Агрессивный фиброматоз (АФ) (синоним: десмоидная фиброма) относится к редким опухолям мягких тканей. Частота его возникновения в популяции составляет 2—4 случая на 1 млн человек в год, а в структуре заболеваемости мягких тканей десмоидная фиброма (ДФ) встречается менее чем в 3% случаев [35]. В связи с этим многие онкологические учреждения не обладают достаточным опытом лечения данного заболевания.
Среди различных вариантов медикаментозной терапии АФ, описанной в отечественной и иностранной литературе, наиболее многочисленные данные представлены по полихимиотерапии (ПХТ) и гормонотерапии ДФ. Имеются отдельные сообщения об использовании иммунотерапии [1, 2], нестероидных противовоспалительных препаратов [3], таргетной терапии [4—8]. Описаны также наблюдения спонтанной регрессии ДФ без специфического лечения [9].
Самые ранние публикации по использованию химиотерапии в лечении АФ относятся к 1977 г. [15—17]. Химиотерапию использовали у детей с преимущественной локализацией ДФ в области головы и шеи. Сложность анатомического строения этих зон во многом ограничивает хирургический и лучевой методы лечения, что подтолкнуло исследователей к применению лекарственной терапии. Несмотря на отсутствие точных методов визуализации, клиническая оценка ответа опухоли, а в случае интраабдоминальных ДФ диагностическая лапаротомия свидетельствовали об эффективности ПХТ, что явилось основанием для ее назначения и при других локализациях АФ. Среди химиотерапевтических схем наиболее широкое применение нашли следующие режимы: винбластин в сочетании с метотрексатом и доксорубицин с дакарбазином.
Первые данные о лечении пациентов с ДФ комбинацией по схеме винбластина с метотрексатом опубликованы J. Weiss и D. Lackmann [10] в 1989 г. В 7 из 8 случаев удалось добиться объективного ответа, при этом у 2 пациентов был зарегистрирован полный ответ на лечение. Длительность терапии различалась, однако, анализируя результаты промежуточной оценки опухоли, авторы делают заключение об оптимальном сроке лечения в течение года и сопутствующей ему минимальной лекарственной токсичности.
В нашей стране химиотерапия ДФ по схеме винблас- тин+метотрексат впервые реализована в МНИОИ им П.А. Герцена. Применение химиотерапии началось параллельно с исследованием J. Weiss и D. Lackman в конце 80-х годов и также показало хорошие результаты. До сих пор эта схема используется в качестве первой линии химиотерапии при лечении АФ [38].
Основываясь на этих результатах, S. Skapek и соавт. [11] описывают опыт применения винбластина и метотрексата у детей и достигают такого же процента контроля над ростом опухоли, несмотря на снижение дозы метотрексата почти вдвое. Только у 2 из 10 больных отмечено прогрессирование заболевания. Полный ответ на терапию наблюдался у 2 из 10 пациентов. Авторы высказывают мнение о возможности продления сроков химиотерапевтического лечения до 18 мес даже при отсутствии изменений размера опухоли по результатам обследования.
Наиболее крупное исследование режима винбластин+метотрексат опубликовал A. Azzarelli и соавт. [12] в 2001 г. В течение 10 лет ПХТ была проведена 30 больным с нерезектабельным АФ. При оценке непосредственных результатов ни у одного пациента не было зарегистрировано продолженного роста опухоли, хотя и полного ответа на терапию тоже получено не было. У 12 (40%) из 30 больных определялся частичный ответ, у 18 (60%) диагностирована стабилизация заболевания. Авторы обращают внимание на зависимость между длительностью лечения и течением патологического процесса. Так, у 4 больных, когда терапия была прервана в сроки до 6 мес, отмечался продолженный рост опухоли в течение первого года, что требовало возвращения к ПХТ по прежней схеме. Авторы показали, что минимальные изменения размера опухоли отмечаются, как правило, только через 8—12 нед от начала лечения. Медленный ответ опухоли на химиотерапию, по-видимому, связан с особой морфологической структурой десмоида: наличием большого количества коллагеновых волокон, небольшим числом клеток, в основном в центральной части десмоида, и редкими митозами.
В публикациях последних лет большая роль отводится анализу побочных эффектов лекарственной терапии. Помимо характерных практически для всех химиопрепаратов тошноты, рвоты и других реакций, винбластин обладает миелосупрессорным и нейропатическим действиями, а метотрексат может вызывать воспаление слизистых оболочек и токсическое поражение печени [27].
В исследовании, проведенном в МНИОИ им. П.А. Герцена, из-за выраженных побочных эффектов лечение вынуждены были прекратить 38% больных [15]. По данным R.van der Hul и соавт. [16], дозы назначаемых химиопрепаратов в исследовании были снижены на 50% у 6 из 10 больных и на 50—90% у 3 из 10 пациентов. Опубликованная им в 2007 г. статья содержала подробные данные о выраженных токсических реакциях после применения ПХТ в режиме винбластин+метотрексат. Степень токсичности оценивалась в соответствии с критериями NCI-CTC v. 2.0. У всех 10 больных, несмотря на применение антиэметиков, наблюдалась тошнота I—III степени, у 4 — рвота I—II степени. Также 4 из 10 пациентов страдали от полинейропатии I—III степени; лейкопения и нарушение печеночной функции II—III степени были выявлены у 2 больных. Наиболее серьезным побочным эффектом являлось диспное III степени, вызванное метотрексат-ассоциированной пневмонией.
В табл. 1
Помимо схемы винбластин+метотрексат в литературе представлены данные о применении доксорубицина в режиме монотерапии и в комбинации с дакарбазином в лечении АФ. В настоящее время использование этих и других препаратов входит в рекомендации ESMO по лечению десмоидов.
В 1993 г. S. Patel и соавт. [18] опубликовали анализ результатов лечения 180 пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом ДФ. Среди них 11 пациентов получали ПХТ в режиме доксорубицин+дакарбазин. Объективный ответ опухоли на терапию установлен у 7 из 11 больных, стабилизация — у 2. Анализ отдаленных результатов лечения (235 мес) показал отсутствие опухоли у 5 из 11 пациентов и стабилизацию — у 4 больных. Два пациента выбыли из-под наблюдения, не имея признаков опухоли при последнем обследовании.
Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность режима доксорубицин+дакарбазин, однако численность пациентов в этих работах составляла 5—7 человек. Прогрессирование не описано ни у одного больного, полная резорбция регистрировалась не более чем в 1/3 случаев [19—21].
В исследовании О.В. Новиковой [15] проанализированы результаты лечения 12 больных с использованием схемы доксорубицин+дакарбазин, применяемой в качестве II линии терапии АФ. Полной резорбции опухоли отмечено не было, частичная резорбция установлена у 8 из 12 больных, стабилизация размеров ДФ зарегистрирована у 2 пациентов, прогрессирование наблюдалось также у 2. В качестве неблагоприятных прогностических факторов ответа ДФ на ПХТ автор выделяет интраабдоминальную локализацию процесса, мультифокальный рост и наличие мутации в гене APC.
Ограничение в применении доксорубицина связано с кардиотоксичностью, поэтому суммарная доза не должна превышать 400—500 мг/м2. В исследовании S. Раtel и соавт. [18] один пациент, имевший дважды полный ответ при использовании ПХТ, получил суммарную дозу доксорубицина 1000 мг/м2 и в последующем умер. Причина смерти не была установлена, однако фракция сердечного выброса составила 22%. Некоторые исследователи отмечают, что при необходимости продолжения ПХТ доксорубицин может быть заменен на карбоплатин [36].
С разработкой пегилированного доксорубицина с меньшим профилем кардиотоксичности появились сообщения о его назначении пациентам с нерезектабельной ДФ и неблагоприятными локализациями опухоли. В 2004 г. G. Wehl и соавт. [23] опубликовали статью об успешном применении келикса у 4 пациентов.
В исследовании участвовали как взрослые, так и дети. Доза препарата составляла от 20 до 50 мг/м2 в день, суммарная доза — 160—430 мг/м2. У 3 из 4 больных отмечена частичная резорбция, у 1 пациента зарегистрирована стабилизация процесса. Выраженность побочных реакции была незначительной, нарушения сердечной функции не наблюдалось, ни у одного пациента не обнаружена характерная для данного препарата пальмарно-плантарная эритема.
Более крупное исследование по применению пегилированного доксорубицина представили А. Constantinidou и соавт. [24] в 2009 г. У 12 больных проводилось в среднем 6 курсов терапии в монорежиме. Разовая доза препарата составила 50 мг/м2 с интервалом 4 нед. Объективный ответ зарегистрирован у 4 больных, стабилизация — у 7. Один пациент продолжал получать химиотерапевтическое лечение на момент окончания исследования. При оценке отдаленных результатов в сроки наблюдения до 39 мес признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.
В табл. 2
В качестве альтернативной схемы ПХТ при ДФ может быть использован режим VAC (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид). Так, B. Raney и соавт. [26] в 1987 г. представили результаты лечения 6 детей с АФ, получавших данную терапию. Объективный ответ был зарегистрирован у 5 больных, у 1 наблюдался продолженный рост. Необходимо отметить, что в половине случаев химиотерапия сочеталась с лучевой терапией. Существует мнение, что данный вариант терапии рекомендуется назначать с осторожностью, особенно у больных молодого возраста, из-за его токсического действия на репродуктивную систему и потенциальной канцерогенности [27].
В литературе имеются отдельные сообщения об использовании других вариантов химиотерапии: VAIA, IFOS+VP, 5FU+VCR, однако это лишь единичные случаи, что не позволяет сделать убедительных выводов об их сравнительной эффективности [32, 33].
В последние годы стали появляться исследования, посвященные роли таргетной терапии в лечении АФ. В 2002 г. J. Масе и соавт. [5] описали эффект при применении иматиниба (гливека) у 2 пациентов с экстраабдоминальными ДФ. При дозе 800 мг/сут в сроки наблюдения до 1 года объективный ответ был зарегистрирован в обоих случаях.
Спустя четыре года M. Heinrich и соавт. [7] опубликовали анализ лечения гливеком 19 пациентов с гистологически подтвержденной ДФ. Продолженный рост регистрировался только у 3 пациентов, среди оставшихся 16 у 3 наблюдался частичный ответ, у 13 — стабилизация. Полный ответ не отмечен ни у одного пациента. У 16 пациентов обнаружены мутации в гене APC или β-катенина, однако зависимости ответа опухоли на проведенное лекарственное лечение от наличия или отсутствия мутаций обнаружено не было.
Считается, что одним из условий эффективности гливека является мутация в 10 экзоне гена с-KIT. У пациентов с ДФ данная мутация не была обнаружена [7]. J. Kurtz и соавт. [6] приводят случай частичного ответа ДФ на терапию гливеком у больного с мутацией в 10 экзоне гена c-KIT.
Относительно других таргетных препаратов в литературе встречаются только отдельные исследования. В 2010 г. M. Gounder и соавт. [8] представили данные о лечении сорафенибом 13 больных с АФ. У 1 пациента зарегистрировано прогрессирование процесса, у 6 больных — частичный ответ, у 6 — стабилизация. Однако на настоящий момент это единственное сообщение об эффективности сорафениба при АФ, в связи с чем обоснование целесообразности его использования требует дальнейших исследований.
Изучая возможные варианты терапии местных рецидивов меланомы, Greech остановился на регионарной перфузии мелфаланом и получил значительно лучшие результаты, чем при системном лечении. Основываясь на его опыте, другие авторы предприняли попытку применения регионарной перфузии у пациентов с саркомами мягких тканей конечностей. Комбинации мелфалана с TNF, оказалась более эффективной, чем ожидалось. В исследовании J. Klaase и соавт. [30] у 3 из 7 пациентов с ДФ после регионарной перфузии наблюдалось прогрессирование, у 3 из 7 отмечена полная резорбция, у 1 из 7 зарегистрирована стабилизация. На небольших группах больных роста опухоли после лечения выявлено не было, частота полного ответа составляла 18—33% [28, 29].
В табл. 3
Таким образом, разработка оптимальной схемы химиотерапевтического лечения ДФ осложняется редкой встречаемостью опухоли, что не позволяет проводить рандомизированные исследования и выделять контрольную группу пациентов. Основными схемами, которые подвергаются сравнительному анализу, в настоящее время являются винбластин+метотрексат и доксорубицин+дакарбазин. Актуальным представляется проведение дальнейших исследований с увеличением числа наблюдений и количества пациентов, включенных в исследования.