Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Вергейчик Г.И.

Учреждение образования "Гомельский государственный медицинский университет", Республика Беларусь

Новые подходы к лечению HPV- ассоциированной патологии шейки матки различной степени тяжести

Авторы:

Вергейчик Г.И.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1312

Загрузок: 14


Как цитировать:

Вергейчик Г.И. Новые подходы к лечению HPV- ассоциированной патологии шейки матки различной степени тяжести. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;1(1):20‑23.
Vergeĭchik GI. Treatment for HPV-associated uterine cervical pathology of varying severity. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2012;1(1):20‑23. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ин­ги­би­то­ры им­мун­ных кон­троль­ных то­чек в ка­чес­тве ком­по­нен­та пе­ри­опе­ра­ци­он­ной те­ра­пии у па­ци­ен­тов с ре­зек­та­бель­ным ра­ком пи­ще­во­да и кар­диоэзо­фа­ге­аль­но­го пе­ре­хо­да. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(5):62-68
Ан­ти­ген­ные ре­цеп­то­ры в раз­ра­бот­ке CAR-T кле­ток для им­му­но­те­ра­пии гли­об­лас­то­мы. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(6):91-95
Ло­каль­ный ци­то­ки­но­вый про­филь эн­до­мет­рия у па­ци­ен­ток с пов­тор­ны­ми не­уда­ча­ми им­план­та­ции и его фар­ма­ко­ло­ги­чес­кая кор­рек­ция сек­ре­то­мом мо­но­нук­ле­аров пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(5):46-54
Кла­удин-18.2 и рак же­луд­ка: от фи­зи­оло­гии к кан­це­ро­ге­не­зу. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(6):92-99
Воз­мож­нос­ти при­ме­не­ния бак­те­ри­аль­ных ли­за­тов в ле­че­нии и про­фи­лак­ти­ке ин­фек­ци­он­ных за­бо­ле­ва­ний вер­хних ды­ха­тель­ных пу­тей. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2024;(4):314-322

Роль вируса папилломы человека (HPV) в развитии рака шейки матки (РШМ) точно доказана биологически и эпидемиологически. В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости РШМ у женщин молодого и среднего возраста, что обусловлено широким распространением HPV высокого канцерогенного риска [4, 5].

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) является очень распространенным заболеванием, обусловленным HPV, особенно среди женщин репродуктивного возраста, своевременная диагностика и эффективное лечение которого позволяют избежать РШМ.

Стратегия лечения CIN включает принятие решения о выборе консервативного наблюдения или активного лечения. Консервативный подход используется при CIN легкой степени тяжести (CIN1), особенно у женщин молодого возраста. В случае выявления CIN высокой степени тяжести (CIN2 и выше) пациентка должна быть пролечена [10]. Выжидательная тактика при выявлении CIN1 позволяет избежать необоснованного лечения в тех случаях, когда CIN низкой степени тяжести может спонтанно регрессировать. Во многих случаях поражение эпителия шейки матки легкой степени тяжести может быть просто отражением HPV-инфекции. Тактика консервативного наблюдения требует подтверждения степени тяжести дисплазии с использованием гистологического метода, с проведением расширенной кольпоскопии, цитологического исследования и обязательным соблюдением рекомендуемой периодичности наблюдения (через 6, 12 мес). При персистенции CIN1 более 24 мес должно быть назначено лечение. При CIN2—3 лечение обязательно, так как CIN3 — это предраковое заболевание, которое при отсутствии лечения в 30% случаев прогрессирует в рак [7].

Применяются два основных метода лечения CIN — это деструкция и эксцизия с использованием различных физических методов. Эксцизионные методы лечения позволяют провести гистологическое исследование тканей и всей зоны трансформации с обязательным изучением краев резекции. В то же время методы физической деструкции разрушают эпителий в зоне трансформации, в связи с чем гистологическое исследование становится невозможным [11]. Рецидивы CIN после эксцизии шейки матки составляют 15—35%, что в ряде случаев обусловлено полифокальным поражением шейки матки, положительным краем резекции при иссечении патологических очагов, а также персистенцией папилломавирусов в эпителии шейки матки после удаления очагов дисплазии или микроинвазивного РШМ [8]. Наличие дисплазии или очагов опухоли в краях резекции является плохим прогностическим признаком для прогрессирования заболевания или его рецидива в период наблюдения до 3 лет. В 13—79% случаев при наличии позитивных краев резекции в эктоцервиксе или эндоцервиксе в течение 18 мес наблюдения развивается рецидив заболевания [6, 9]. Однако рецидив заболевания наблюдается и в случае негативного края резекции, что может быть следствием персистенции папилломавирусов в неизмененном эпителии шейки матки после удаления очаговых патологических процессов.

В последние годы широко проводятся исследования по применению препаратов, действующих на репликацию, транскрипцию и трансформацию ДНК ВПЧ с целью элиминации вируса. В этом ряду необходимо отметить интерфероны (ИФ), которые обладают противовирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью [1, 2]. Установлено, что при применении ИФ у пациенток в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК (по данным ПЦР), что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений. Механизм противовирусного действия связан с ингибированием репликации ДНК HPV, нарушением синтеза белков, что приводит к нарушению сборки вирусных частиц [1—3].

Приведенные данные указывают на то, что в настоящее время актуальным является не только радикальное удаление патологических очагов из шейки матки, но и выявление продолжающейся персистенции папилломавирусов, и разработка новых патогенетически обоснованных подходов к элиминационной терапии HPV-инфекции.

Цель настоящего исследования — повысить эффективность лечения HPV-ассоциированной патологии шейки матки.

Материалы и методы

В исследование включили 91 пациентку с легкой степенью поражений, обусловленных HPV-инфекцией, которые гистологически проявлялись койлоцитозом, акантозом, гиперкератозом, базально-клеточной гиперактивностью многослойного плоского эпителия (МПЭ) и CIN1, а также 153 пациентки с поражениями эпителия шейки матки тяжелой степени, включающими CIN2—3 (+ рак in situ) и РШМ T1а1N0M0 IА1 стадии. Пациенткам выполняли расширенную кольпоскопию, проводили цитологическое и гистологическое исследование, верифицировали морфологически диагноз, проводили исследование методом ПЦР для выявления ДНК HPV высокого и низкого онкогенного риска до лечения, а также контроль элиминации вирусов через 3 и 6 мес после окончания лечения.

Для постановки ПЦР использовали коммерческие тест-системы АмплиСенс производства Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Минздравсоцразвития России. Для выявления HPV высокого онкогенного риска применяли набор «АмплиСенс-50-F HPV ВКР-генотип» (определяли ДНК HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66 типов) и АмплиСенс-50-F HPV ВКР-скрин, для идентефикации HPV низкого онкогенного риска использовали тест-систему АмплиСенс HPV 6-11 Eph (определение ДНК HPV 6, 11 типов) с электрофоретической детекцией.

Оценку результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 6.0.

Результаты

Были изучены результаты хирургического, иммунологического и многокомпонентного методов лечения пациенток с различными формами HPV-обусловленной патологии шейки матки. Принимали во внимание не только степень тяжести патологического процесса, но и состояние эпителия шейки матки, в частности наличие эктопии призматического эпителия различного генеза, а также хронического цервицита.

Пациентки были разделены на 2 группы: 1-я включала 92 женщины с легкой степенью HPV-обусловленной патологии шейки матки, вторая — 146 пациенток с тяжелой степенью HPV-обусловленных поражений шейки матки.

У 73 женщин 1-й группы выявлена эктопия ПЭ, у 23 на ее фоне определены очаги CIN1, у 50 выявлены койлоцитоз, гипер-, паракератоз, акантоз МПЭ и другие морфологические признаки HPV-инфекции. У 19 пациенток на фоне МПЭ выявлена очаговая CIN1. У 71 пациентки в эпителии определялись гистологические признаки хронического цервицита.

Метод системной иммунотерапии (ИТ) был применен у 53 пациенток с проявлениями HPV-инфекции низкой степени тяжести, а 37 пациенток из этой же группы были пролечены хирургическим методом с использованием диатермоэлектроэксцизии шейки матки (ДЭЭ).

В качестве консервативной терапии была использована ИТ ИФН альфа-2b в дозировке 3 000 000 МЕ через день внутримышечно 12 нед. ПЦР-контроль на HPV осуществляли по окончании лечения через 3 и 6 мес.

Отбор пациенток в группу хирургического или терапевтического метода лечения проводили рандомизировано. Однако, учитывая молодой возраст женщин и неосуществленную репродуктивную функцию, часть пациенток отказались от инвазивного лечения патологии шейки матки, что объясняет большую по численности группу, где проводилась ИТ.

У 26 (49,05±0,98%) из 53 пролеченных консервативно женщин был получен не только клинический, но и лабораторный эффект — элиминация HPV, подтвержденная двумя отрицательными ПЦР-тестами, через 3 и 6 мес после окончания лечения. У 27 (72,97±0,85%) из 37 прооперированных пациенток с использованием метода электроэксцизии шейки матки получена элиминации HPV-инфекции из МПЭ, различия между группами достоверны (р=0,04). ПЦР-контроль осуществляли также через 3 и 6 мес после операции.

Наличие эктопии ПЭ, где незрелые клетки в зоне трансформации являются благоприятной средой для проникновения папилломавирусов в базальный слой МПЭ, способствует длительной персистенции HPV-инфекции, как и хронический воспалительный процесс, именно в зоне соединения МПЭ и ПЭ формируется более 80% случаев эпителиальной дисплазии. Самостоятельная элиминация HPV в наших исследованиях наблюдалась лишь у 2 (2,19±1,03%) женщин из этой группы, через 5 и через 9 мес с момента выявления HPV методом ПЦР. Таким образом, не будучи предраковой патологией, эктопия ПЭ любого генеза (инфекционного, дисгормонального или посттравматического) создает благоприятные условия для реализации проявлений HPV-инфекции. Поэтому стимуляция иммунитета позволяет добиться элиминации вирусов всего в половине случаев, в то время как иссечение зоны эктопии, т.е. устранение благоприятных условий для персистенции вирусов, позволяет получить положительный эффект более чем на 20% чаще.

При выполнении электроэксцизии с целью устранения эктопии или эктропиона нет необходимости в глубоком иссечении стромы, в большей степени данная процедура соответствует названию «круговое иссечение», при котором в биоптат уходит призматический эпителий с неглубоким подлежащим слоем, граница иссечения обязательно проходит за пределами зоны соединения МПЭ и ПЭ. Таким образом, следует отметить, что наличие эктопии ПЭ является фактором, способствующим реализации потенциала HPV, в связи с чем целесообразно активное ведение пациенток с проявлениями HPV-инфекции легкой степени на ее фоне с целью снизить риск развития тяжелой патологии шейки матки в дальнейшем у этой категории женщин. Превентивное лечение в данной ситуации может являться гарантией от развития злокачественной опухоли шейки матки при полной элиминации HPV из эпителия шейки матки.

Во 2-ю группу включили пациенток с HPV-обусловленными поражениями высокой степени тяжести. Из них 20 пациенток с CIN2, 108 женщин с CIN3, включая рак in situ, и 18 пациенток РШМ T1a1N0M0 IA1 стадии. Тактика лечения пациенток данной группы не предусматривала использование иммунотерапии в виде самостоятельного метода лечения. Однако мы сравнили результаты элиминации HPV после ДЭЭ с результатами многокомпонентного лечения, включающего также ДЭЭ и ИТ в послеоперационном периоде.

Всем пациенткам проведено гистологическое исследование краев резекции конус-биоптата. У 73 (50±0,58%) пациенток после ДЭЭ была выявлена персистенция HPV в МПЭ шейки матки при отрицательном крае резекции в конус-биоптате. Из них у 14 (19,17±1,05%) в период от 1 года до 3 лет развился рецидив заболевания.

У 38 женщин при персистенции HPV после ДЭЭ была проведена иммунотерапия ИФН альфа-2b, из них у 27 (71,56±0,87%) получена полная элиминация HPV после окончания лечения в двух ПЦР-контролях. Таким образом, при сравнении хирургического и многокомпонентного лечения более эффективным оказалось сочетание хирургического метода с иммунотерапий (р=0,03).

Из вышеизложенного следует, что даже радикальное иссечение патологического очага из шейки матки не является гарантией успешного лечения предрака и РШМ в случае персистенции онкогенных типов папилломавирусов в эпителии шейки матки. Интерес представляют причины, которые приводят к длительной персистенции папилломавирусов после удаления очагов дисплазии, преинвазивного и микроинвазивного рака.

Полагаем, что одной из причин является очаговое или диффузное поражение эпителия вирусами. В тех случаях, когда у пациентки отмечается очаговое поражение МПЭ, очаг может быть ограничен зоной CIN или рака, в окружающем эпителии вирусы отсутствуют. В этом случае удаление патологического участка приводит к полному устранению HPV-инфекции из эпителия шейки матки и является залогом полного выздоровления женщины. Однако при диффузном распространении вирусов после иссечения патологического очага вирус остается в эпителии, и создаются условия для рецидива заболевания. Обращает на себя внимание более частая персистенция HPV после ДЭЭ у пациенток с тяжелыми проявлениями HPV-инфекции (50±0,58%) по сравнению с пациентками с легкой степенью тяжести HPV-инфекции (27,02±1,4%), различия между группами достоверны (р=0,02). Это позволяет предположить, что диффузное поражение эпителия в случае тяжелых HPV-обусловленных процессов встречается в половине случаев, в то время как у пациенток с поражениями легкой степени тяжести очаг HPV-инфекции локализован в области соединения МПЭ и ПЭ. В этой связи хирургическое иссечение зоны эктопии у пациенток с легкой степенью поражений позволяет устранить благоприятные локальные условия для персистенции вирусов и добиться полной элиминации HPV более чем в 70% случаев, тем самым резко снижая риск развития РШМ у этой группы женщин в дальнейшем.

Второй причиной, которую мы рассмотрели как возможную для продолжающейся персистенции HPV, является уровень вирусной нагрузки. В группе пациенток с персистирующей HPV-инфекцией после ДЭЭ шейки матки средний уровень вирусной нагрузки до операции составил 6,68±0,59 lg г.э. на 100 000 клеток, а у пациенток с полной элиминацией HPV-инфекции после ДЭЭ он был равен 5,12±1,57 lg г.э. на 100 000 клеток.

Резкое снижение уровня вирусной нагрузки HPV в эпителии шейки матки после иссечения патологических очагов с 6,68±0,59 до 3,92±1,28 lg г.э. на 100 000 клеток подтверждает максимальную концентрацию вирусов в очаге трансформации. Таким образом, после удаления патологического участка концентрация вирусов остается в пределах от 3,0 до 5,0 lg г.э. на 100 000 клеток. Необходимо отметить, что вирусная нагрузка в доклинической концентрации (менее 3 lg г.э. на 100 000 клеток) в случае постхирургического мониторинга заставляет брать под контроль пациенток, перенесших CIN, так как имеется риск прогрессировании заболевания в отличие от случаев впервые выявленного бессимптомного вирусоносительства.

Неудачи от лечения CIN наиболее часто встречаются в течение первых двух лет наблюдения. Частота рецидивов в среднем составляет около 10% в большинстве клиник. Наиболее частые причины — позитивный край резекции, особенно эндоцервикальный, и персистенция HPV.

У женщин, пролеченных от CIN, риск развития РШМ составляет 1 случай на 200 пациенток при наблюдении в течение 8 лет и более после лечения [10].

HPV-тестирование в постлечебном мониторинге позволяет повысить эффективность диагностики персистирующей или рецидивирующей CIN. HPV-тест имеет очень высокий уровень негативной предсказывающей ценности (0,98) и позволяет вернуться к рутинному наблюдению, если в течение 6 мес наблюдения HPV-тест и цитология отрицательные. Выявление HPV-инфекции в эпителии шейки матки после радикального иссечения патологического очага приводит к необходимости пролонгирования сроков наблюдения с целью своевременной диагностики рецидива заболевания и предупреждения развития цервикального рака.

Выводы

1. Активное ведение пациенток с HPV-обусловленной патологией легкой степени тяжести (койлоцитоз, гипер-, паракератоз, акантоз, CIN1) оправдано на фоне эктопии ПЭ и уровне вирусной нагрузки выше 5 lg г.э. на 100 000 клеток, что позволяет добиться элиминации вируса из эпителия и резко снизить риск прогрессирования заболевания.

2. Электрохирургический метод лечения HPV-поражений легкой степени тяжести на фоне эктопии ПЭ позволяет добиться элиминации HPV в 72,97±0,85% и является более эффективным, чем иммунотерапия ИФН альфа-2b, которая дает эффект в 49,05±0,98%, различия между группами достоверны (р=0,04), так как иссечение зоны трансформации позволяет устранить благоприятные локальные условия для персистенции HPV.

3. У 19,17±1,05% пациенток с персистирующей HPV-инфекцией после проведенного хирургического лечения в период от 1 до 3 лет развивается рецидив заболевания.

4. Сочетание ДЭЭ с последующей системной иммунотерапией ИФН альфа-2b для лечения CIN2—3 и РШМ IA1 стадии, позволяет достичь элиминации HPV в 71,56±0,87% случаев, что на 20% выше по сравнению с применением только электрохирургического метода (р=0,03).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.