Применение искусственных нейронных сетей для оценки выживаемости пациентов с метастазами колоректального рака в печени

Ежегодно во всем мире регистрируется около 1,2 млн случаев колоректального рака (КРР). КРР — один из наиболее распространенных видов злокачественных опухолей и занимает 3-е место среди причин смерти от онкологических заболеваний у мужчин и женщин [1]. Заболеваемость КРР в России в 2001—2010 гг. увеличилась более чем на 30% и составила 58 546 новых случаев в 2010 г. [2].

В течение 3 лет после установления диагноза КРР у 30% пациентов развиваются метастазы в печени. Медиана выживаемости у таких больных без лечения составляет менее 1 года.

У пациентов с резектабельными метастазами в печени резекция является методом выбора с 5-летней выживаемостью 38—58% [3]. С помощью новых технологий лечения, таких как химиоэмболизация печеночных артерий (ХЭПА), радиочастотная абляция (РЧА) и предоперационная химиотерапия (ХТ), число пациентов, которым возможно выполнить резекции, увеличивается [4, 5]. Поэтому прогноз выживаемости при различных методах лечения является принципиально важным. Модели искусственных нейронных сетей (ИНС) позволяют увеличить точность прогноза выживаемости. ИНС для КРР были использованы в нескольких исследованиях [6—8].

Целью настоящего исследования являлась разработка искусственной нейронной сети для оценки выживаемости и выбора оптимальной стратегии лечения пациентов с метастазами КРР в печени.

Первой задачей настоящего исследования было определение наиболее важных прогностических факторов для оценки выживаемости пациентов с метастазами КРР. Второй — оценка выживаемости пациентов с метастазами КРР в печени при различных методах лечения: хирургическом, РЧА, ХЭПА, ХТ, а также при мультимодальном подходе. Третьей задачей было сравнение точности прогнозирования ИНС с результатами логистической регрессии.

Исследование было одобрено этическим комитетом ГБУЗ СОКОД. В исследование включили 874 больных с метастазами КРР в печени, получивших лечение с 2006 г. по июль 2012 г.: 449 (51,4%) мужчин и 425 (48,6%) женщин. Средний возраст составил 58,1±10,2 (45—72) года, период наблюдения — 6—84 мес. Методы лечения включали резекцию печени в различных объемах, РЧА, ХЭПА, ХТ, мультимодальное лечение (МЛ), включающее комбинацию вышеперечисленных методов.

Данные пациентов случайным образом были разделены на две группы: 699 (80%) — для обучения и 175 (20%) — для тестирования. Обучающая выборка была использована для построения модели ЛР. Возраст, пол, первичная локализация опухоли, стадия, гистология, размер и количество метастазов, метод лечения были независимыми переменными, а исход (смерть/выживание) был зависимой переменной (см. таблицу).

Структура ИНС, используемая в настоящем исследовании, состояла из трех слоев: входной, скрытый и выходной. Многослойный персептрон (МП) является инструментом для разработки нейронных сетей. Обучение МП, как правило, происходит с помощью обратной связи. Такой алгоритм обучения легко реализовать; линейная сложность в синаптических весах сети делает его эффективным. Для достижения оптимального обучения нейроны обычно активируются с помощью асимметричных функций (например, функции гиперболического тангенса) и несимметричных функций (например, логистическая функция). Большая часть данных используется для обучения сети, оставшаяся — для оценки эффективности модели.

Единицей анализа в исследовании был отдельный пациент с метастазами КРР в печени. Анализ данных проводили в несколько этапов. Во-первых, непрерывные переменные были проверены на статистическую значимость с помощью дисперсионного анализа, и категориальные переменные были протестированы с помощью анализа Фишера. Одномерный анализ проводился для выявления значимых переменных (р<0,05). Во-вторых, сеть была проанализирована с использованием площади под характеристической кривой (ROC) с целью определения способности сети различать выходную переменную. Наконец, был проведен анализ чувствительности для оценки важности переменных в подогнанной модели. Для упрощения процесса обучения использовали ключевые переменные, а ненужные переменные исключили. Анализ чувствительности проводили также для оценки относительной значимости входных параметров в системе модели и оценки важности переменных. Чувствительность входных переменных по отношению к выходной переменной была выражена как отношение сетевой ошибки при выключенном данном входе к сетевой ошибке при включенном входе. Отношение 1 или ниже указывало, что переменная уменьшает производительность сети и должна быть исключена.

Для построения ИНС и ЛР было использовано программное обеспечение Statistica 10.0 («StatSoft», Tulsa). Уровень значимости был принят p<0,05.

Возраст, мужской пол, стадия и первичная локализация имели значимо отрицательную связь с выживаемостью (р<0,05), способ лечения и стадия — положительную (р<0,05). В уравнении логистической регрессии вида Logit (P) =a+b1x1+...bkxk эти параметры имеют соответственно знак плюс или минус. При построении ИНС использовали 3-слойную сеть (рис. 1).

В модели ИНС способ лечения был самым значимым (чувствительным) параметром, влияющим на выживаемость, далее следует характер поражения печени и возраст.

Приводим пример нейросетевого анализа.

Пациент Х.: входные данные: возраст — 61 год, пол — мужской, первичная локализация опухоли — сигмовидная кишка, стадия T3N1M1, тип поражения печени метастазами — единичный. Программа, разработанная с применением ИСС, рассчитала следующий прогноз 5-летней выживаемости при различных лечебных подходах: ХР — 52%, РЧА — 18%, ХЭПА — 9%, ХТ — 0%, МЛ — 68%. Таким образом, нейросеть можно использовать для оценки выживаемости и выбора метода лечения. На рис. 2

Сравнение моделей прогнозирования в настоящем исследовании показало, что точность предсказания выживаемости была значительно выше у ИНС (95,9%), чем у ЛР (84,5%) (р<0,001).

Это исследование имеет ряд ограничений, так как основано на данных только одного лечебного центра. Для использования ИНС в других учреждениях необходимо провести дополнительные исследования с использованием данных новых клиник.

Таким образом, исследование показало, что ИНС является эффективным методом прогнозирования выживаемости больных КРР с метастазами в печени по сравнению с моделью ЛР. Поскольку модель учитывает возможные варианты лечения, то ее рекомендуется использовать для прогнозирования и определения схемы лечения.