной волны 980 нм. В ранние сроки после лечения у 2 пациентов развилась гематурия легкой степени, у 2 пациентов — гемоспермия, а 2 пациента предъявляли жалобы на дискомфорт в области промежности. Нарушения эректильной функции и мочеиспускания не было зарегистрировано ни в одном случае. По результатам морфологического исследования материала, полученного при контрольной биопсии через 6 мес после завершения лечения, у 67% пациентов в зоне воздействия опухолевые клетки не были обнаружены, при этом у 2 пациентов из этого числа выявлены участки опухоли в противоположной доле железы, не подвергавшейся воздействию. У 4 пациентов были выявлены клетки аденокарциномы с суммой 6 баллов по шкале Глисона, что потребовало проведения им повторного сеанса лазерной интерстициальной термотерапии [13].

Результаты I фазы клинического исследования эффективности и безопасности лазерной интерстициальной термотерапии, выполняемой под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ), представили А. Oto и соавт. в 2013 г. [14]. В исследование были включены 9 больных РПЖ с низким риском прогрессирования, имевших не более 3 опухолевых участков по данным морфологического исследования биопсии и МРТ. Лечение проводили с помощью диодного лазерного излучения длиной волны 980 нм. Общая длительность лечения не превышала 4 ч, при этом средняя продолжительность воздействия на целевой участок составила 4,3 мин (1,5—7,5 мин). Все пациенты переносили лечение удовлетворительно. Для оценки качества жизни авторы применяли Международную шкалу оценки простатических симптомов IPSS (International Prostatic Symptom Score). Показатели средних баллов были сопоставимы как до, так и после лечения. По результатам морфологического исследования материала повторной биопсии у 7 из 9 пациентов клеток опухоли не было выявлено, в то время как у 2 пациентов были обнаружены клетки аденокарциномы с суммой 6 баллов по шкале Глисона.

Кроме результатов применения лазерного излучения, авторы сообщили о ряде преимуществ использования МРТ-контроля: улучшение визуализации опухолевого очага в простате; возможность более точного подведения лазерного излучения к участку опухоли; лучшая визуализация зоны повреждения и ткани железы; отсутствие васкуляризации в участках, подвергшихся воздействию, выявляемое при введении контрастного вещества.

В 2014 г. Т. Lee и соавт. [15] опубликовали результаты применения диодного лазерного излучения длиной волны 980 нм и мощностью 8 Вт для лечения 21 больного РПЖ.

Контрольное обследование через 6 мес после лечения провели у 12 пациентов. Авторы отметили снижение показателя среднего значения ПСА в исследуемой группе с 5,1 нг/мл до 3,69  нг/мл (р=0,089). Функциональные результаты лечения оценивали по шкале симптомов Американской урологической ассоциации (The American Urological Symptom Score, AUASS), по Международной шкале оценки простатических симптомов IPSS (International Prostatic Symptom Score) и шкале сексуального здоровья мужчин (Sexual Health Inventory for Men, SHIM). Показатели средних баллов, полученные до лечения, были сопоставимы с таковыми после лечения.

Контрольная биопсия через 1 год после лечения была выполнена 13 пациентам, у 12 (92,3%) из которых при морфологическом исследовании материала опухолевые клетки не были выявлены. В исследуемом материале клетки аденокарциномы с суммой баллов 7 (3 + 4) по Глисону были обнаружены у 1 пациента, что потребовало проведения ему повторного сеанса лазерной термотерапии.

В связи с полученными результатами наблюдается повышение интереса онкоурологов к методу лазерной интерстициальной терапии как возможной альтернативе методам радикального лечения для отобранной категории больных. Однако по-прежнему сохраняется ряд нерешенных вопросов, касающихся способов доставки лазерного излучения, технической сложности процедуры лечения, оптимальной длины волны и мощности применяемого лазерного излучения, способов визуализации лечебного процесса и т. д. В настоящее время продолжается дальнейшая оценка эффективности метода лазерной интерстициальной термотерапии, совершенствование процедуры лечения, подбор оптимальных параметров лечебного воздействия.

Метод фотодинамической терапии для лечения больных РПЖ стали применять сравнительно недавно, хотя его основные принципы были впервые описаны более 100 лет назад [16]. Для лечения необходимо наличие специальных препаратов — фотосенсибилизаторов и лазерного излучения с заданной длиной волны.

В основе метода лежит фотохимическая реакция активации лазерным излучением клеток, поглотивших достаточное количество фотосенсибилизатора. При этом образуется активная форма кислорода (синглетный кислород), оказывающая выраженное цитотоксическое действие, приводящее к повреждению и гибели клеток путем некроза или апоптоза. Кроме того, токсический эффект реализуется в сосудах опухоли, вызывая их спазм и разрушение. Это приводит к нарушению питания опухоли и способствует гибели опухолевых клеток [17, 18].

Процедура лечения начинается с внутривенного введения фотосенсибилизатора, который спустя определенное время в достаточном количестве накапливается в опухолевых клетках. Трансперинеально под ультразвуковым контролем к известному участку опухоли при помощи стандартного шаблона для брахитерапии подводят пункционную иглу с расположенным внутри световодом. На втором этапе лечения осуществляют последовательную обработку лазерным излучением всего участка опухоли. Длительность сеанса лечения составляет в среднем 2 ч. Лечение может быть как однокурсовым, когда проводят однократное введение фотосенсибилизатора в сочетании с однократным курсом лазерного облучения, так и многокурсовым. Проведение однокурсовых сеансов лечения стало возможным во многом благодаря созданию и внедрению в клиническую практику фотосенсибилизаторов третьего поколения, способных в течение нескольких минут накапливаться в клетках опухоли [19].

Первый опыт применения фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором гематопорфирином на примере двух больных РПЖ описали Т. Windahl и соавт. в 1990 г. [20]. После проведенных сеансов лечения авторы наблюдали снижение значений показателя ПСА, что позволило им сделать выводы о возможной эффективности метода.

Одним из первых исследований, посвященных оценке эффективности фотодинамической терапии для лечения больных локализованным РПЖ, провели С. Мoore и его коллеги, результаты которого были опубликованы в 2006 г. [21]. В качестве фотосенсибилизатора авторы применяли препарат хлоринового ряда  — мезо-тетра-гидроксифенил-хлорин (mTHPC). В исследовании приняли участие 6 больных первичным РПЖ, которым было проведено от 2 до 10 лечебных сеансов фотодинамической терапии. После окончания лечения всем пациентам была выполнена контрольная МРТ органов малого таза, по результатам которой в зоне проводимого воздействия визуализировались отек тканей и участки некроза. У 67% пациентов было зарегистрировано снижение значений показателей ПСА по сравнению с исходными значениями. Морфологическое исследование материала, полученного при повторной биопсии простаты через 2 мес после окончания лечения, показало наличие участков фиброза в зонах проводимого ранее лечебного воздействия.

Появление фотосенсибилизаторов третьего поколения, способных накапливаться в опухолевых клетках в высоких концентрациях и обладающих меньшей токсичностью по сравнению с препаратами первого поколения, способствовало появлению ряда новых исследований эффективности фотодинамической терапии.

В 2013 г. A. Azzouzi и соавт. [19] опубликовали результаты исследования, в котором оценили безопасность и эффективность применения препарата TOOKAD Soluble для фотодинамической терапии больных локализованным РПЖ. Для лечебного воздействия авторы применяли диодное лазерное излучение длиной волны 854 нм. В исследовании приняли участие 86 пациентов из категории активного наблюдения, которые были разделены на две группы согласно дизайну исследования. Пациенты 1-й группы получали препарат TOOKAD Soluble в дозировке 4 мг/кг, а доза светового облучения составляла 200 Дж/см². Для пациентов 2-й группы дозировка фотосенсибилизатора была равна 6 мг/кг, доза светового облучения — 300 Дж/см².

Выполненная на 7-е сутки после окончания лечения МРТ органов малого таза показала наличие очагов некроза в зоне воздействия у 78% пациентов из общего числа больных. Через 6 мес после окончания лечения все пациенты были подвергнуты повторной биопсии простаты, по результатам которой у 74% пациентов клетки опухоли не были выявлены. Осложнения лечения легкой степени (чувство дискомфорта в области промежности, невыраженные расстройства мочеиспускания) возникли более чем у 80% пациентов. 9,3% пациентов имели осложнения тяжелой степени, включая эректильную дисфункцию, но ни в одном случае это не потребовало исключения пациентов из исследования. Осложнения тяжелой степени зарегистрированы преимущественно у пациентов 2-й группы. Это позволило авторам сделать вывод, что оптимальной и наиболее безопасной для лечения является дозировка препарата TOOKAD Soluble 4 мг/кг и доза лазерного облучения 200 Дж/см².

C. Moore и соавт. [22] оценивали эффективность фотодинамической терапии, проводимой с фотосенсибилизатором TOOKAD Soluble, на примере 40 больных локализованным РПЖ низкого риска прогрессирования. Больным 1-й группы (12 человек) фотосенсибилизатор вводили в дозе 4 мг/кг, во 2-й группе — 2 или 6 мг/кг. Всем больным был проведен один сеанс фотодинамической терапии с применением диодного лазерного излучения длиной волны 753 нм.

Качество жизни пациентов оценивали до и после лечения с помощью Международной шкалы оценки простатических симптомов (IPSS) и по Международному индексу эректильной функции (МИЭФ-5). Исходные исследуемые параметры, оцененные по приведенным шкалам, были сопоставимы с таковыми, полученными через 6 мес после окончания лечения в обеих исследуемых группах. Кроме того, 38 пациентов были подвергнуты повторной биопсии через 6 мес после окончания лечения, результаты которой были отрицательные у 10 (83%) из 12 пациентов 1-й группы. Во 2-й группе отрицательные результаты биопсии были получены только у 10 (45%) из 26 человек. На основании полученных данных авторы заключили, что применение фотосенсибилизатора WST11 (TOOKAD Soluble) в дозе 4 мг/кг, активированного лазерным излучением длинной волны 753 нм со световой дозой 200 Дж/см², позволило получить более высокие онкологические результаты при низком уровне токсичности лечения.

Имеющиеся на сегодняшний день исследования относятся ко II фазе, а их результаты свидетельствуют о безопасности метода фотодинамической терапии для лечения больных РПЖ. В настоящее время проводится дальнейшая оценка онкологической эффективности метода. Так, в европейских странах стартовало многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование III фазы, посвященное оценке и сравнению онкологических результатов и профиля токсичности применения фотодинамической терапии и тактики активного наблюдения. В исследование планируется включить 400 больных локализованным РПЖ. Следует отметить, что это исследование является первым, в котором метод фокальной терапии принят как стандарт лечения [23].

В последние годы в литературе стали появляться сообщения о применении метода электрохимического лизиса для лечения больных РПЖ. Метод основан на избирательном повреждении клеток злокачественной опухоли вследствие химических реакций, возникающих в процессе локального воздействия постоянного электромагнитного поля. Постоянное электромагнитное поле возникает между разнополярными накожными электродами, подключенными к источнику постоянного тока со строго определенными характеристиками [24, 25].

Первые сведения о применении метода электрохимического лизиса для лечения больного раком легкого опубликовал B. Nordenström в 1985 г. [26]. Однако инвазивность методики и сложность позиционирования электродов в глубоко расположенных органах позволили применять метод для лечения новообразований кожи и мягких тканей, молочной железы. Разработка и внедрение ультразвуковой визуализации расширили показания к применению метода, и его стали использовать для лечения метастатического поражения печени [27—29].

В нашей стране сообщения о применении метода электрохимического лизиса появились в начале 2000-х годов. Первые работы были посвящены лечению больных с метастазами в печени [30, 31]. В дальнейшем метод применяли для лечения доброкачественных образований молочной и щитовидной желез [32—34]. Широкое распространение метод электрохимического лизиса получил в офтальмологической практике для лечения больных с меланомой хориоидеи [35, 36]. Следует отметить, что многие исследования носили экспериментальный характер, и лечение проводили с помощью игольчатых электродов, вводимых непосредственно в опухоль. Использование подобных электродов делало процедуру лечения инвазивной и сопряженной со значительным риском развития осложнений.

Сотрудниками кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ им. А.И. Евдокимова накоплен достаточно большой опыт применения электрохимического лизиса в лечении онкологических больных. С 2004 г. методом электрохимического лизиса проводили лечение больным с метастатическим поражением печени, легких и лимфатических узлов, раком молочной железы, кожи [24].

Использование накожных пластинчатых электродов существенно упростило процедуру лечения, сделав ее неинвазивной и безболезненной, и позволило применять метод электрохимического лизиса для лечения больных РПЖ.

Метод электрохимического лизиса был применен для лечения 34 больных локализованным и местно-распространенным РПЖ с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет, имевших выраженную сопутствующую патологию. Проведение стандартного радикального лечения у этой группы больных было сопряжено с высоким риском развития осложнений. Лечение проводили амбулаторно с помощью терапевтической установки ВЕТ-7 (Германия) с применением накожных пластинчатых электродов, фиксируемых в проекции предстательной железы. Длительность лечебного сеанса не превышала 180 мин, а количество сеансов составило от 3 до 5. Все пациенты переносили лечение удовлетворительно. У 5 пациентов на коже в зоне фиксации электродов возникли электрометки I—II степени, что не потребовало выхода пациентов из исследования. Других осложнений лечения, таких как нарушение мочеиспускания и эректильная дисфункция, нами зарегистрировано не было.

По результатам контрольного обследования, выполненного через 1 мес после окончания последнего сеанса лечения, мы выявили статистически значимое снижение среднего значения показателя ПСА общего в исследуемой группе с 12,75 до 5,40 нг/мл (p=0,002). У 64% пациентов при контрольной МРТ органов малого таза в зоне ранее выявляемых участков опухоли был обнаружен фиброз.

Через 3 мес после окончания лечения у 27 пациентов выполнена повторная биопсия предстательной железы. При морфологическом исследовании полученного материала у 13 (48,1%) пациентов клетки опухоли не определялись. У 8 (29,62%) пациентов выявлена III степень лечебного патоморфоза опухолевых клеток, а у 6 (22,2%) — I—II степень, что потребовало проведения им дополнительного сеанса электрохимического лизиса.

Полученный нами опыт позволяет предполагать, что метод электрохимического лизиса может применяться для лечения больных РПЖ, имеющих противопоказания к радикальным методам лечения. Однако для формирования окончательных утверждений необходима дальнейшая оценка эффективности и безопасности данного метода. В настоящее время мы продолжаем изучать онкологические и функциональные результаты применения метода электрохимического лизиса.

Одним из новых и малоизученных методов фокальной терапии больных РПЖ является метод фокальной необратимой электропорации. В основе метода лежит нарушение гомеостаза опухолевых клеток, возникающее при воздействии на них короткими импульсами электрического тока высокого напряжения (до 3  кВ). Под воздействием электрических импульсов в клеточной мембране происходит образование нанопор, вследствие чего повышается ее проницаемость. Это приводит к нарушению клеточного гомеостаза и гибели клетки [37, 38].

Первое экспериментальное применение метода необратимой электропорации у собак продемонстрировали G. Onik и соавт. в 2007 г. [39]. Этот же авторский коллектив в 2010 г. опубликовал первые результаты лечения больного РПЖ методом необратимой электропорации [40].

Лечение проводят под наркозом с помощью терапевтической установки NanoKnife. Подведение и фиксацию электродов осуществляют при помощи шаблона для брахитерапии. Игольчатые электроды подводят к опухолевому участку трансперинеально под контролем трансректального ультразвукового датчика. Характерной особенностью метода необратимой электропорации, в отличие от других методов малоинвазивного лечения (криотерапия, лазерная интерстициальная термотерапия), является размещение игольчатых электродов на границе опухолевого участка и здоровой ткани железы, что предохраняет здоровую ткань железы и соседние анатомические структуры от попадания в электрическое поле. Время воздействия на единичный очаг не превышает 5 мин [40].

В литературе представлены только два исследования, описывающие результаты применения метода необратимой электропорации для лечения больных РПЖ [41, 42]. В своем исследовании M. Brausy и соавт. [41] сообщают о наличии остаточной опухоли у 27% пациентов, подтвержденное результатами морфологического исследования материала контрольной биопсии. Эректильная функция была сохранена у 89% пациентов, а нарушения мочеиспускания не было зарегистрировано. На основании полученных результатов авторы отметили преимущества метода: во-первых, короткое время лечения (длительность воздействия после фиксации электродов не превышает 5 мин); во-вторых, метод обладает тканевой избирательностью, что позволяет минимизировать повреждение сосудов и нервов.

В настоящее время продолжаются исследования эффективности и безопасности метода необратимой электропорации в лечении больных РПЖ [43].

На сегодняшний день фокальная терапия является сравнительно молодым и перспективным направлением в лечении больных РПЖ. Имеющиеся исследования демонстрируют многообещающие результаты лечения и, возможно, в скором будущем фокальная терапия станет альтернативой радикальному лечению и тактике активного наблюдения. Однако по-прежнему остается множество нерешенных вопросов, касающихся отбора пациентов, выбора оптимального метода лечения и способов доставки энергии, оценки эффективности лечения и критериев прогрессирования заболевания, что требует дальнейшего изучения эффективности и безопасности применения методов локального воздействия в рамках клинических исследований.

Конфликт интересов отсутствует.