Рак поджелудочной железы (РПЖ) — крайне тяжелое и неблагоприятное по прогнозу заболевание. Ежегодно в мире регистрируют более 230 000 первичных больных, 98% из них умирают. За последнее десятилетие, с 2002 по 2012 г., прирост заболеваемости РПЖ составил 9,22% (3,52% — у мужчин и 15,63% — у женщин).

Заболеваемость РПЖ в России в 2012 г. составила 15 193 новых случаев (4-е место среди опухолей пищеварительной системы), а смертность от этого заболевания — 16 185 случаев. Превалирование смертности над заболеваемостью обусловлено посмертной диагностикой болезни. Схожие с российскими показателями статистические данные по РПЖ в Европе: в 2012 г. показатель заболеваемости — 55 795 меньше показателя смертности — 56 335. По данным (2012) Международного агентства по изучению рака, в Лионе РПЖ занимает 9-е место по заболеваемости в мире, а по смертности — 4-е место. В 2012 г. в США заболели РПЖ 43 920 человек (10-е место для обоих полов) умерли 37 390, соотношение смертности к заболеваемости — 0,85 [1—3].

РПЖ редко диагностируется на ранней стадии, когда хирургически его можно вылечить. Наоборот, панкреатодуоденальная резекция очень сложна и выполнима лишь у 15% больных с опухолями головки и у 10% с опухолями хвоста и тела поджелудочной железы. Из числа оперированных в лучших клиниках 5 лет живут менее 20% пациентов [4].

Хотя РПЖ считается радиочувствительной опухолью, излечений от лучевой терапии не регистрируется, некоторое увеличение выживаемости от облучения возможно лишь при локорегиональном процессе без отдаленных метастазов. Средняя выживаемость больных после лучевой терапии составляет 5—6 мес.

РПЖ относится к химиорезистентным опухолям. Важной вехой в терапии РПЖ явилось открытие гемцитабина. Гемцитабин стал стандартным методом лечения метастатического РПЖ в 1997 г., медиана продолжительности жизни пациентов составила около 8 мес [5, 6]. Частота объективного ответа на монотерапию гемцитабином составила от 4,4 до 23,8%, уровень контроля заболевания — до 48,4% [8, 10, 12], выживаемость без прогрессирования заболевания — от 2,2 до 4 мес, в основном 3—4 мес, общая выживаемость — от 5,4 до 8,2 мес, в основном 5,4—7 мес, 1-годичная выживаемость — от 18% до 37,2% [8, 9].

В дальнейшем гемцитабин изучался в комбинации с различными противоопухолевыми агентами. По результатам недавнего метаанализа применение комбинированной химиотерапии у больных с плохим общим состоянием (PS) увеличивает риск смерти в течение 6 мес и 1 года — 1,17 (р=0,04) и 1,09 (р=0,04). Напротив, использование комбинированной терапии у больных с хорошим PS снижает риск смерти в течение 1 года — 0,93 (р=0,08). Метаанализ показал увеличение выживаемости при комбинации гемцитабина с капецитабином или оксалиплатином [7]. Недавнее исследование комбинации гемцитабина с наб-паклитакселом дало позитивные результаты по сравнению с монотерапией гемцитабином. Медиана общей выживаемости составила 8,5 мес для комбинации наб-паклитаксела с гемцитабином по сравнению с 6,7 мес при монотерапии гемцитабином (HR 0,72, р=0,000015). Одногодичная выживаемость составила 35% для комбинации и 22% для монотерапии гемцитабином. Кроме того, удвоилась 2-летняя выживаемость при комбинации по сравнению с монотерапией, увеличившись с 4 до 9% (р=0,02123). В дополнение к общей выживаемости дуплет превзошел монотерапию по медиане выживаемости без прогрессирования (5,5 мес против 3,7 мес; HR 0,69, р=0,000024), а общее число ответов по независимой оценке составило 23% против 7% (р=1,1∙10^–10) [8, 9].

Одним из направлений, позволившим улучшить результаты лечения распространенного РПЖ, стало введение в практику химиотерапевтических триплетов. В 2011 г. опубликованы результаты исследования комбинации FOLFIRINOX по сравнению с монотерапией гемцитабином. Отмечено достоверное увеличение медианы общей выживаемости (11,1 мес против 6,8 мес, р=0,001), медианы времени свободного от прогрессирования (6,4 мес против 3,3 мес, р=0,001), частоты объективных ответов (33,6% против 9,4%), снижение риска смерти на 47%. При этом следует отметить, что проведение полихимиотерапии целесообразно и возможно у пациентов моложе 65 лет в хорошем общем состоянии, без желтухи [10].

Из-за малой чувствительности аденокарциномы поджелудочной железы к классической химиотерапии в мире широко изучается эффективность таргетных препаратов при данном заболевании. Тем не менее эрлотиниб (ингибитор тирозинкиназы гена EGFR) является единственным таргетным препаратом, одобренным FDA, для лечения больных РПЖ на сегодняшний день.

Семейство EGFR представляет собой группу трансмембранных белков, ответственных за клеточную пролиферацию. Известно 4 вида рецептора: EGFR (HER1 или ErbB1), HER2/neu (ErbB2), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Повышенная экспрессия EGFR и его лигандов EGF и TGF-α характерна для РПЖ. Высокий уровень EGFR в опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором; он связан с более агрессивным течением заболевания и резистентностью к лучевой терапии [13—16].

В настоящее время в клинической практике применяются 2 группы таргетных препаратов, блокирующих EGFR-путь: моноклональные антитела непосредственно к внеклеточному домену рецептора (цетуксимаб, панитумумаб) и малые молекулы, блокирующие активность тирозинкиназного домена рецептора (гефитиниб, эрлотиниб) [11, 12].

В 2007 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (NCIC CTG), включившего в себя 569 пациентов, в котором была доказана эффективность эрлотиниба при метастатическом раке поджелудочной железы. Пациенты получали комбинацию эрлотиниба с гемцитабином или монотерапию гемцитабином. Медиана общей продолжительности жизни больных, получавших комбинацию, оказалась выше: 6,24 и 5,9 мес соответственно. Разница составила всего лишь 0,33 мес, однако оказалась статистически достоверной (p=0,038), что позволило FDA разрешить применение эрлотиниба при данном заболевании [17]. Из особенностей этого исследования следует отметить, что не было замечено корреляции между уровнем экспрессии EGFR и ответом на терапию эрлотинибом. Развитие у пациентов сыпи ≥2-й степени являлось благоприятным прогностическим фактором. Медианы выживаемости пациентов при 0, 1, ≥2-й степени сыпи составили 5,3; 5,8 и 10,5 мес соответственно, а 1-летняя выживаемость — 16; 9 и 43%.

Большое количество исследований [18, 19] было проведено для изучения эффективности режима GEM/ERL. При этом, результаты исследований различались в широком диапазоне как по эффективности, так и по частоте и тяжести развития осложнений [20—22]. По этим вопросам не хватает комплексной оценки.

В ранее выполненном обзоре были проанализированы 16 исследований с общим числом больных 1308, получивших комбинацию эрлотиниба с гемцитабином. Среди них 2 ретроспективных анализа, 9 пилотных нерандомизированных исследований и 5 рандомизированных контролируемых исследований. В каждое из исследований включено от 15 до 301 пациента [28].

Большинство исследований проводилось в европейских и североамериканских популяциях и только 2 в азиатских (японских и китайских). Возраст пациентов в этих исследованиях колебался от 61 до 66 лет. Мужчины составили 48—65%. Общее состояние пациентов до лечения по шкале Карновского составили ≥60% или менее 2 по ECOG.

GEM/ERL получали в качестве первой линии терапии во всех исследованиях. ERL использовали в рекомендованной дозировке 100 мг/сут в десяти исследованиях, 100—150 мг/сут в трех исследованиях и 150 мг/сут в остальных трех. Дозы GEM варьировали от рекомендуемых 1000 мг/м² до исследуемых 2500 мг/м² еженедельно в течение 3 нед 4-недельного цикла. Опухолевый ответ и неблагоприятные события оценивали в соответствии с критериями RECIST для солидных опухолей и критериям Национального института рака для токсичности во всех исследованиях.

Объективный ответ был зарегистрирован в 12 исследованиях [17—20, 22, 29—33] в диапазоне от 0 до 28,6% при значительной гетерогенности между исследованиями (р=0,003, I2=37,8%). В целом частота объективного ответа для всех исследований — 12,9% (95% ДИ 9,4—17,5%).

Проведен анализ для изучения потенциальных источников неоднородности в соответствии с дозами GEM/ERL, дизайна исследования и размера выборки. В группе рекомендованной терапии (ERL 100 мг/сут + GEM 1000 мг/м²) показатели объективного эффекта варьировали от 8,6 до 25,9% [22, 33—35]. Неоднородность значительно уменьшалась в подгруппах, сходных по дизайну исследования и размеру выборки, т. е. ретроспективных небольших исследованиях, перспективных небольших исследованиях и перспективных крупных исследованиях. Объективный ответ на терапию GEM/ERL в трех группах составил 14,8, 16,9 и 9,1% соответственно.

Контроль над заболеванием также был зарегистрирован в 12 исследованиях и составил от 25,0 до 83,3%. Была обнаружена значительная неоднородность среди исследований (р=0,038, I2=31,6%). Совокупный контроль болезни при терапии GEM/ERL составил 55,3% (95% ДИ 50,3—60,1%).

Результаты анализа подгрупп показали, что неоднородность не может быть объяснена дозами или методологическими характеристиками — контроль над заболеванием составил от 34,6 до 58,5%. Однако результаты, полученные в крупных перспективных исследованиях, были вполне однородными, контроль над заболеванием составил 57,0% (95% ДИ 53,4—60,5%; тест на неоднородность: р=0,340, I2=0).

Выживаемость без прогрессирования была зарегистрирована в 10 исследованиях [17—22, 34, 36—38] и варьировала от 2,0 до 9,6 мес (в основном менее 5 мес). Время до прогрессирования определено в двух исследованиях [17, 32], средние значения составляют 5 и 5,5 мес соответственно.

В 13 исследованиях [17—22, 33—37, 39] приведены данные об общей выживаемости больных РПЖ при лечении комбинацией GEM/ERL, со средним значением от 5 до 12,5 мес. В одном исследовании сообщалось о 6-месячной выживаемости — 53% [37]. Одногодичная выживаемость зарегистрирована в 7 исследованиях [17, 18, 33, 34, 36, 37], начиная с 20 до 51% (в основном менее 35%), без значимой неоднородности (р=0,120, I2=27,7%). Совокупная одногодичная выживаемость по модели случайного эффекта составила 27,9% (95% ДИ 23,0—33,3%).

Данные о токсичности комбинации GEM/ERL были приведены в 14 исследованиях [17—22, 33—40]. В общей сложности было зарегистрировано 45 типов побочных эффектов. Наиболее часто сообщалось о гематологической токсичности: анемия (30,6%), лейкопения (71,2%), нейтропения (32,9%), тромбоцитопения (32,4%), дерматологической: сыпь (57,9%), желудочно-кишечной: диарея (47,0%), рвота (35,8%), стоматит (24,8%), гепатобилиарной токсичности (медикаментозные поражения печени) и некоторых неспецифических синдромах, таких как астения/усталость (33,7%) и лихорадка (29,0%). Другие серьезные или клинически значимые нежелательные явления включая смерть, связанную с лечением (2,1%), желудочно-кишечные перфорации (1,4%) и интерстициальная болезнь легких (2,5%) были редкими, о чем сообщили лишь в нескольких исследованиях.

Среди рандомизированных контролируемых исследований мы определили только данные М. Moore и соавт. [17]. Показатели объективного ответа в группах GEM/ERL и GEM/плацебо составили 8,6 и 8,0% соответственно, контроль над заболеванием — 57,5 и 49,2% соответственно, оба статистически незначимы. Тем не менее показатели выживаемости без прогрессирования (3,75 мес против 3,55 мес, HR=0,77, 95% ДИ 0,64—0,92), общей выживаемости (6,24 мес против 5,91 мес, HR=0,82, 95% ДИ 0,69—0,99) и 1-летней выживаемости (23% против 17%) были значительно лучше в группе GEM/ERL, чем в GEM/плацебо. У пациентов, получавших GEM/ERL, были более высокие показатели частоты сыпи, диареи, инфекции и стоматита, но все они были на уровне 1—2-й степени. Из тяжелых, клинически-значимых осложнений, можно отметить развитие интерстициальной пневмонии (7 против 1) и смерти, связанной с терапией (6 против 0) в группе GEM/ERL по сравнению с GEM/плацебо.

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [17, 22] пытались выявить потенциальные прогностические факторы для определения эффективности лечения путем проведения анализа в зависимости от различных состояний. M. Moore и соавт. [17] обнаружили, что на увеличение выживаемости в группе GEM/ERL по сравнению с группой монотерапии GEM влияли, хотя и статистически незначимо, возраст менее 65 лет (по сравнению с возрастом старше 65 лет), статус ECOG 2 по сравнению с 0−1, мужчины против женщин, наличие болевого синдрома, метастатическая болезнь против локорегионарного заболевания. Эффективность лечения не отличалась в зависимости от состояния экспрессии рецептора эпидермального фактора роста.

Е. Van Custem и соавт. [22] обнаружили, что эффективность в группе GEM/ERL в сочетании с бевацизумабом была значительно выше в отношении общей выживаемости, чем в группе GEM/ERL среди пациентов с исходным уровнем С-реактивного белка более 1,4 (против менее 1,4), с базовым повышенным уровнем лактатдегидрогеназы и при локализации первичной опухоли в хвосте поджелудочной железы (против тела или головки), но не значительно отличалась в зависимости от пола, возраста, расы, статуса Карновского и других лабораторных показателей.

Существует несколько гипотез, объясняющих резистентность аденокарциномы поджелудочной железы к анти-EGFR-терапии. На примере немелкоклеточного рака легкого было выявлено, что наличие мутации в тирозинкиназном домене EGFR является предиктивным фактором в отношении ответа на лечение эрлотинибом. На основании последних данных мутация в гене EGFR является крайне редким явлением при РПЖ [23, 24]. При блокировании тирозинкиназы EGFR остается возможным активизировать 2 главных внутриклеточных сигнальных пути (PI3K/AKT и MAPK) через тирозинкиназы рецепторов к другим ростовым факторам. Другим механизмом формирования первичной резистентности к анти-EGFR-терапии может служить наличие мутаций в гене Kras. Как было отмечено ранее, активирующая мутация гена K-Ras определяется уже на ранних стадиях заболевания в 85% случаев [25]. При наличии мутации в гене K-Ras анти-EGFR-терапия становится неэффективной [26, 27].

В современной клинической практике монотерапия гемцитабином остается наиболее часто используемым режимом терапии распространенного РПЖ, несмотря на появление в клинических рекомендациях современных дуплетов и комбинации FOLFIRINOX. В первую очередь это определяется тем, что преимущества полихимиотерапии проявляются в строго селективных группах пациентов. По результатам недавних метаанализов только у пациентов с хорошим PS комбинированная терапия с капецитабином или оксалиплатином снижает риск смерти в течение 1 года — 0,93 (р=0,08) [7]. Исключение составила комбинация гемцитабина с наб-паклитакселом. Медиана общей выживаемости составила 8,5 мес для комбинации наб-паклитаксела + гемцитабина по сравнению с 6,7 мес для гемцитабина (HR 0,72, р=0,000015). Одногодичная выживаемость составила 35% для комбинации и 22% для монотерапии гемцитабином [8, 9]. Но следует отметить, что это была искусственная выборка больных — критерием включения служил статус ECOG 0−1, а таких больных около 40—50% во всей популяции.

Введение в практику в 2011 г. химиотерапевтического триплета FOLFIRINOX дало достоверное увеличение медианы общей выживаемости (11,1 мес против 6,8 мес, р=0,001), медианы времени свободного от прогрессирования (6,4 мес против 3,3 мес, р=0,001), частоты объективных ответов (33,6% против 9,4%), снижение риска смерти на 47%. При этом следует отметить, что проведение полихимиотерапии целесообразно и возможно у пациентов моложе 65 лет в хорошем общем состоянии, без желтухи [10]. По мнению авторов, FOLFIRINOX лучший вид лечения для больных с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, если билирубин <1,5 ВГН, PS 0−1, возраст <75 лет и отсутствует ишемическая болезнь сердца. Но в популяции 41% больных старше 76 лет, 50% имеют билиарные стенты, 20% имеют сопутствующую патологию сердца, 30% не получают никакого лечения, пропорция пациентов со статусом ECOG 2 или хуже неизвестна, но не менее 50%.

Системный обзор роли комбинации эрлотиниба с гемцитабином, несмотря на значительную гетерогенность сравниваемых групп, различия в эффективности и контроле над заболеванием, показал совпадение по выживаемости и времени до прогрессирования в крупных исследованиях. В соответствии с анализируемым материалом, частота объективного ответа на GEM/ERL варьирует от 0 до 28,6%, в среднем 9,1%, контроль заболевания колеблется от 25 до 71%, при средней взвешенной оценке 55,3%, что мало отличается от монотерапии гемцитабином. Однако выживаемость без прогрессирования заболевания после применения GEM/ERL от 2,0 до 9,6 мес, в основном 3—5 мес, а общая выживаемость от 5 до 12,5 мес, выживаемость в течение 1 года — 20—51% (средневзвешенная 27,9%) достоверно превышает таковую при монотерапии гемцитабином [41, 42].

Следует отметить, что рассматриваемая комбинация может быть рекомендована в качестве первой линии терапии у большинства больных распространенным РПЖ, имеющих исходный статус Карновского ≥60%, как альтернатива монотерапии гемцитабином, так как достоверно превосходит последний по основному показателю эффективности противоопухолевой терапии — общей выживаемости.