Представления о канцерогенезе и роли иммунной системы (ИС) в нем претерпевают существенные изменения одновременно с развитием науки. Выдвигаются новые гипотезы, обновляются и дополняются устоявшиеся концепции и модели, примером чего служат расширенные версии концепций о характерных особенностях злокачественных опухолей (О) [1] и их взаимоотношениях с ИС [2]. Так, к шести ранее выделяемым особенностям злокачественной О (самообеспечение ее клеток внутренними сигналами роста, игнорирование сигналов, ингибирующих рост, избегание клеточной гибели, безлимитная репликация, поддержание ангиогенеза и вторжение в ткани через базальную мембрану и стенку капилляров) добавлены еще два признака: избегание О иммунного надзора (ИН) и перепрограммирование в них биоэнергетических процессов. Все эти свойства О приобретаются из-за нестабильности генома, формирующей генетическое разнообразие клеток, и сопутствующего ей воспаления [1]. Но является ли перечень этих свойств О исчерпывающим? Ответ однозначный: нет, и он предопределен прежде всего тем, что упомянутые свойства злокачественной О характеризуют ее как «саму в себе» и не отражают особенности ее взаимоотношения с самим организмом, определяющие ее возникновение, рост и метастазирование. Избегание О ИН кажется парадоксальным, поэтому в настоящей публикации предпринята попытка проанализировать некоторые особенности ИС при раке в аспекте эпигенетических механизмов, микровезикулярного транспорта и ограничений в самой ИС, дополняющие классические преставления о канцерогенезе.

Классический взгляд на рак основан на том, что он возникает из единственной клетки, которая через серию доминантно и рецессивно активируемых мутаций подвергается последовательным волнам клональной экспансии, образуя в итоге клонально гетерогенную неоплазию. После каждой мутации следует селективное разрастание популяции клеток, и каждая популяция содержит одно или более значимое свойство, связанное с инвазивностью, метастатической способностью и терапевтической резистентностью. Однако источником возникновения непрерывной самоподдерживающейся изменчивости клеток могут выступать также эпигенетические изменения, перенос информации между клетками посредством микровезикул (МВ) и нанотрубочек и несовершенство самой ИС.

Эпигенетика. Эпигенетика представляет собой «экстраслои» контроля над геномом и определяется как модификации ДНК (без изменения самой последовательности нуклеотидов) и связанных с нею факторов, которые несут информацию и наследуются. Ее механизмы реализуются через метилирование ДНК, модификации (метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и др.) гистонов в нуклеосомах и негистоновых белков хроматина и геномного импринтинга, а также участием таких глобальных регуляторов, как некодирующие РНК, в их числе и малые, и большие регуляторные РНК [3]. Патологические эпигенетические изменения ныне рассматриваются как мощные эквиваленты мутаций и хромосомных изменений [4, 5]. Пластичность эпигеномного уровня регуляции клетки объясняет уязвимость нашего организма влияниям окружающей среды и микробиоты, питания, особенностей профессии, вредных привычек и поведенческих особенностей.

Дисрегуляция эпигенетического контроля может вести к аномальным паттернам метилирования ДНК и конфигурациям хроматина, поддерживаемым множеством белковых комплексов и взаимодействующих между собой комплекса метилирования ДНК, модификаторов гистонов, особенно комплексов репрессивных белков Polycomb, ремоделирующих хроматин [6]. Эпигенетические аномалии могут затрагивать субпопуляцию клеток, подобных стволовым. Проявляющиеся данные позволяют считать, что эпигенетический ландшафт, свойственный нормальным эмбриональным и взрослым стволовым/прогениторным клеткам, при стрессе от хронического воспаления и накоплении продуктов окисления может способствовать возникновению субпопуляции озлокачествленных клеток [7], не исключающему синхронное появление множественных или парных (в случае двустороннего рака молочной железы) опухолевых образований.

Реакции ИС на клетки О можно классифицировать как локальные, региональные и системные. В целом признается, что О оказывают супрессивный эффект как на врожденную, так и адаптивную ИС. Следует отметить, что О лишь используют, а не создают или разрабатывают стратегии избегания и супрессии ИС. Пестрота мозаики иммуносупрессивных свойств разных О возникает не за счет каких-либо новых механизмов (хотя такая возможность не исключена в случае вирусиндуцированных О), а из-за несбалансированности в них экспрессии генов, охватывающей и те из них, что ответственны за физиологическую иммунную привилегию (ИП). Последней наделены разные органы для устранения избыточной активности ИС, например, для прекращения воспалительной реакции или при беременности [8]. Приобретение О иммуносупрессивных свойств и способности к метастазированию является по своей природе стохастическим процессом и может произойти на самых ранних этапах ее возникновения одновременно с необластной трансформацией клеток или до нее в результате эпигеномных сдвигов. Независимо от того, располагается ли О в органе с ИП или без нее, О способна избегать ИС. Поэтому даже при малом размере О молочной железы и негативном статусе лимфатических узлов у 15—25% пациенток, возможно, уже развились метастазы [9].

Микровезикулы. Сегодня МВ признаны как важные медиаторы межклеточной коммуникации. Высвобождение МВ имеет место как у прокариот, так и у эукариот, что подчеркивает важность их как внеклеточного динамического компартмента в широком спектре процессов в организме и свидетельствует о большом числе мобильных элементов во внеклеточном окружении сложных организмов. Выявление роли МВ и туннельных нанотрубок [10, 11] в горизонтальной передаче информации между клетками разных систем организма путем транспортировки в них разных молекул и их комплексов подводит к признанию механизмов регуляции в обход рецепторов, располагающихся на поверхности клеток. Везикуляция используется при росте клетки, ее активации и протекции. Новым представляется разнообразие циркулирующих в организме МВ, их содержимого и участие в различных процессах. Эффекты МВ могут реализоваться благодаря включенным в них факторам роста, биоактивных липидов, переносу поверхностных клеточных рецепторов и инфекционных частиц и эпигенетическому перепрограммированию [12].

Показано, что МВ одного типа клеток могут взаимодействовать с другими типами клеток, изменяя их фенотип на фенотип клеток происхождения самих МВ. Клетки могут изменяться путем прямого взаимодействия, переноса поверхностных рецепторов или эпигенетического перепрограммирования через переносимые транскрипционные регуляторы. Индуцированные ими эпигенетические изменения, по-видимому, стабильны и приводят к значительным сдвигам, влияя на транскрипцию и тем самым регулируя пролиферацию и дифференциацию клеток. Способность клеток костного мозга конвертироваться в негематопоэтические клетки, связанная с везикулярной перекрестной коммуникацией, по-видимому, лежит в основе феномена пластичности стволовых клеток. МВ ныне используются как биомаркеры заболеваний и восстановления тканей [11—13].

О характеризуются конститутивной секрецией различных форм МВ, содержащих опухолеспецифичные антигены, различные лиганды и РНК. Например, клетки меланомы выделяет МВ, содержащие FasL [14]. Устойчивость микроРНК, циркулирующих в сыворотке, слюне или грудном молоке к деградации, обусловлена, по-видимому, их комплексированием с липидами или липопротеинами. Поскольку определенные МВ содержат микроРНК, специфичные для О, то они рассматриваются как новые биомаркеры рака и его роста (например, при аденокарциноме легких, глиобластоме и раке яичников). Через участие МВ, выделяемых клетками О, происходит приобретение ею агрессивного фенотипа, неоангиогенез, изменение свертывания крови, формирование микроокружения О, ее инвазия и метастазы и обеспечивается лекарственная резистентность [11, 15].

Генетическая нестабильность клеток О и эпигенетические изменения способствуют возникновению новых генетических вариантов клеток О. В итоге противостояния между О и ИС и изменения микроокружения самой О ее клеточный состав укомплектовывается резистентными к ИС клетками. Размножение клеток О, их дифференциация и активация, миграция, ремоделирование внеклеточного матрикса и рост сосудов программируются для благоприятствования роста О. Микроокружение О формируется ею самой и непрерывно корректируется. Об активном взаимодействии ИС и О свидетельствует, конечно, инфильтрация О клетками ИС. Наиболее часто они представлены лимфоцитами, хотя моноциты, макрофаги и дендритные клетки обычно сопутствуют им. По сравнению с нормальными тканями в О плотность всех типов иммунных клеток выше и расположение их оказывается не случайным. Выраженная лимфоидная инфильтрация ассоциирована с хорошим клиническим исходом при многих различных типах О. Так, с инфильтрацией О цитотоксическими Т-клетками, Т-клетками памяти и TH1-клетками было связано выздоровление и продолжительность жизни пациентов, в то время как эффекты других Т-хелперных клеток зависели от типа О и ее микроокружения. Плотность CD8+-T-клеток коррелировала с плохим прогнозом при почечном раке, за исключением случаев, когда эти клетки пролиферировали. Противоречивые данные сообщались о влиянии на клинический исход популяции CD4+-T-клеток и Т-регуляторных клеток [16].

Макрофаги, тучные клетки, гранулоциты и супрессорные клетки миелоидного происхождения обнаруживаются в большинстве случаев как инфильтрирующие и окружающие ложе О как в центре, так и инвазивном крае О. Хроническое воспаление и присутствие макрофагов М2 благоприятствуют росту и распространению опухоли. NK-клетки выявляются в строме и вне контакта с опухолевыми клетками, а В-клетки — главным образом в инвазивных краях растущей О и в третичных лимфоидных структурах, смежных опухолевому ложу. Т-клетки, особенно CD8+-T-клетки, могут локализоваться по краям, но не в центре О [16]. Воспалительные клетки находятся в тесном контакте с клетками О, стромальными фибробластами, компонентами внеклеточного матрикса и кровеносными сосудами. Провоспалительные цитокины могут способствовать прогрессии О, а растворимые факторы (простагландин Е2, аденозинтрансформирующий фактор роста β и др.), продуцируемые О в ответ, вызывают перепрограммирование клеток ИС. При прогрессии О воспалительный инфильтрат меняется по составу и плотности клеток. Начальное острое воспаление, сопряженное с притоком антиопухолевых эффекторных клеток, на поздних стадиях замещается хроническим воспалением. Тканевая гипоксия играет ведущую роль в формировании состава инфильтрата и способствует притоку в него фагоцитов и макрофагов. Одни исследователи рассматривают инфильтрующие опухоль Т-лимфоциты как эффекторное плечо адаптивной ИС, а другие считают их жертвами микроокружения О, поскольку их функции оказываются часто нарушенными. Для иммунных эффекторных клеток в циркуляции, как и для клеток в самом микроокружении О, характерно нарушение сигнальных путей, функций и апоптоз. В циркуляции находятся супрессорные лимфоциты, блокирующие функционирование других клеток ИС [16—18].

Свидетельством системного перепрограммирования клеток ИС при О является тот факт, что под влиянием онкогенной программы миелоидная линия клеток глобально изменена как интегрированная система: от патологически активированных ее незрелых предшественников до ее терминально дифференцированных клеток. Если при острых инфекциях, стрессе и травме миелопоэз характеризуется быстрой дифференциацией клеток, то при раке отмечается их дефектная дифференциация, приводящая к иммуносупрессивному фенотипу. Неопластические клетки посредством выделяемых факторов кондиционируют удаленные области организма (например, костный мозг, селезенку) к накоплению миелоидных клеток, способствующих неоваскуляризации и метастазам. Это создает руководимое О макроокружение [19].

Развитие рака при функционирующей ИС, способной, исключая его терминальные стадии, активно реагировать, например, на вирусные инфекции и на антигены самой О, вынашивание у млекопитающих беременности полуаллогенным плодом (и даже полностью аллогенным плодом) и существование латентной формы вирусной инфекции, подводит к постановке вопросов: какими особенностями должна обладать ИС для формирования толерантности к возникающим в организме новым образованиям и что обусловливает функциональную двойственность ИС, когда атакованным ею может оказаться как «свой», так и «не свой»? Прежде всего следует признать невозможность совершенства самой ИС, которое обусловлено ограниченностью размера генома и соответственно невозможностью обеспечения ИС «правильных» эффекторных реакций на все сопутствующие онтогенезу особей отклонения в организме. Имеется множество ограничений в осуществляемом ею ИН за «своим» и «несвоим» и возникающими повреждениями в организме. Эти ограничения имеют физиологические и многочисленные патологические проявления, реализуемые как общими, так и специальными стратегиями, например, в случае ИП некоторых органов либо ИП при беременности, раке или инфекциях [8, 20, 21].

ИС свойственна пластичность. Ею можно обозначить способность ИС динамично реагировать на неисчислимое многообразие изменений внешней среды и в самом организме, противодействуя повреждению его, а также переобучаться. Пластичность ИС может вести и к развитию патологических состояний [21]. Поскольку изменения ИС происходят при различных процессах жизнедеятельности, то следует признать, что пластичность ИС является ее фундаментальным свойством, проявляющимся непрерывно на протяжении всей жизни организма. Пластичность ИС включает процессы различных уровней ее функционирования и временной протяженности. Функциональная двойственность ИС, как одно из проявлений ее пластичности, обусловлена наличием в ее системе многочисленной группы Т-, В- и NK-регуляторных клеток, которые корректнее было бы назвать ингибирующими, и супрессивных клеток миелоидного происхождения. Наличие в ИС клеток с антагонистическими функциями служит примером того, как природа, разделяя функции между клетками и обогащая функциональные возможности систем, предопределила риск возникновения в ней патогенных состояний из-за нарушения тонкого баланса регуляции и таких изменений, контроль за которыми в рамках сложившегося в организме гомеостаза оказывается невозможным. К таковым можно отнести и толерантность ИС к раку.

Толерантность ИС к «своему» реализуется уже в эмбриогенезе и поддерживается у взрослого в результате «обучения» лимфоцитов в центральных органах ИС. Клональная делеция в тимусе аутореактивных Т-клеток формирует периферический Т-клеточный репертуар, который в основном аутотолерантен, благодаря беспорядочной экспрессии периферических аутоантигенов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса под контролем белка AIRE (от англ. autoimmune regulator) и экспрессии генов других его клеток. Не исключено, что наряду с экспрессией множества генов в клетках тимуса и костного мозга, толерантность ИС к О дополняется посредством везикулярного транспорта белков в тимус и костный мозг, расширяя рамки обучения в них лимфоцитов. В разных вариантах природа успешно и широко использует индуцирование толерантности ИС супердозами антигена и его персистенцией. Медленно и верно ее используют злокачественные О, нейтрализуя реактивность ИС [20].

Согласно классической концепции рака, в процессе онкогенеза ИС претерпевает изменения на локальном, региональном и затем на системном уровнях. Эпигенетические механизмы вкупе с генетическими, везикулярный транспорт и раннее метастазирование могут обеспечивать различные варианты изменения ИС. Поэтому даже в аспекте модулирования раком ИС варианты сценариев его патогенеза, по-видимому, весьма многочисленны, и не будет преувеличением сказать, что у каждого пациента свой сценарий. Латентная инфекция, позволяя вирусам укрыться от ИН, еще больше умножает число возможных сценариев индукции канцерогенеза не только прямым внедрением генома вирусов в клеточный геном, но и через продукты транскрипции и трансляции вирусного генома, вызывая стойкие эпигенетические изменения в клетках хозяина. При этом сам вирус может быть элиминирован из клеток, и единственным следом их инфицирования может быть перепрограммированная на онкогенез клетка. Особенно коварны в этом отношении вирусы герпеса, проявляющие тропизм к клеткам ИС. Поэтому статистика по О вирусного генеза является заниженной, ибо отражаются лишь случаи явного обнаружения вируса (его генома или антигенов) в О.

Естественно возникает вопрос: при каком размере (масса клеток) О проявляются ее системные влияния на организм, затрагивая, в частности, ИС? В предельном случае этот вопрос можно переформулировать: изменяется ли организм с возникновением в нем одной раковой клетки и способна ли она запускать программу его дерегулирования? По этому поводу можно заметить, насколько драматичны изменения в организме с попаданием в него микроскопических созданий, будь то единственная клетка или вирион. Одно из уникальных свойств вируса иммунодефицита человека состоит в том, что в 70—80% случаев достаточно одного вириона либо инфицированной им клетки, чтобы установилась продуктивная клиническая инфекция [22]. Беременность у млекопитающих запускается оплодотворенной яйцеклеткой — бластоцистой, развертывающей разную, в зависимости от вида, по длительности программу развития плода, последовательно реорганизуя материнский организм и вызывая в нем континуум изменений. Эндокринная система осуществляет дистантную регуляцию органов, выделяя в циркуляцию ничтожное количество гормонов.

Классические представления об ИН при канцерогенезе сложились под влиянием Эрлиха, Бернета и Томаса, но из-за отсутствия прямых доказательств ИН за раковыми клетками и реального клинического эффекта при попытках иммунотерапии рака они порождали скептическое отношение, особенно клиницистов-онкологов. С разработкой тонких методов анализа продемонстрировано активное реагирование ИС на О и сложность взаимоотношения между ними, что привело к реанимации идеи об ИН в концепции о трех стадиях иммуноредактирования О [2].

В ней делается акцент на селекционное давление ИС на О, в результате которого в О выживают лишь те клетки, антигенные детерминанты которых не распознаются ИС хозяина. Альтернативой этой гипотезе служит концепция о развитии иммуносупрессивных механизмов развивающейся О и индуцировании ею иммунной толерантности. Ни одна из этих концепций не поддерживается полностью [18]. Противоречивость мнений относительно роли ИС в канцерогенезе можно было бы объяснить как двойственностью ИС, так и сложностью взаимоотношений О с организмом и ИС и недостаточностью наших знаний о самой ИС.

Среди выделяемых атрибутов раковых клеток [1] наиболее противоречивым оказывается тезис об избегании О ИН. То, что рак развивается вопреки ИН и при функционирующей ИС и попытки иммунотерапии его малоэффективны, ныне предстает не как загадка природы, а, вероятно, как ошибки наших концепций об ИС применительно к канцерогенезу и не только к нему. В свете существующего знания, что О развивается как часть «своего» в организме и большинство ее антигенов являются нормальными собственными антигенами организма, ИН в онкогенезе имеет ограничения. Более того, по сравнению с другими проявлениями толерантности ИС, рак должен быть и вовсе не замечаем ею.

В этом аспекте в качестве параллели раку рассматривается беременность и подчеркивается, что в их отношениях с ИС много общего, в частности в механизмах дарованной им ИП. В аспекте распространенности в организме ИП и тем более проявления ее к плоду при беременности у млекопитающих при сопутствующем ей фетальном и материнском микрохимеризме, феномен ИП у О, постепенно нарождающейся из клеток собственного организма, не представляется парадоксом [20].

Ряд данных, имеющих отношение к раковой спячке, также ставят под сомнение концепцию об ИН [23]. Клиническая спячка рака определяется как необычно долгий период времени между удалением первичной О и последующим рецидивом рака у пациента, который рассматривался как практически здоровый. Она часто отмечается при некоторых карциномах, особенно при раке молочной железы, В-клеточной лимфоме и меланоме, и может длиться 5—25 лет. Характерно, что большинство пациенток с удаленной карциномой молочной железы, оставаясь клинически здоровыми, содержат раковые клетки. Одно из объяснений клинической спячки рака связано с ролью ИС в сдерживании рецидива рака, но многие клинические и экспериментальные данные не подтверждают эти представления [24].

Прогноз пациентов с карциномой, даже при маленьком размере О, определяется главным образом диссеминацией через систему кровообращения клеток первичной О в отдаленные области организма и последующим образованием в них новых очагов О. Диссеминированные опухолевые клетки, не обнаруживаемые методами визуализации, рассматриваются как микрометастазы и могут оставаться долго в спящем состоянии после резекции первичной О. Рециркуляцией они могут даже повторно появиться в очаге удаленной первичной О. Наличие их в организме после удаления О определяется как минимальная резидуальная болезнь. Чувствительные методы позволяют обнаруживать как диссеминированные, так и циркулирующие опухолевые клетки [25]. Исследование у пациенток через 7—22 года после мастэктомии (клинически здоровые) циркулирующих опухолевых клеток показало, что время их жизни — 1—2 ч, т.е. они представляют реплицирующуюся популяцию клеток вторичных очагов О, восполняющих их утрату и сохраняющихся в организме на одном и том же низком уровне в течение многих лет. По-видимому, репликацию опухолевых клеток при раковой спячке поддерживают стволовые клетки или субпопуляция их или других типов клеток. Возможно, раковая спячка обусловлена проявлением системных регуляторных механизмов организма, сохраняющих свою эффективность. В числе таковых могут быть механизмы гомеостатического контроля ткани/органа [23].

Накопленные данные по эпидемиологии рака у пациентов, перенесших трансплантацию органов (например, почки) и подвергавшихся длительно иммуносупрессивной терапии, также не свидетельствуют в пользу представлений об ИН в канцерогенезе. В частности, среди этих пациентов должна бы быть высокая частота возникновения наиболее распространенных карцином, чего в действительности не выявлено. Однако у них отмечалось 100-кратное возрастание частоты типов рака, ассоциированных с вирусами, и почечной карциномы. Частота последней была повышена также у пациентов с почечными заболеваниями, ожидающих трансплантацию почки [26—30].

У мышей с дефектной ИС также не отмечалось возрастание частоты наиболее распространенных карцином, но для каждой линии таких мышей была характерна повышенная частота какого-то одного типа О, что свидетельствует о существовании каких-то специфических факторов, а не ИН [31]. Анализ спорадических О у мышей показал, что толерантность к опухолевым антигенам отмечается у них в стадии предмалигнизации, и опухолевая латентность не обусловлена контролем со стороны цитотоксических лимфоцитов, а персистенция иммуногенного опухолевого антигена вызывается отсутствием общего ответа цитотоксических лимфоцитов, а не опухолевым грузом [32].

Однако отрицать полностью контроль ИС за опухолевыми клетками нельзя, так как не вызывает сомнение ее участие в сдерживании возникновения вирусоспецифических О. Об ИН свидетельствуют также данные о возникновении О у пациентов с пересаженными органами от доноров, перенесших ранее рак и не имевших рецидивов и метастазов. Это можно было бы объяснить проявлением у доноров ИН, а возникновение рака у реципиентов — отсутствием ИН [33, 34].

Надзор Т-клеток за О определяется их способностью распознавать ассоциированные с О антигены. В их числе «неоантигены», порождаемые трансформирующими вирусами, мутациями и хромосомными аберрациями. Вторую группу составляют белки («собственные антигены»), которые являются маркерами пролиферации и дифференциации и экспрессированы в эмбриогенезе, а в О их суперэкспрессия обусловлена эпигенетическими сдвигами и дедифференцировкой их клеток. Третья группа — «модифицированные аутоантигены», специфично измененные посттрансляционно. Иммунные же ответы на опухолевые антигены слабые и неэффективные, поскольку они не предотвращают прогрессию опухоли и образование метастазов [18]. С возникновением О и под ее влиянием в организме запускаются новые процессы самоорганизации, преобразующие его в новую систему, неподвластную контролю со стороны ИС. Организм изменяется уже тогда, когда О имеет еще очень малый размер и не подвергает деструкции как орган, в котором она возникла, так и соседнее окружение. Через выделяемые МВ опухоль адресует ее сигналы в различные органы, в том числе и ИС. Предсказание о том, что потенциал метастазирования может проявляться с самого начала формирования О [35], находит свое подтверждение в выявлении диссеминирующих или циркулирующих опухолевых клеток уже при малом размере первичной О [24, 25].

Для объяснения размытости «своего» и «не своего» для ИС был предложен критерий иммуногенности: иммуногенность антигена не зависит от его происхождения, а определяется его количеством, молекулярными отличиями от предсуществовавшего в организме континуума антигенов и скоростью возникновения новой антигенной модификации. Применительно к О предполагается, что их иммуногенность будет определяться тем, насколько презентируемые О эпитопы будут отличаться от тех, что регулярно предъявляются рецепторам ИС. Объяснения иммунной толерантности к О обусловлены тем, что сама презентация эпитопа не является достаточной для индукции эффекторного ответа. Необходимы высокая частота презентации и соответствующая скорость его модификации, иначе не возникает деструктивный иммунный ответ и формируется толерантность [36]. Дискуссия об иммуногенности О свидетельствует о неоднозначном понимании проблемы разными исследователями [37].

В иммунологии, по-прежнему, зияет пропасть незнания относительно цепочки механизмов (участников), связывающих иммунное узнавание «несвоего» на уровне рецепторов клеток врожденной ИС (например, в дендритной клетке) с презентацией ими эпитопов и созреванием их самих для костимуляции Т-клеток в процессе их взаимодействия, реализующегося в эффекторный ответ.

Расширившиеся концептуальные представления о раке подтверждают, что он порождает изменения на всех уровнях ИС. Многообразие комбинаций популяций иммунных клеток, инфильтрирующих О, с их синергичными и противоположными эффектами, по-разному могут влиять на О, завися от их гистологического и молекулярного типа и стадии ее эволюции, микроокружения и метастазов. При этом активность каждого типа иммунных клеток будет обусловлена их взаимодействием с другими клетками О и их плотностью. Для понимания взаимодействия между О и организмом и с ИС, в частности, потребуется использование системного подхода.