Рак предстательной железы (РПЖ) остается чрезвычайно актуальной проблемой в повседневной онкоурологической практике в связи с высокими показателями заболеваемости данной патологией. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде стран Европы, где он продолжает занимать лидирующее место в структуре онкологической патологии, несмотря на наметившееся в ряде стран снижение темпов прироста. В России заболеваемость РПЖ продолжает неуклонно возрастать. Так, в 2013 г. зарегистрировано 31 569 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 34,62 на 100 000 мужского населения. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 7,3%. В 2010 г. локализованный рак предстательной железы установлен у 44,8%, местно-распространенный — у 34,9% пациентов. Лимфогенно-диссеминированный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 18,5% больных. Стадия заболевания не была установлена у 2,3% больных. Средний возраст с впервые в жизни установленным диагнозом РПЖ — 69,9 года. Смертность от РПЖ также остается высокой. В 2013 г. абсолютное число умерших от РПЖ составило 11 111 человек, прирост показателя смертности — 11,78% [1]. Так, прирост данного показателя за 10 лет составил 31,78%.

Несмотря на оптимизацию методов обследования и внедрение в ряде клиник ПСА-диагностики, частота выявления распространенных форм РПЖ остается высокой [1, 2]. У больных метастатическим РПЖ основным методом терапии является паллиативная гормональная терапия (ГТ) [3—5]. В случае прогрессирования заболевания и развития кастрационно-рефрактерного РПЖ (КРРПЖ) возможно проведение химиотерапии (ХТ) или ГТ второй линии. Тем не менее продолжительность противоопухолевого эффекта при проведении ГТ второй линии или ХТ невелика и выбор оптимального метода лечения больных КРРПЖ является сложной и до конца не решенной проблемой [3, 4]. После проведения ГТ немногие схемы лечения оказываются активными при прогрессировании процесса и развитии КРРПЖ, поэтому разработка новых эффективных методов терапии данного заболевания является чрезвычайно актуальной задачей.

Понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе развития кастрационной резистентности, а также экспериментальное подтверждение возможности андрогенонезависимой активации андрогенового рецептора позволило разработать ряд новых подходов к терапии данного тяжелого контингента больных. Одним из возможных вариантов терапии является назначение аналогов соматостатина, направленных на ингибирование инсулиноподобного фактора роста, играющего ключевое значение в лиганднезависимом пути активации андрогенового рецептора при опухолевой прогрессии у больных КРРПЖ [6—12]. Нативный соматостатин — это гормон дельта-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также один из гормонов гипоталамуса. По своей функции соматостатин является антагонистом соматотропного гормона, а по химическому строению является пептидным гормоном. Соматостатин подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию передней долей гипофиза соматотропного и тиреотропного гормонов. Кроме того, он подавляет также секрецию различных гормонально активных пептидов и серотонина, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени и поджелудочной железе. В частности, он понижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). К основным механизмам противоопухолевого действия аналогов соматостатина при КРРПЖ можно отнести так называемое прямое действие  — ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания препарата с рецепторами SSTR-2, SSTR-5 и, как следствие, снижение пролиферативной активности опухолевых клеток. Рядом экспериментальных исследований было установлено, что в культуре клеток аденокарциномы предстательной железы наблюдается гиперэкспрессия рецепторов к соматотропину, особенно II типа [7—10, 13]. Гиперэкспрессия рецепторов сопровождается повышенной продукцией тирозиновых киназ, обеспечивающих передачу сигнальных механизмов из цитоплазмы клетки в клеточное ядро, запуская механизмы репликации ДНК, митоза и клеточной пролиферации. Ингибирование данного звена патогенеза способствует снижению митотической активности раковых клеток и запускает процесс апоптоза [6, 13—21].

Кроме того, применение аналогов соматостатина приводит к ингибированию IGF-1. В нормальных тканях IGF-1 или соматомедин С является одним из важнейших представителей семейства инсулиноподобных факторов роста, осуществляющих эндокринную, аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма. IGF-1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона. Данный фактор производится гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов гормоном роста, синтезируемым в гипофизе. В периферических тканях именно IGF-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона. В процессе онкогенеза при воздействии на раковые клетки IGF-1 стимулирует анаболические процессы, ускоряет синтез белка. Данный фактор имеет большое значение в пролиферации опухолевых клеток, стимулирует их рост, а также развитие стромального компонента в опухоли [12, 13, 18, 20, 21].

Одно из первых исследований по изучению влияния аналогов соматостатина на пролиферацию опухолевых клеток на модели животных провели А. Bogden и соавт. [22]. Авторы использовали препарат BIM-23014C (соматулин), являющийся аналогом нативного соматостатина. Препарат вводили с 5-го дня после хирургической кастрации в течение 90—197 дней крысам с привитой опухолью предстательной железы. Для трансплантации опухолевой ткани использовали культуру клеток R-3327-H. Результаты анализа показали, что развитие кастрационной рефрактерности отмечено на 197-й день в группе соматулина и на 102-й день в контрольной группе. Среднее увеличение диаметра опухоли за 197-й дней исследования составило 23,3±4,1 мм в исследуемой группе и 38,6±7,6 мм в контрольной группе (p<0,05).

Последующие исследования также продемонстрировали эффективность противоопухолевого эффекта аналогов соматостатина. Так, J. Verhelst и соавт. [23] провели лечение 30 больных КРРПЖ с использованием аналога соматостатина октреотида, который вводили в дозе 30 мг 1 раз в неделю до прогрессирования заболевания. Медиана периода до прогрессирования заболевания составила 12 нед (от 2 до 60 нед). Результаты исследования показали, что снижение уровня ПСА более 50% отмечено у 40% больных, стабилизация ПСА — у 16%. Субъективное улучшение качества жизни отметили 40% больных, уменьшение боли в костях — 35% пациентов. Токсичность проводимой терапии была низ-кой — у нескольких пациентов отмечено преходящее нарушение стула. M. Koutsilieris и соавт. [24] провели оценку октреотида в комбинации с дексаметазоном. В исследование включили 38 больных КРРПЖ. Средний возраст больных составил 71,8±5,92 года, средний уровень ПСА на момент начала терапии — 331,7±64,2 нг/мл. У всех включенных в исследование больных отмечен кастрационный уровень тестостерона, средняя концентрация которого составила 0,28 нг/мл. У всех пациентов по результатам сканирования костей определялись множественные костные метастазы (не менее 6 очагов). Предшествующую Х.Т. эстрамустином в комбинации с этопозидом или митоксантроном в комбинации с преднизолоном получали 17 (44,7%) больных. Предшествующую терапию изотопами получали 5 (13,2%) пациентов. Средний уровень боли по 5-балльной шкале — 4 балла. Всем больным проводили терапию октреотидом в дозе 20 мг каждые 28 дней на фоне продолжающейся андрогенной депривации аналогами лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после хирургической кастрации. Дексаметазон назначали перорально в дозе4 мг в сутки на протяжении первого месяца терапии, далее в дозе 3 мг на втором месяце, затем 2 мг на третьем месяце и в последующем по 1 мг в сутки. Проведенный анализ показал, что объективный ответ на терапию октреотидом отмечен у 31 (81,6%) больного. При этом снижение уровня ПСА более 50% от исходного отмечено у 23 (60,5%) пациентов, стабилизация — у 8 (21,1%) больных. Биохимическое прогрессирование наблюдалось у 7 (18,4%) пациентов. В процессе терапии отмечено снижение средней концентрации кислой простатической фосфатазы с 560,5 Ед/л на момент начала терапии до 298 Ед/л при достижении минимального значения ПСА. Также отмечено снижение концентрации IGF-1 с 182,1 нг/мл до лечения до 91,5 нг/мл при достижении снижения уровня ПСА. Медиана безрецидивной выживаемости составила 7 мес (4,5—9,5), общей выживаемости — 14 мес (10,7—17,4) и опухолеспецифической — 16 мес (11,9—20,1). У больных с частичным ответом на терапию медиана времени до прогрессирования заболевания составила 10 мес (7,6—12,4), а у пациентов со стабилизацией процесса — 7 мес (5,7—8,3). Среди побочных эффектов терапии преобладали явления, вызванные назначением дексаметазона. Так, у 10 (26,3%) больных отмечена преходящая гипергликемия с максимальным уровнем глюкозы крови 8,8 ммоль/л. У 12 (31,6%) пациентов наблюдалась отечность лица. Все нежелательные явления терапии были купированы снижением дозы дексаметазона. У 6 (15,8%) больных отмечен дискомфорт в эпигастральной области, который был купирован назначением антацидов и панкреатических ферментов. Авторы делают вывод, что терапия октреотидом в комбинации с дексаметазоном на фоне продолжающейся андрогенной депривации приводит к объективному противоопухолевому ответу более чем у 80% больных, хорошо переносится пациентами и не ассоциирована с серьезными побочными эффектами.

Эффективность применения аналогов соматостатина продемонстрирована и рядом крупных рандомизированных исследований. Так, в рандомизированном исследовании II фазы, включившем 38 больных КРРПЖ, провели сравнительную оценку эффективности ХТ эстрамустином в комбинации с этопозидом и терапии аналогом соматостатина ланреотидом в комбинации с дексаметазоном [25]. В группу ХТ включили 20 пациентов. Эстрамустин назначали в дозе 140 мг 3 раза в сутки, этопозид — 100 мг в течение 21 дня. В группе комбинированной ГТ у 18 больных применяли аналог ЛГРГ или билатеральную орхиэктомию в комбинации с дексаметазоном в дозе 4 мг в сутки с последующим снижением дозировки, а также ланреотид 30 мг каждые 2 нед. Результаты исследования показали, что эффективность терапии существенно не отличалась в двух группах больных. Так, снижение уровня ПСА более 50% от исходного отмечено у 8 (44%) больных в группе комбинированной ГТ и у 9 (45%) пациентов в группе ХТ (p>0,05). Частичный ответ на терапию отмечен у 30 и 29% больных соответственно (p>0,05). Достоверных различий в группах степени выраженности болевого синдрома и физической активности также не отмечено. Медиана общей выживаемости в группах составила соответственно 18 и 18,8  мес, медиана безрецидивной выживаемости — 4 и 6 мес соответственно (p>0,05). В группе больных, получавших терапию аналогом соматостатина, наиболее частым побочным эффектом явилась транзиторная гипергликемия, которая зарегистрирована у 22% больных. В группе пациентов, которым проводилась ХТ, гематологическая токсичность отмечена у 80% больных. Авторы делают вывод, что комбинированная терапия с использованием аналога соматостатина, дексаметазона, аналога ЛГРГ или кастрации не уступает по эффективности ХТ, однако обладает меньшей токсичностью и лучше переносится больными.

В другом рандомизированном исследовании C. Mitsiades и соавт. [26] оценили эффективность комбинированной терапии с использованием октреотида в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в комбинации с дексаметазоном 4 мг в сутки с последующим снижением дозы и зометой в дозе 4 мг 1 раз в 28 дней по сравнению с монотерапией зометой 4 мг 1 раз в 28 дней. В исследование включили 38 больных КРРПЖ, средний возраст которых составил 78,8±6,8 года. В группу комбинированного лечения вошли 20 больных, в группу монотерапии зометой — 18 пациентов. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия с использованием октреотида явилась более эффективной, чем монотерапия зометой. Так, снижение уровня ПСА более 50% от исходного уровня отмечено у 13 (65%) больных в группе комбинированной терапии и ни у одного пациента в группе монотерапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 7 мес в группе комбинированного лечения и 1 мес в группе больных, получавших терапию зометой (p<0,0001), медиана общей выживаемости — 12 и 9 мес (p=0,0027), медиана опухолеспецифической выживаемости — 16 и 9 мес (p=0,0005) соответственно. Медиана времени противоболевого эффекта была также достоверно больше в группе комбинированной терапии (более 14 мес), чем в группе монотерапии зометой — 4 мес (p=0,00001). Следует отметить, что данный режим терапии отличают весьма удовлетворительная переносимость, отсутствие тяжелых токсических побочных эффектов. В связи с этим особенно оправдано применение данного режима у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом.

F. Di Silverio и соавт. [27] в исследовании с участием 10 больных КРРПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), этинилестрадиолом и ланреотидом (30 мг). У 9 (90%) из 10 больных отмечен объективный клинический ответ (снижение уровня ПСА на 50% и более). У 3 (30%) пациентов зарегистрировано снижение уровня ПСА до нормального значения. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса.

В России хорошо изученным аналогом соматостатина является препарат октреотид, эффективность терапии которым оценена в нескольких клинических исследованиях. Для лечения больных КРРПЖ в клинической практике используют пролонгированную форму препарата в стартовой дозе 20 мг, внутримышечную инъекцию которого выполняют 1 раз в 28 дней. В работе П.Г. Березина и соавт. [14], включившей 11 больных КРРПЖ, оценена эффективность терапии данным препаратом в двух группах. 1-ю группу составили больные в возрасте от 68 до 74 лет с бессимптомным течением КРРПЖ, не получавшие Х.Т. Уровень ПСА у них составил 132—220 нг/мл, индекс Глисона — 5—7 баллов. 2-ю группу составили 5 пациентов в возрасте от 65 до 73 лет с лимфогенно-диссеминированным или метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим после проведения XT доцетакселом. Уровень ПСА у пациентов этой группы колебался от 420 до 1200 нг/мл, индекс Глисона — от 8 до 10 баллов. Группы были сопоставимы по возрасту и клинической стадии опухолевого процесса. У всех пациентов на момент начала лечения документально зарегистрирован КРРПЖ на основании определения уровня тестостерона сыворотки крови и наличия данных о клинической, биохимической или радиологической прогрессии заболевания. В обеих группах пациенты получали октреотид по 20 мг внутримышечно каждые 28 дней в комбинации с дексаметазоном. Во всех случаях была продолжена андрогенная депривация (агонисты ЛГРГ или орхиэктомия). Терапия проводилась до прогрессирования (увеличение метастатических очагов или появления новых, 3 последовательных повышения уровня ПСА). Проведенный анализ результатов лечения показал, что в группе больных без XT проведено 5 курсов октреотидом. В группе пациентов после XT — 3 курса. Время до появления биохимического прогрессирования составило 6 и 4,5 мес соответственно. В обеих группах отмечено снижение уровня ПСА более 50% через 2 мес лечения, а у 1 пациента 1-й группы отмечено снижение уровня ПСА более чем на 70%. Прогрессирование заболевания (рост ПСА) и появление висцеральных метастазов зарегистрировано у 2 пациентов 2-й группы. Все пациенты отметили улучшение общего статуса, а в группе с метастатическим поражением  — снижение интенсивности болевого синдрома. Клинически значимых токсических эффектов не отмечено [14].

Б.Я. Алексеев и соавт. [15, 16] оценивали эффективность октреотида в комбинации с дексаметазоном и кастрацией (хирургической или медикаментозной) у 75 больных КРРПЖ, которых распределили на 2 группы. В 1-ю группу включили 42 больных бессимптомным КРРПЖ, не получавших Х.Т. Средний возраст больных данной группы составил 68,4±7,3 года, средний уровень ПСА — 123,5±201,1 нг/мл. Местно-распространенный РПЖ (Т3—4N0M0) диагностирован у 3 (7,2%) больных, лимфогенно-диссеминированный (N1M0) — у 4 (9,5%) и метастатический (N0—1M1) — у 35 (83,3%) пациентов. Во 2-ю группу вошли 33 больных КРРПЖ с прогрессированием процесса после ХТ доцетакселом. Средний возраст больных данной группы составил 66,5±5,1 года, средний уровень ПСА — 415,1±795,2 нг/мл. Стадия Т3—4N0M0 верифицирована у 5 (15,1%) больных, N1M0 — у 2 (6,1%) и N0—1M1 — у 26 (78,8%) пациентов. Больные в обеих группах были сопоставимы по возрасту (p=0,2) и клинической стадии процесса (p>0,05). В группах наблюдались достоверные различия по уровню ПСА (p=0,0012). Больные в обеих группах получали пролонгированную форму октреотида 20 мг внутримышечно каждые 28 дней в комбинации с пероральным приемом дексаметазона 4 мг ежедневно (дозу дексаметазона снижали через 1 мес до 3 мг, через 2 мес до 2 мг и через 3 мес до 1 мг). Во всех случаях была продолжена андрогенная депривация (агонисты ЛГРГ или орхиэктомия). Больные получали терапию до прогрессирования (увеличение размера метастатических очагов или появление новых или три последовательных повышения уровня ПСА). Результаты исследования показали, что в группе больных, не получавших ХТ, в среднем проведено 7,2±3,1 (1—17) курсов терапии октреотидом. В группе больных после ХТ среднее количество курсов терапии октреотидом составило 5,7±3,1 (2—16). Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес (2—13) и 5 мес (1—10) в группах соответственно (p=0,43). Снижение уровня ПСА ≥50% от исходного уровня отмечено у 14 (38,9%) и у 8 (26,7%) больных соответственно (p=0,29). У 6 (16,7%) больных, не получавших ХТ и у 2 (6,7%) после ХТ отмечено снижение уровня ПСА ≥80% (p=0,22). Медиана времени до биохимического прогрессирования составила 7 (2—13) мес у больных, не получавших ХТ и 5 (1—10) мес в группе пациентов после ХТ (p=0,43). Стабилизация заболевания (снижение уровня ПСА менее 50%) и прогрессирование заболевания (рост ПСА) отмечены у 15 (41,7%) и 7 (19,4%) больных в 1-й и у 16 (53,3%) и 6 (20%) больных во 2-й группе соответственно (p>0,05). Лечение больных октреотидом не сопровождалось какими-либо серьезными специфическими побочными токсическими реакциями. Преходящая гипергликемия отмечена только у 3 пациентов.

Д.И. Ганов и С.А. Варламов [17] опубликовали результаты терапии по аналогичной схеме у 15 больных КРРПЖ. Снижение уровня ПСА отмечено в 60% случаев, стабилизация — в 26,7%, прогрессирование — у 13,3% больных. Снижение степени выраженности болевого синдрома отмечено у 80% больных. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 8 мес. По мнению авторов, данный режим терапии отличался удовлетворительной переносимостью и отсутствием выраженных побочных эффектов.

Эффективность пролонгированных форм октреотида в клинической практике и возможность применения данного метода терапии у больных КРРПЖ показана в ряде других работ [18, 19].

А.В. Сивков и соавт. [28] провели клиническое исследование, целью которого было изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии больных КРРПЖ в условиях медикаментозной (аналоги ГнРГ) или хирургической кастрации. В исследование включили 39 больных КРРПЖ, из них 3-месячный этап лечения прошли только 22 мужчины. Местно-распространенный РПЖ (T3—4N0M0) был диагностирован у 3 (13,6%) больных, метастатический (T34N0—1M1) — у 19 (86,4%). В 1-ю группу (10 больных) вошли пациенты с повышенным уровнем сывороточного хромогранина, А (сХгА >3 нмоль/л), во 2-ю (12 больных) включили пациентов с нормальным уровнем сХгА. Комбинированную терапию проводили по следующей схеме: октреотид по 20 мг 1 раз в 28 дней с дексаметазоном в дозе 4 мг в сутки в течение 1 мес, затем дексаметазон в дозе 2 мг в сутки в течение 2 нед, после чего доза дексаметазона уменьшалась до 1 мг в сутки (поддерживающая доза). Всем больным проводили кастрационную терапию (с использованием аналогов ЛГРГ или орхиэктомия), в ходе лечения определяли сХгА, уровень ПСА. Получены промежуточные результаты. В 1-й группе у 50% пациентов был отмечен полный ответ на проводимую комбинированную терапию, у 40% — частичный и у 10% — прогрессирование заболевания. Во 2-й группе полный ответ выявлен у 8% больных, частичный — у 8%, прогрессирование заболевания отмечено у 84% пациентов. Авторы делают вывод, что терапия препаратом октреотид в 50% случаев позволяет добиться ответа или стабилизации процесса у больных КРРПЖ. Тем не менее полученные данные требуют проведения дальнейшего анализа на более длительных сроках наблюдения.

Таким образом, метод терапии, направленный на ингибирование андроген-независимого пути активации андрогенового рецептора, в основе которого лежит блокирование IGF-1, является эффективным и безопасным у больных КРРПЖ. Применение аналогов соматостатина в комбинации с дексаметазоном возможно у больных при прогрессировании заболевания на фоне андроген-депривационной терапии как до, так и после проведения цитотоксического лечения при удовлетворительной переносимости, эффективности и низкой токсичности данного режима.