Рак предстательной железы (РПЖ) — является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Во всем мире заболеваемость и смертность от данной патологии неуклонно возрастают.

В настоящее время в мире зарегистрировано более 600 тыс. новых случаев РПЖ, 180 000 из которых в странах Европы, а в США при самой высокой заболеваемости в мире ожидается прирост заболевания более чем на 55% в период между 2010 и 2030 г. [1, 2].

В России в течение последнего десятилетия отмечается беспрецедентный рост заболеваемости РПЖ с темпами прироста, превышающими 8% в год, а в 2011 г. впервые выявлено более 28 тыс. больных [3].

Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса и соматическим статусом больного. Наиболее распространенными методами лечения при локализованных формах заболевания являются радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия и брахитерапия [4].

При распространенных формах заболевания мультимодальное лечение позволяет достигнуть лучших результатов по сравнению с монотерапией, и обязательным компонентом этого лечения является гормональная терапия (ГТ), так как РПЖ является самой высокочувствительной к гормональному воздействию злокачественной опухолью [4—6].

Несмотря на наметившуюся тенденцию к увеличению выявления в России локализованных форм РПЖ в последнее десятилетие, количество больных с местно-распространенными и метастатическими формами заболевания в 2011 г. составило 50,2%. Таким образом, более половины больных РПЖ в настоящее время нуждаются в гормональной терапии в том или ином варианте [3].

Общий принцип ГТ состоит в противодействии (депривации) влияния мужских половых гормонов (андрогенов) на опухолевые клетки предстательной железы. Достичь этого можно или в результате хирургического удаления основного источника, продуцирующего андрогены — яичек (операция билатеральная орхидэктомия), или с помощью лекарственных средств, блокирующих выработку андрогенов, и/или взаимодействия андрогенов с их рецепторами в опухолевых клетках-мишенях [7, 8].

Отрицательными последствиями длительной кастрации (хирургической или медикаментозной) являются остеопороз, метаболические обменные нарушения, импотенция, приливы «жара» и другие сосудистые расстройства [8, 9].

Применение аналогов лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГРГ) (медикаментозная кастрация) служит альтернативой хирургической и имеет ряд преимуществ — обратимый характер гормонального воздействия, возможность проведения интермиттирующей ГТ, что позволяет существенно снизить вероятность побочных эффектов [8].

Синтетические аналоги ЛГРГ путем воздействия на гипофиз по принципу отрицательной обратной связи создают гиперстимуляцию и снижение экспрессии рецепторов ЛГРГ, что приводит к снижению продукции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, а затем и тестостерона [10]. Хирургическая кастрация, напротив, вызывает викарную гиперпродукцию ЛГ и ФСГ, что, возможно, повышает вероятность появления вторичных злокачественных опухолей [5].

Одним из препаратов выбора из наиболее изученных аналогов ЛГРГ является лейпрорелина ацетат (люкрин депо) [11]. Он представляет собой синтетический аналог естественного ЛГРГ, однако обладает большим периодом полураспада в организме за счет повышенной устойчивости к разрушению естественными пептидазами. По своим свойствам лейпрорелина ацетат в 80 раз более эффективен, чем природный ЛГРГ [12, 13]. Впервые препарат депо лейпрорелина появился на рынке в 1989 г. Впоследствии были синтезированы и изучены другие депо-формы этого препарата [14].

В нескольких клинических исследованиях показано, что применение лейпрорелина ацетата в составе биодеградирующих микросфер приводит к адекватному высвобождению препарата в дозе, необходимой для поддержания кастрационного уровня тестостерона. Пролонгированная форма более удобна для больных, поскольку отсутствует необходимость в выполнении ежемесячных инъекций [14, 15]. Лейпрорелина ацетат 3,75 мг (люкрин-депо) хорошо зарекомендовал себя как средство гормонального воздействия при лечении больных метастатическим и местно-распространенным РПЖ. Стабильное снижение уровня тестостерона до посткастрационного уровня при применении Люкрина депо 3, 75 мг подтверждено результатами клинических исследований, включающих большое число наблюдений (E. Kienle at al,1996).

В ряде работ подтверждена эффективность применения депо-форм лейпрорелина ацетата при проведении ГТ у больных РПЖ. В работах E.D. Crawford и соавт. [14] была оценена эффективность 6-месячного применения депо лейпрорелина ацетата. В процессе лечения уровень тестостерона достигал кастрационного уровня (<50 нг/дл) после 21 дня. Более чем у 80% больных уровень тестостерона был менее 20 нг/дл. Через 12 мес лечения уровень простатспецифического антигена (ПСА) снижался до уровня менее 1,5 нг/мл.

Исследование по безопасности и эффективности 3-месячного депо лейпрорелина ацетата в дозе 11,25 мг и 6-месячного депо в дозе 30 мг отражено в работе U. Tunn и K. Wiedey [16]. В наблюдениях показано, что обе формы препарата обладают равноценными эффективностью, профилем безопасности и выраженностью побочных эффектов, среди которых основными явились приливы. По результатам лечения через 12 мес в обеих группах больных частота прогрессирования заболевания не превышала 10%. Уровни тестостерона и ПСА существенно не различались в группах после проведения ГТ.

В исследованиях R. Berges и U. Bello [17] прослежена эффективность лейпрорелина депо в других дозировках. Полученные результаты показали, что в процессе лечения у больных РПЖ кастрационный уровень тестостерона, соответствующий таковому при выполнении двусторонней орхидэктомии (менее 20 нг/дл), наблюдался более чем у 95% больных. При этом обе формы препарата продемонстрировали минимальное число пиковых подъемов уровня тестостерона выше 50 нг/дл в процессе проведения ГТ. Проявления побочных эффектов у них также были сходными. Из них наиболее частыми были приливы, которые отмечаются при терапии и другими аналогами ЛГРГ; при этом у 98% больных данный побочный эффект соответствовал легкой или средней степени выраженности.

Во многих исследованиях также проводилось сравнение лейпрорелина и других аналогов ЛГРГ. В большинстве из них продемонстрированы одинаковая эффективность влияния аналогов ЛГРГ на снижение уровня тестостерона и ПСА, а также схожие показатели ответа на лечение. В наблюдениях B. Montgomery и соавт. [18] отражена равная эффективность гозерелина и лейпрорелина. В исследовании, включившем 284 больных генерализованным РПЖ, проведена сравнительная оценка эффективности лейпрорелина и трипторелина. По результатам рандомизированного исследования оценки переносимости введения аналогов ГнРГ(G. Williams, S. Lindsay et al. 2003) пациенты переносят назначение лейпрорелина лучше, чем гозерелина. Игла меньшего калибра при назначении лейпрорелина благоприятствует самостоятельному применению этого препарата пациентами.

Исследования гормонального статуса у больных РПЖ показывают значительное повышение содержания андрогенов по сравнению с эстрогенами, повышение концентрации гонадотропинов в моче, снижение некоторых 17-кетостероидов и нарушение соотношения эстрогенных фракций.

После начала ГТ у многих больных можно достичь быстрого снижения уровня ПСА. В случае дальнейшего продолжения лечения отмечается уменьшение размера первичной опухоли, болевого синдрома и симптомов обструкции нижних мочевых путей, и в целом наблюдается увеличение продолжительности жизни по сравнению с больными без лечения. Однако остаются нерешенными такие вопросы, как начало гормональной терапии (немедленно или отсроченно), развитие гормональной резистентности, лекарственной токсичности, осложнения и снижения качества жизни на фоне ГТ.

Актуальность изучения эффективности ГТ подтверждается наблюдениями J. Shah и соавт. [19]. У 23% больных в течение 10 лет развиваются метастазы в костях и у 14% их выявляют после радикальной простатэктомии, в связи с чем этой группе больных в дальнейшем потребуется проведение ГТ. По данным M. Smith и соавт. (2005), среднее время между повышением уровня ПСА после простатэктомии и регистрацией метастазов в костях составляет 8 лет, андрогенная депривация может сдвинуть этот промежуток времени на 30 мес, что также подтверждает необходимость изучения ГТ.

Нами в течение 12 мес были обследованы и наблюдались 108 ранее нелеченных больных местно-распространенным и генерализованным РПЖ, состоящие на учете в онкологических диспансерах Москвы. Из них 47 больных местно-распространенным и 61 генерализованным процессом. Цель исследования — оценить эффективность лекарственной формы лейпрорелина в микросферах (люкрин депо) в дозе 3,75 мг при приеме 1 раз в 28 дней путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА и объема ПЖ у больных метастатическим и местно-распространенным РПЖ и сравнить с группой больных, получающих другие аналоги ЛГРГ на основе гозерелина, трипторелина, бусерелина и других форм лейпрорелина.

Всем больным до начала лечения был подтвержден диагноз РПЖ с помощью общеклинических и специальных методов исследования, включая определение уровня ПСА и гистологическую верификацию онкологического процесса, ультразвуковое исследование внутренних органов и ТРУЗИ, сцинтиграфию костей скелета, рентгенографию органов грудной клетки. По показаниям проводилась магнитно-резонансная и/или компьютерная томография с целью уточнения распространенности процесса.

По степени гистологической дифференцировки преобладали умеренно-дифференцированные (79,6%) и низкодифференцированные (29,7%) опухоли, а высокодифференцированные опухоли составили 10,7%. Возраст больных варьировал от 53 до 79 лет (средний возраст 65±7 лет).

При лечении больных мы использовали следующие схемы гормонотерапии:

1) максимальная андрогенная блокада (МАБ) — 36 (33,3%) больных, получающих люкрин депо + антиандрогены (различные препараты на основе бикалутамида в дозе 50 мг). III стадия — у 11, IV — у 25 больных.

2) монотерапия аналогом ЛГРГ люкрин депо 3,75 мг ежемесячно — 40 больных.

3) другие аналоги ЛГРГ с интервалом в 1 мес — 22 больных.

4) На первом этапе лечения проведена двусторонняя орхидэктомия — 10 больных (эти больные имели метастазы в костях, сопровождающиеся болевым синдромом).

Перед первым введением аналогов ЛГРГ для профилактики возникновения «синдрома вспышки» выполняли инъекцию масляного раствора стероидного антиандрогена — ципротерона ацетат (андрокур).

У всех больных в процессе наблюдения проводили забор венозной крови через 1 мес от начала лечения и далее с интервалом в 3 мес. Определяли показатели уровня тестостерона, липидный профиль (холестериновые и триглицеридные фракции), а также уровень глюкозы (Мoyad M.A. Urol. Oncol 2005; 23: 56—64). Каждые 4 нед в течение 6 мес определяли уровень общего ПСА. Кроме того, до начала лечения и далее через каждые 6 мес проводили денситометрию. Больные с генерализованным процессом, получающие ГТ в дополнение к основной терапии, получали бисфосфонаты и препараты кальция с целью профилактики остеопороза и патологических переломов.

Группы были приблизительно однородны по своему составу (кроме 4-й). Показания к различным вариантам андрогенной блокады зависели от нескольких факторов: возраста больного, дифференцировки опухоли, уровня ПСА, распространенности опухолевого процесса, исходного показателя качества жизни, в некоторых случаях — это был информированный выбор больного.

Качество жизни оценивали по шкале ВОЗ-ECOG, степень нарушения мочеиспускания — по шкале IPSS; кроме того, регистрировали отсутствие или наличие потенции и либидо, а также наличие или отсутствие лекарственной токсичности (гепатотоксичность, кардиоваскулярные нарушения, диспепсия). Все больные самостоятельно определяли массу тела и окружность талии с интервалом в 3 мес, а также ежедневно — артериальное давление.

В дальнейшем всем больным каждые 4 нед выполняли мониторинг ПСА, тестостерона и оценивали качество жизни. Критериями продолжения терапии были удвоение уровня ПСА (регистрируемое в двух последовательных измерениях с интервалом в 4 нед), возобновление болевого синдрома или симптомов нижних мочевых путей.

В группе монотерапии аналогами ЛГРГ 19 больных получали люкрин депо ежемесячно в постоянном режиме в течение 12 мес, 6 больных получали люкрин депо с интервалом в 3 мес также в постоянном режиме, 15 больных получали люкрин депо в прерывистом режиме с индукционным курсом 6 мес.

Другие аналоги ЛГРГ (диферелин, гозерелин, бусерелин) получали 22 больных ежемесячно в постоянном режиме в течение 12 мес, 3 больных получали препарат с интервалом в 3 мес также в постоянном режиме. 10 больных получали лечение в прерывистом режиме.

Среднее время наблюдения за больными — 10 мес (всего 12 мес). Уровень ПСА до начала лечения варьировал от 12,5 до 997 нг/мл (в среднем 245,5 нг/мл). Средняя концентрация тестостерона — 430 (303—606) нг/дл.

В течение наблюдения в группе хирургической кастрации у 4 больных отмечено прогрессирование РПЖ, из них 2 больных умерли.

Всем больным через 3 мес проведено определение объема предстательной железы при трансректальном ультразвуковом исследовании и при сравнении с исходными данными было выявлено уменьшение показателей у всех больных на 27—35% независимо от вида лечения и характера опухолевого процесса.

В настоящее время все больные из группы монотерапии люкрином депо продолжают получать лечение в прерывистом режиме. Из них 14 переведены на монотерапию антиандрогеном бикалутамидом в дозе 150 мг после 3-месячного курса с целью возможности возобновления сексуальной активности. За период наблюдения они получили 3 цикла лечения и соответственно 3 периода без лечения. В течение этого времени ежемесячно определяли уровень ПСА и тестостерона и оценивали качество жизни.

Значительной разницы в изменениях показателя по шкале IPSS среди трех групп на фоне лечения не наблюдалось.

Более заметное ухудшение качества жизни наблюдалось в группе МАБ за счет появления гастроинтестинальной и печеночной токсичности, в то время как монотерапия люкрином депо и другими аналогами не оказывали заметного влияния на эти показатели у наших больных.

Через 1 мес лечения у всех больных с симптоматическим процессом отмечено снижение боли в костях на ¹/₃ и уменьшение потребности анальгетиков более чем наполовину по сравнению с исходным уровнем независимо от вида лечения.

В группе хирургической кастрации и монотерапии аналогами ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл) отмечен у всех больных через 1 мес после начала ГТ (рисунок).

Через 3 мес от начала ГТ в группах хирургической кастрации и монотерапии аналогом ЛГРГ отмечено снижение уровня тестостерона ниже 20 нг/дл — средняя концентрация тестостерона сыворотки составила 15,6 (11—19) нг/дл.

Средний уровень ПСА через 3 мес после первой инъекции люкрина депо в дозе 3,75 мг и после введения других аналогов ЛГРГ составил 0,9 (0,3—1,5) и 1,7 (0,9—3,7) нг/мл соответственно.

Через 3 мес лечения приливы жара отмечали у 70 больных 1-й и 2-й групп. Во всех случаях не требовалось назначения дополнительной терапии. Следует отметить, что в группе больных, получающих люкрин депо в дозе 3,75 мг, не наблюдалось пиковых повышений уровня тестостерона выше 20 нг/дл в процессе лечения.

Таким образом, лейпрорелина ацетат (люкрин депо) — эффективный и достаточно безопасный аналог ЛГРГ. Он является препаратом пролонгированного действия, в системе доставки в виде микросфер, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона, удобен в использовании, оказывает минимальное побочное действие и хорошо переносится больными, позволяет избежать пиковых подъемов уровня тестостерона сыворотки крови, что гарантирует максимальный клинический эффект.

Люкрин депо обеспечивает пациентам удобство введения благодаря самой тонкой игле среди всех аналогов ЛГРГ и инновационной PDS системе. Он может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.

Использование монотерапии аналогами ЛГРГ позволяет добиться снижения лекарственной токсичности и уменьшения отрицательного влияния на качество жизни по сравнению с МАБ.

Монотерапия антиандрогенами после короткого индукционного курса люкрином депо (3 мес) с продолжением лечения высокими дозами антиандрогенов (3 мес) позволяет сохранить потенцию у большей части больных.

Тестостерон играет существенную роль в регулировании механизма роста и развития опухолевых клеток, и следует проводить мониторинг его уровня в процессе медикаментозной кастрационной терапии.

Прерывание курсов гормонального лечения при строгом мониторинге (режим интермиттирующей терапии) улучшает переносимость и позволяет снизить остроту и тяжесть осложнений гормонотерапии.

Комбинация аналогов ЛГРГ с антиандрогенами не повлияла на динамику уровня ПСА и объема предстательной железы по сравнению с монотерапией в исследуемые сроки лечения.