Статистический анализ онкологической заболеваемости в России свидетельствует о высокой распространенности рака предстательной железы (РПЖ). Несмотря на то, что Россия относится к регионам со средними показателями заболеваемости РПЖ, в 2013 г. в стране было диагностировано 31 569 новых случаев, а показатель заболеваемости составил 47,51 на 100 000 мужского населения. Прирост количества выявленных больных в 2013 г. составил 8,09%, а в целом за прошедшее десятилетие — 145,76%, что значительно больше аналогичных показателей при всех видах злокачественных опухолей. Абсолютное число умерших от РПЖ в России в 2013 г. составило 11 111 мужчин [12].

На основании обновленных Международных клинических рекомендаций, общепризнанных стандартов диагностики и лечения РПЖ, следует отметить, что гормональная терапия (ГТ) на сегодняшний день остается одним из основных методов лечения больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ.

К основным методам ГТ относятся билатеральная орхиэктомия, терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов ЛГРГ и антиандрогенов — максимальная (комбинированная) андрогенная блокада и терапия эстрогенами [1].

Вместе с тем известно, что наиболее перспективной с клинической точки зрения терапевтической опцией, предназначенной для базисной ГТ РПЖ являются антагонисты ЛГРГ, к которым относится единственный зарегистрированный для лечения гормонозависимой карциномы простаты препарат дегареликс. Механизм действия дегареликса заключается в блокировании рецепторов ЛГРГ питуицитов, при этом не возникает свойственной аналогам стимуляции синтеза лютеинизирующего гормона и тестостерона при курсовых инъекциях, нивелируется эффект вспышки и не требуется одновременного назначения антиандрогенов. Результаты клинических исследований показали, что на фоне терапии дегареликсом концентрация тестостерона остается стабильной, отсутствуют даже эпизодические подъемы выше кастрационных значений при проведении долгосрочной ГТ [11, 13].

Другим немаловажным преимуществом дегареликса по сравнению с аналогами является подтвержденное результатами метаанализа снижение риска развития кардиоваскулярных осложнений. Так, в рамках масштабного ретроспективного анализа, включившем 2328 больных РПЖ, продемонстрировано достоверное снижение рисков сердечно-сосудистых осложнений на 56% по сравнению с агонистами ЛГРГ в подгруппе пациентов с наличием кардиоваскулярных заболеваний в анамнезе [2].

Данные литературы, основанные на результатах завершенных сравнительных клинических исследований, свидетельствуют о значимых клинических преимуществах дегареликса, которые могут быть реализованы у различных категорий больных РПЖ, в том числе у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в анамнезе [2, 11].

Первое наблюдательное проспективное Российское исследование, позволяющее проанализировать результаты применения антагониста ЛГРГ дегареликса в практической онкоурологии, проводится в настоящее время в Москве.

Все лечебные учреждения, на базе которых осуществляется набор пациентов в наблюдательное исследование, имеют амбулаторно-поликлинический профиль, что обеспечивает курсовое назначение дегареликса в стандартном режиме с одновременным контролем показателей эффективности и переносимости проводимого лечения на всем протяжении исследования.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности и переносимости антагониста ЛГРГ дегареликса при его курсовом назначении больным РПЖ с выявлением потенциальных преимуществ дегареликса у различных категорий пациентов.

Как известно, популяция больных РПЖ характеризуется рядом особенностей, свойственных пациентам данной группы. Прежде всего, это мужчины старшей возрастной категории, часто с имеющейся сопутствующей патологией в анамнезе со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем, включая ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, аритмии, нарушения липидного или углеводного обмена [1].

Следует отметить, что наличие сопутствующей кардиологической патологии в анамнезе у больных РПЖ делает необходимым назначение курсовой либо непрерывной патогенетической терапии (нитраты, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, статины и др.), направленной на стабилизацию симптомов, нормализацию функционального состояния пациента, минимизацию осложнений, связанных с обострением или декомпенсацией имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний.

Особый риск развития осложнений со стороны сердца и сосудов у этих больных связывают с влиянием ГТ РПЖ агонистами ЛГРГ [2, 3, 5—7, 9, 10].

В связи с этим одной из задач настоящего исследования, проводимого в условиях, максимально приближенных к реалиям клинической практики, наряду с изучением распространенности заболеваний сердца и сосудов в данной популяционной группе явилась оценка переносимости дегареликса при его курсовом назначении больным РПЖ с диагностированной ранее кардиоваскулярной патологией в анамнезе.

Другим инновационным аспектом данного исследования стало изучение возможностей применения дегареликса среди больных РПЖ с признаками ранней кастрационной рефрактерности, проявляющейся биохимическим прогрессированием болезни на фоне предшествующей ГТ агонистами ЛГРГ (гозерелин, леупролид и т. д.).

В рамках основного исследования в Москве была запланирована годичная курсовая терапия дегареликсом 350 пациентов с одновременной клинической оценкой их состояния на фоне проводимого лечения в соответствии со стандартами комплексного динамического наблюдения за больными РПЖ, получающими андрогендепривационную терапию.

С этой целью были проанализированы промежуточные данные исследования, достигнутые в ходе полугодовой терапии 60 больных РПЖ, получавших дегареликс, с аналогичным периодом мониторинга эффективности и безопасности проводимого лечения.

В зависимости от наличия тех или иных значимых, по мнению исследователей, клинических характеристик больных РПЖ распределили в 2 группы: в 1-ю группу (n=50) вошли больные с первично-диагностированным РПЖ с наличием или без кардиоваскулярных сопутствующих заболеваний, 2-я группа (n=10) состояла из больных РПЖ с верифицированной ранней кастрационной рефрактерностью, диагностированной на фоне предшествующей непрерывной ГТ агонистами ЛГРГ (см. таблицу).

Продолжительность ГТ дегареликсом в среднем составляла около 6 мес.

Дегареликс назначали в стандартном терапевтическом режиме, начиная со стартовой дозировки препарата в 240 мг и в последующем по 80 мг ежемесячно.

В соответствии с условиями наблюдательного исследования терапия дегареликсом была впервые инициирована у 50 больных местно-распространенным или метастатическим РПЖ, в том числе с наличием кардиологической патологии в анамнезе, у остальных 10 пациентов эффективность назначения дегареликса оценивали после кроссовера пациентов на курсовую терапию дегареликсом при подтверждении начальных проявлений кастрационной рефрактерности среди тех больных РПЖ, которые ранее получали гормональные препараты (агонисты ЛГРГ, антиандрогены).

Функциональный статус всех пациентов до начала лечения был удовлетворительным.

При этом большинство пациентов (70%) с местно-распространенным РПЖ предъявляли жалобы на учащенное, затрудненное мочеиспускание, вялую струю, императивные позывы, никтурию. Следует отметить при этом, что интенсивность функциональных нарушений со стороны нижних мочевыводящих путей возрастала у больных метастатическим РПЖ и достигала 93%.

При оценке клинических факторов риска, влияющих на исход ГТ, следует отметить, что примерно у 55% (n=33) пациентов 1-й группы наблюдения в анамнезе имелись кардиоваскулярные заболевания.

Наиболее часто в структуре кардиологической патологии выявлялись следующие заболевания: артериальная гипертензия II—III стадии — в 88% (n=29), ишемическая болезнь сердца — 98% (n=32), нарушения ритма — 24% (n=8) (мерцательная аритмия, нарушения проводимости), при этом чаще отмечалось сочетание той или иной сердечной патологии.

Следует отметить, что в большинстве случаев кардиальные расстройства, диагностированные у больных РПЖ, характеризовались стойким анамнезом, значимыми клиническими проявлениями болезни, несмотря на регулярный прием кардиотропных препаратов.

Среди пациентов старшей возрастной группы (старше 70 лет), для которых ГТ являлась единственным возможным способом андрогенной депривации, частота выявленных кардиоваскулярных заболеваний превышала 90%.

Кроме того, 4 пациента имели в анамнезе нарушения мозгового кровообращения, однако, принимая во внимание давность перенесенных инсультов, а также клиническую стабилизацию в результате курсовой вазоактивной терапии, было принято решение включить их в исследование. Два пациента имели хроническую почечную недостаточность, один больной — рак почки.

Через 6 мес непрерывной терапии дегареликсом в 1-й группе пациентов прослеживалась выраженная положительная динамика оцениваемых показателей, что проявлялось снижением уровня ПСА в среднем на 81% (p<0,05) c одновременным достижением кастрационного уровня тестостерона у всех пациентов независимо от характера сопутствующей патологии, что свидетельствовало о высокой клинической эффективности терапии дегареликсом.

Несмотря на непродолжительный период наблюдения, уровень снижения суррогатных маркеров, отражающий эффективность ГТ, был выраженным и на момент контрольного 6-месячного обследования соответствовал благоприятным прогностическим значениям.

Кроме того, у всех больных РПЖ через 1,5 мес терапии дегареликсом отмечалось значимое уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания и выраженности дизурических явлений.

При оценке переносимости лечения у 33 больных РПЖ 1-й группы с сопутствующей кардиоваскулярной патологией в анамнезе, выполненной в рамках рутинного назначения препарата, была отмечена высокая переносимость терапии дегареликсом, несмотря на сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, возраст и другие факторы, суммарно повышающие риски формирования негативных эффектов ГТ в отношении кардиальных функций.

Так, полугодовая ГТ дегареликсом не приводила к обострению кардиологических симптомов, срыву компенсации или ухудшению функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, в том числе у тех пациентов 1-й группы, которые до инициации терапии дегареликсом нуждались в дополнительной оценке риска негативных последствий ГТ, ассоциированных с потенциальным ухудшением сердечной деятельности.

В рамках промежуточного 6-месячного анализа представлялось возможным оценить эффективность дегареликса среди пациентов, которые перестали отвечать на андрогендепривационную терапию в результате формирования первичной резистентности опухолевых клеток к гормональному воздействию, что в рамках динамического наблюдения проявлялось тремя последовательными повышениями уровня ПСА с интервалом не менее 1 нед, приводящими к 50% увеличению минимального значения ПСА, достигнутого в результате ГТ при уровне ПСА >2 нг/мл.

Следует подчеркнуть, что в ранее проведенном Европейском исследовании, включавшем 25 больных РПЖ, было показано, что у 64% пациентов, переведенных на вторую линию терапии дегареликсом по причине отсутствия терапевтического ответа на курсовые инъекции агонистов ЛГРГ, отмечалось удлинение времени до удвоения ПСА. Примерно в 20% случаях в этой группе больных был отмечен полный ответ на терапию дегареликсом, о чем свидетельствовало снижение уровня ПСА на 50% и более к 3-му месяцу наблюдения. Наряду с этим в 40% случаев отмечено дополнительное снижение уровня тестостерона. Практически у всех больных на фоне курсовых введений дегареликса был отмечен высокий контроль ЛГ и ФСГ, что подтверждалось значимым падением их концентрации в крови в 88 и 84% соответственно [8].

По промежуточным данным настоящего исследования эффективность дегареликса, назначенного во второй линии ГТ, на основании позитивных данных Европейского исследования, была подтверждена в 7 из 10 случаев.

Было показано, что назначение дегареликса пациентам 2-й группы с тенденцией к формированию кастрационной рефрактерности сопровождалось снижением уровня ПСА на 80% (с 88,7 до 17,7 нг/мл) и достижением кастрационного уровня тестостерона, при этом достигнутый положительный эффект сохранялся в среднем на протяжении 5—6 мес.

Вместе с тем в 3 из 10 случаев после перевода пациентов на терапию дегареликсом уровень ПСА оставался неконтролируемым, что проявлялось в устойчивой динамике нарастания его уровня в соответствии с общепринятыми критериями верификации кастрационно-рефрактерного РПЖ. Это обстоятельство послужило поводом для пересмотра дальнейшей схемы лечения и перевода пациентов на цитостатическую терапию.

Вероятно, возобновление ответа на терапию дегареликсом после утраты контроля над заболеванием на фоне назначения агонистов ЛГРГ у больных РПЖ обусловлено различиями в механизме действия препаратов. Как установлено, дегареликс в отличие от агонистов ЛГРГ вызывает немедленную блокаду рецепторов, что способствует быстрому подавлению гонадотропных гормонов гипофиза и гипоталамуса. В процессе курсового назначения агонистов ЛГРГ уровень ФСГ постепенно повышается, одновременно с этим увеличивается концентрация тестостерона в крови, в то время как назначение антагонистов ЛГРГ, в частности дегареликса, обеспечивает непрерывный контроль этих гормонов на всем протяжении лечения [11]. Этот факт имеет решающее значение, поскольку в ряде доклинических исследований продемонстрировано стимулирующее влияние ФСГ на рост опухолевых клеток простаты [11].

Примерно в 1,5% случаев на фоне 6-месячной терапии дегареликсом наблюдались местные реакции, проявляющиеся покраснением или умеренной болезненностью в зоне инъекции.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной А., 69 лет, состояние удовлетворительное. При осмотре кожные покровы обычные, регионарные лимфатические узлы не увеличены. Живот мягкий, безболезненный, почки, мочевой пузырь не пальпируются. При ректальном пальцевом обследовании простата не определяется, узловых образований в простате не выявлено.

Диагноз: рак предстательной железы, Т2сN0M0.

Из анамнеза известно, что радикальная простатэктомия была выполнена в 2005 г. По результатам гистологического исследования верифицировалась ацинарная аденокарцинома предстательной железы с суммой баллов по Глисону 7 (4+3), с наличием третичного компонента и признаками прорастания капсулы. В 2006 г. повысился уровень ПСА, по поводу чего была инициирована ГТ лейпрорелином в пролонгированной дозировке 45 мг 1 раз в полгода. Продолжительность терапии с 2006 по 2014 г. с непрерывным мониторингом суррогатных маркеров в динамике.

Обострение заболевания в 2013 г., проявившееся динамическим повышением ПСА с 6,2 до 12,3 нг/мл.

В ноябре 2013 г. на фоне биохимического прогрессирования при выполнении остеосцинтиграфии выявили очаги гиперфиксации в LIV, IX слева и костях таза. МРТ-исследование не выполнено из-за отказа пациента от данной диагностической процедуры.

В мае 2014 г. была подтверждена кастрационная резистентность в связи с чем по настоящее время (ноябрь 2014) он получает дегареликс в стандартном режиме (240 мг — 80 мг). После 1-й инъекции препарата при контрольном обследовании отмечена положительная динамика ПСА — с 9,3 до 3 нг/мл (06.2014) c дальнейшей супрессией ПСА до 1,8 нг/мл (09.2014). Наряду с этим отмечено снижение тестостерона с 1,62 ммоль/л (01.2014) до 0,76 ммоль/л (07.2014). Общее состояние пациента удовлетворительное, признаки нарастания клинической симптоматики заболевания отсутствуют, прогрессирование опухолевого процесса нет. Гормональная терапия дегареликсом продолжается в стандартном режиме.

На основании промежуточных данных исследования можно сделать вывод о высокой клинической эффективности дегареликса у больных РПЖ. Следует отметить, что назначение дегареликса больным РПЖ сопровождалось снижением ПСА на 81% (p<0,05), достижением кастрационного уровня тестостерона, снижением интенсивности простатических симптомов через 1,5 мес терапии дегареликсом.

Сердечно-сосудистые заболевания были диагностированы примерно у половины пациентов. Применение дегареликса у больных РПЖ с сопутствующей кардиоваскулярной патологией в анамнезе хорошо переносилось и ни в одном из случаев не привело к обострению кардиальной патологии. Эффективность дегареликса также достоверно подтверждалась во второй линии ГТ при его назначении на фоне биохимического прогрессирования РПЖ у больных, ранее получавших агонисты ЛГРГ. Данный эффект проявлялся снижением ПСА на 80% и достижением кастрационного уровня тестостерона у 7 из 10 пациентов. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями на введение дегареликса были местные реакции (1,5%).