Хирургическое и консервативное лечение осложненных форм неходжкинских лимфом желудка

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) желудочно-кишечного тракта являются лидирующей патологией среди экстранодальных форм лимфом [6]. За последнее десятилетие выявлена отчетливая тенденция к росту заболеваемости этой патологией. Не менее чем у 96% больных отмечено изолированное поражение одного отдела пищеварительного тракта, доля лимфом желудочной локализации достигает 50—70% всех случаев [5]. Лишь у 4% больных отмечено сочетанное поражение [4].

У ряда больных с НХЛ желудочно-кишечного тракта в дебюте заболевания или в процессе лечения могут возникать кровотечение, перфорация или стеноз, вызванные непосредственно опухолью [4, 9].

Данные разных авторов о частоте осложнений при НХЛ желудочно-кишечного тракта варьируют в довольно широких пределах — от 24,3 до 35% [7—9], а летальность при возникновении осложнений превышает 20% [4]. Возможности различных методов лечения, направленных на устранение осложнений, изучены недостаточно. Если перфорация желудка служит абсолютным показанием к экстренной операции [8], то при желудочном кровотечении или субкомпенсированном стенозе начинают с консервативной терапии, позволяющей в ряде случаев избежать хирургического вмешательства. Показания к консервативному и хирургическому лечению осложненных форм лимфом желудка в настоящее время четко не определены. Отсутствуют также данные о спектре операций, выполняемых при развитии осложнений у больных с лимфомой желудка, и их непосредственных и отдаленных результатах.

Изучению осложненного рака желудка посвящены многочисленные исследования и диссертационные работы. Анализ же осложнений лимфом желудочно-кишечного тракта практически не представлен в специальной литературе, хотя эта проблема не менее актуальна, поскольку осложнения могут возникать на фоне химиотерапии, побочное действие которой затрудняет диагностику и лечение.

Целью нашего исследования явился анализ результатов консервативного и хирургического лечения пациентов с осложненными формами неходжкинских лимфом желудка.

В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина с 1985 по 2010 г. лечились 207 больных с неходжкинскими лимфомами желудка. Течение заболевания осложнилось у 78 пациентов, составивших основную группу. Желудочное кровотечение наблюдалось у 58 (74,3%), стеноз у 14 (17,9%) и перфорация желудка у 6 (7,7%). Все больные с перфорацией были экстренно оперированы, а среди 60 больных, оперированных по поводу кровотечения или стеноза желудка, у 39 на первом этапе предпринята попытка консервативной терапии. Еще у 12 больных применялось только консервативное лечение. Все больные основной группы, у которых удалось купировать осложнения, в дальнейшем получали химиотерапию.

Контрольную группу составили 129 больных с неосложненным течением лимфомы желудка. Из них 92 пациента получали только химиотерапию, а 37 — комбинированное лечение (плановая операция с последующей химиотерапией).

У всех пациентов основной и контрольной групп диагноз лимфомы был верифицирован методами световой микроскопии и иммуногистохимии.

Сравнительная характеристика основной и контрольной групп представлена в табл. 1.

В основной и в контрольной группах применялись следующие схемы химиотерапии: CHOP, COP, ACOP, CHOEP и MOPP. У ряда пациентов в схему включали ритуксимаб (мабтера).

Отдаленные результаты в основной группе прослежены у всех 67 (100%) больных, которым удалось купировать осложнения путем консервативной терапии или экстренного вмешательства. В контрольной группе (129 пациентов) прослеженность отдаленных результатов составила 100%.

Статистический анализ данных выполнен с помощью программного пакета Statistica для Windows («StatSoft Inc.», 2004, версия 6.1). Сравнение полученных значений осуществлялось с использованием критерия χ² Пирсона и точного критерия Фишера. Построение кривых выживаемости проводилось по методу Kaplan—Meier, достоверность различий показателей выживаемости оценивали по критерию Gehan-Wilcoxon.

Анализ представленных данных показал, что осложнения наблюдались чаще у женщин, чем у мужчин (р=0,1).

В основной и контрольной группах пик заболеваемости приходился на возрастной интервал от 60 до 70 лет. Влияние возраста на частоту развития осложнений лимфом желудка не выявлено: средний возраст в основной группе составил 52,6 года, а в группе сравнения 51,9 года. Анамнез больных основной группы был более короткий.

В основной группе преобладала IV стадия (38,5%), а в контрольной — II стадия (37,2%) заболевания.

Язвенная и смешанная формы НХЛ желудка чаще наблюдались у больных основной группы (29,5 и 35,9%), в то время как в группе сравнения превалировала инфильтративная форма (38%, р=0,009).

Соотношение морфологических типов в сравниваемых группах существенно не различалось, однако осложнения не наблюдались при Т-клеточной и фолликулярной лимфомах, которые составили 12,4% в контрольной группе.

Анализ зависимости частоты возникновения и характера осложнений от локализации опухоли в различных отделах желудка показал, что чаще осложнения развивались при тотальном и субтотальном поражении. Наиболее частым осложнением при локализации лимфомы в любом отделе желудка явилось кровотечение. При поражении кардиального и антрального отделов желудка стеноз развился в 16,7 и 25,9% случаев соответственно. Трудно объяснимым фактом явилась высокая частота перфорации при локализации опухоли в антральном отделе желудка (18,5%). Из 6 больных с этим видом осложнения у 5 опухоль локализовалась в антральном отделе желудка. Следует отметить, что у пациентов основной группы, получавших химиотерапию (табл. 2),

Консервативные методы применялись на первом этапе лечения опухолевых осложнений у 39 (50%) больных с желудочным кровотечением и у 12 (15,4%) пациентов со стенозом желудка. Комплекс консервативных мероприятий с целью остановки желудочного кровотечения включал системную гемостатическую терапию и экстренную эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У 21 (53,8%) пациента выполнена электрокоагуляция кровоточащих участков опухоли и инъекция сосудосуживающих препаратов в ткани, окружающие опухоль. У 18 (46,1%) пациентов после орошения поверхности опухоли изотоническим раствором натрия хлорида удалось визуализировать и клипировать кровоточащий сосуд. Среди пациентов, которым была предпринята попытка эндоскопической остановки кровотечения, лишь у 5 (12,8%) был достигнут надежный гемостаз с использованием клипирования. 30 пациентов (76,9%) в дальнейшем оперированы, а у 4 (7,7%) выполнить операцию даже в паллиативном объеме не представлялось возможным вследствие генерализации опухолевого процесса, что в итоге послужило причиной смерти от продолжающегося кровотечения.

В качестве 1-й линии химиотерапии у 12 больных со стенозом желудка применялась схема CHOP, оказавшаяся неэффективной, что потребовало применения 2-й линии ХТ (СNOP, М-ВАСОD, DHAP, ESHAP). У 3 (25%) больных использование платиносодержащих схем привело к разрешению стеноза желудка, а 9 пациентов оперированы в связи с неэффективностью препаратов 2-й линии химиотерапии.

Хирургическое лечение применено у 39 больных после неэффективной консервативной терапии и у 27 пациентов, которым не предпринималась попытка купирования осложнений консервативным методом. Выполнены следующие хирургические вмешательства: гастрэктомия — у 45 (68,2%) пациентов, в том числе у 26 (39%) с резекцией соседних органов, дистальная субтотальная резекция желудка — у 11 (16,6%), проксимальная резекция желудка — у 1 (1,5%), илео- и еюностомия — у 2 (3%), тампонада сальником язвенного дефекта в опухоли — у 1 (1,5%), эксплоративная лапаротомия — у 4 (6%), гастроэнтеростомия  — у 2 (3%), у 43 (65,1%) больных выполнена радикальная операция, у 14 (21,2%) — паллиативная гастрэктомия или резекция желудка, у 4 (6%) пациентов проведены шунтирующие операции и у 5 (7,5%) вмешательство ограничено эксплоративной лапаротомией. Таким образом, у 13,5% больных не удалось удалить опухоль, а соответственно и источник возникшего осложнения. Основной причиной нерезектабельности было наличие местно-распространенной опухоли, прорастающей в соседние неудалимые структуры.

В послеоперационном периоде у 19,3% больных выявлены хирургические, а у 15,8% — терапевтические осложнения, среди которых наиболее частыми были поддиафрагмальный абсцесс, нагноение послеоперационной раны и пневмония. Повторная операция потребовалась 4 пациентам. Поводом послужили острая спаечная кишечная непроходимость у 3 больных и перфорация стрессовой язвы тонкой кишки у 1.

Общая послеоперационная летальность составила 11% (умерли 7 больных). После радикального вмешательства умер 1 (2,3%) больной, после паллиативной гастрэктомии — 1 (7,1%), после симптоматических и эксплоративных вмешательств — 5 (55,5%) пациентов. Причинами летального исхода были: после радикальной гастрэктомии — спаечная непроходимость кишечника, осложненная формированием кишечного свища; после паллиативной гастрэктомии — недостаточность пищеводно-кишечного анастомоза. В группе больных, подвергшихся симптоматическим или эксплоративным вмешательствам, к летальному исходу привели осложнения, обусловленные неудаленной опухолью. Наиболее тяжелым контингентом явились больные с перфорацией желудка; после операции в этой группе умерли 2 (33,3%) из 6 пациентов. После вмешательства по поводу кровотечения из опухоли умерли 4 (9,3%) из 43 пациентов, а среди больных со стенозом желудка — 1 (5,9%) из 17.

Химиотерапия, предшествующая операции, приводила к более тяжелому течению послеоперационного периода. Так, послеоперационная летальность в группе пациентов, подвергшихся химиотерапии, составила 35% (7 из 20 пациентов), а среди 46 больных, не получавших химиотерапию до развития осложнения, умерших в послеоперационном периоде не было (p<0,01). Это во многом обусловлено преобладанием поздних стадий у больных, получавших химиотерапию, что не позволило удалить опухоль и тем самым устранить источник осложнений у 5 из 7 умерших. Вместе с тем после гастрэктомии или резекции желудка с предшествующей химиотерапией умерли 2 (13%) из 15 больных, а среди 42 пациентов, перенесших гастрэктомию или резекцию желудка без предшествующей химиотерапии, умерших не было (p<0,06).

Все пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство, получали в дальнейшем химиотерапию в различных режимах.

Показатели общей 3-, 5-, 10-летней выживаемости и медиана выживаемости в исследуемой и контрольной группах составили 73, 66, 41% и 110 мес и 89, 70, 62% и 140 мес соответственно, р=0,04 (рис. 1).

Для более точного понимания влияния на прогноз болезни факта осложнения нами изучены показатели выживаемости у пациентов основной и контрольной групп в зависимости от стадии опухолевого процесса (табл. 3).

Представляет интерес сравнительная оценка выживаемости после консервативного и хирургического лечения осложнений опухолевого процесса. Выживаемость за 3-, 5-, 10-летний период и медиана выживаемости в группе оперированных больных составили 75, 65, 40% и 110 мес, а в группе больных, перенесших консервативное лечение по поводу осложнений, 62, 41, 31% и 112 мес соответственно. Статистически достоверных различий в показателях выживаемости после консервативного и хирургического лечения не получено. Более низкие показатели выживаемости среди больных, получавших консервативное лечение, мы связываем с тем, что у 67% пациентов этой группы выявлена IV стадия заболевания. В группе больных, перенесших хирургическое лечение по поводу осложнений, IV стадия выявлена у 31,5% пациентов.

Радикальность хирургического вмешательства существенно отразилась на отдаленных результатах. На рисунке 2

Анализ выживаемости, проведенный с целью определения наиболее адекватного объема экстренного хирургического вмешательства, показал, что отдаленные результаты после субтотальной резекции желудка не уступают таковым после гастрэктомии. Показатели 3-, 5-, 10-летней выживаемости и медиана выживаемости составили 90,5, 69,7, 58,0% и 125 мес против 76,4, 62,9, 39,4% и 112 мес соответственно, р=0,3.

1. Наиболее частыми хирургическими осложнениями у больных с лимфомой желудка являются кровотечение из опухоли (74,3%), стеноз желудка (17,9%) и перфорация (7,7%). Эти осложнения создают непосредственную угрозу жизни пациента на любой стадии опухолевого процесса.

2. Консервативные методики при кровотечении из опухоли позволяют достичь гемостаза лишь у 12,8% больных, а с помощью современных схем химиотерапии удается устранить явления стеноза у 25% больных с НХЛ желудка.

3. Агрессивная хирургическая тактика позволяет у 86% больных с осложненными формами лимфом желудка удалить пораженный орган и тем самым устранить источник фатального осложнения.

4. Химиотерапия после экстренных радикальных вмешательств, выполненных по поводу осложненных форм лимфом желудка, позволяет достичь более высоких показателей 3-, 5-летней выживаемости по сравнению с паллиативной гастрэктомией или резекцией желудка (82, 73% против 51, 44%). Однако показатели 10-летней выживаемости после радикальных или паллиативных операций практически не различаются.

5. Показания к паллиативной гастрэктомии или резекции желудка при осложненных формах лимфом желудка должны быть расширены, поскольку при нерезектабельных опухолях летальность превышает 50%, а благодаря наличию эффективных схем химиотерапии более 1/3 больных переживают 10-летний срок после паллиативной операции.

6. Непосредственные результаты радикальной и паллиативной гастрэктомии или резекции желудка у больных с осложненными формами лимфом можно признать удовлетворительными. Частота послеоперационных осложнений и летальность составили 42,8, 32,2% и 2,3, 7,1% соответственно.

7. Среди больных, у которых осложнения опухолевого процесса развились на фоне химиотерапии, частота послеоперационных осложнений и летальность выше, чем у пациентов, не получавших специфического лечения.

8. Осложненное течение НХЛ желудка — неблагоприятный признак долгосрочного прогноза: показатели выживаемости у больных с осложненными формами хуже, чем у больных с неосложненным течением болезни.