Введение

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), или Orthopneumovirus hominis, был впервые обнаружен в 1955 г. в Армейском научно-исследовательском институте имени Уолтера Рида среди шимпанзе, страдающих респираторным синдромом, и был исходно назван агентом ринита шимпанзе (chimpanzee coryza agent). В этом же исследовании авторы обнаружили, что в сыворотках сотрудников лаборатории и пациентов без клинических проявлений симптомов респираторных инфекций уже имеются антитела к данному патогену [1]. Уже в следующем году выдающийся вирусолог Роберт Чанок сообщил об обнаружении этого же патогена у младенцев, страдающих респираторными заболеваниями, описал формирование синцитиев в клеточных культурах, инфицированных данным вирусом, и на этом основании предложил именовать патоген респираторно-синцитиальным вирусом [2, 3].

В настоящее время РСВ признается одной из основных причин инфекций нижних дыхательных путей у новорожденных и детей в возрасте до 5 лет. За 2015 г. во всем мире РСВ стал причиной 33,1 млн случаев детских острых инфекций нижних дыхательных путей, 3,2 млн госпитализаций и 59 600 больничных смертей [4]. В США количество госпитализаций, вызванных РСВ, было в три раза выше, чем вызванных вирусами гриппа или парагриппа, причем доля иммунизированных против гриппа детей в исследуемые годы была низкой (18%). РСВ-инфекция была аналогична по тяжести инфекции, связанной с гриппом, у всех детей в возрасте до 5 лет, но была заметно выше у детей в возрасте до 6 месяцев [5]. По оценкам, в странах с низким и средним доходом более 50% детской смертности приходится на внебольничные случаи инфекции РСВ [6]. К факторам, существенно повышающим риск тяжелого исхода инфекции РСВ у детей, относят преждевременное рождение, наличие врожденных и хронических легочных и сердечно-сосудистых заболеваний, синдром дауна и некоторые другие заболевания [7]. Заражение РСВ в младенчестве сопряжено с риском развития хронических заболеваний, например, астмы [8].

Помимо детей, тяжелое течение РСВ-инфекции часто наблюдается среди пожилых людей. По оценкам, смертность среди пожилых людей, госпитализированных с РСВ-инфекцией, составляла около 5,6%, а кумулятивная смертность в течение года у пожилых людей после выздоровления от тяжелой РСВ-инфекции составила 25,8% [9]. Среди людей старше 60, госпитализированных по причине гриппа или инфекции РСВ, РСВ чаще приводит к пневмонии, чаще требует интенсивную терапию и ведет к большей смертности в течение года после госпитализации [10].

В Российской Федерации РСВ ежегодно является причиной более 25% случаев госпитализации в связи с респираторными инфекциями у детей до двух лет, и до 20% случаев у детей в возрасте от 3 до 6 лет [11—13]. Помимо этого также известно, что РСВ является причиной около 5% случаев тяжелых респираторных инфекций у пожилого населения [13], хотя данных по этой группе населения имеется существенно меньше.

Таким образом, респираторно-синцитиальный вирус — один из важнейших респираторных патогенов человека, и поиск методов борьбы с ним является актуальной задачей. Подходы к таким разработкам и рассмотрены в настоящем обзоре.

Общая характеристика РСВ

С 2022 г. таксономически корректным видовым названием РСВ является Orthopneumovirus hominis. Род Orthopneumovirus входит в состав семейства Pneumoviridae, которое в свою очередь входит в состав порядка Mononegavirales, класса Monjiviricetes, типа Negarnaviricota, царства Orthornavirae и империи Riboviria [14]. До 2016 г. РСВ находился в составе семейства Paramyxoviridae в подсемействе Pneumovirinae. Выделение отдельного семейства Pneumoviridae в 2016 г. было обусловлено существенными отличиями в геномах РСВ и родственных ему вирусов от современных представителей семейства Paramyxoviridae, в частности наличием в геномах представителей Orthopneumovirus генов неструктурных белков NS1 и NS2 перед геном N и значительными отличиями в гомологии геномов. На текущий момент во всех в российских руководствах по вирусологии, изданных до 2020 г., этот факт не зафиксирован, поэтому он дополнительно проясняется в данном обзоре.

Геном РСВ состоит из одноцепочечной минус-РНК размером около 15 000 нуклеотидов и содержит 10 генов, которые кодируют 11 белков, при этом ген М2 содержит две открытых рамки считывания [15]. На рис. 1 (см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_018_add.zip) показана схема генома РСВ и строение вириона [15].

Белки NS1 и NS2 ингибируют противовирусный ответ клетки-хозяина, и не входят в состав вирусной частицы [15]. Ген N кодирует белок нуклеокапсида, который положительно заряжен и связан с геномной РНК. Белок P (англ. «phosphoprotein» — фосфопротеин) является частью РНК-зависимой РНК-полимеразы и необходим для правильного связывания белка N и полимеразы с вирусным геномом [15]. Ген M кодирует белок матрикса, заполняющий внутреннюю часть вириона между нуклеокапсидом и липидной оболочкой и необходимый для сборки вирионов. В гене M2 расположены две перекрывающиеся рамки трансляции белка M2-1 и белка M2-2. M2-1 участвует в вирусной транскрипции, способствуя синтезу протяженных мРНК [15], а также является структурным белком, связывающим матрикс с нуклеокапсидом. M2-2 в определенный момент жизненного цикла вируса перестраивает нуклеокапсид, чтобы переключить РНК-полимеразу с транскрипции на репликацию [16]. Белок SH является трансмембранным белком вируса, представляющим собой пентамерный ионный канал, предположительно вовлеченный в процессы откладывания апоптоза инфицированных клеток [17]. Расположенный на поверхности вириона гликопротеин F (англ. «fusion» — слияние) вызывает слияние плазматических мембран вируса и клетки-хозяина, а также близлежащих клеток с образованием синцитиев — многоядерных клеток [18]. Белок G (англ. «glycoprotein» — гликопротеин) необходим для первичного связывания с клеточными рецепторами вируса [17]. Ген L кодирует каталитический домен РНК-зависимой РНК-полимеразы. Транскрипция вирусных генов осуществляется последовательно от гена NS1 к L, то есть в направлении от 3’ к 5’, при этом с переходом к более дистальным генам уровень их экспрессии снижается в сравнении с более проксимальными [15].

Вирион РСВ может принимать сферическую, асимметричную, и более часто встречающуюся нитчатую формы. Капсид обладает спирально-симметричной структурой, составленной из 9 белков. В середине вирусной частицы находится нуклеокапсид, образованный геномной РНК, обернутой вокруг белка N. В нуклеокапсид также входит РНК-зависимая РНК-полимераза, которая необходима вирусу для синтеза вирусной мРНК в первые часы после заражения. Нуклеокапсид окружен двумя белковыми слоями — внутренним, состоящим из белка М2-1, и внешним, состоящим из белка М. Матриксный слой, в свою очередь, связан с липидной мембраной, в которой заякорены поверхностные белки G, F и SH [17].

Белки G и F являются основными белками, обеспечивающими патогенность вируса и его антигенные свойства, в то время как белок SH представлен в гораздо меньшем количестве, практически не является мишенью для иммунной системы, и не является необходимым для проникновения вируса в клетку [17], поэтому далее не будет подробно обсуждаться.

Поверхностные белки вируса

Поверхностный белок G в первую очередь отвечает за прикрепление вируса к клеткам-хозяевам. Он имеет размер в 298 аминокислот и не родственен белкам HN, H или G парамиксовирусов (рис. 2, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_018_add.zip).

Аминокислотная последовательность белка G характеризуется наибольшей вариабельностью в сравнении с остальными белками этого вируса. Нуклеотидные последовательности, соответствующие G-белку, значительно различаются как между двумя антигенными субтипами (A и B), так и в пределах одного и того же субтипа, и служат хорошим критерием для демаркации субтипов и отдельных генотипов. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности генов и самих G-белков имеют гомологии внутри субтипов A и B в 67 и 53% случаев соответственно [19]. G-белок существует как в мембраносвязанной, так и в секретируемой формах [15, 20]. Мембранная форма отвечает за прикрепление к клеткам через гликозаминогликаны, такие как гепарансульфат, на поверхности клеток-хозяев. Секретируемая же форма этого белка, судя по всему, действует как антигенная «приманка», которая ингибирует антитело-опосредованную нейтрализацию макрофагами [17, 18]. G-белок также содержит мотив, подобный фракталкину. Фракталкин (CX3CL1) экспрессируется нейронами и модулирует микроглиальную активность, однако специфичный к нему рецептор (CX3CR1) экспонирован на множестве иммунных клеток. Этот мотив G-белка, по всей видимости, изменяет клеточный хемотаксис и уменьшает миграцию иммунных клеток в инфицированные легкие. Кроме того, предполагается, что РСВ может использовать CR3CR1 в качестве рецептора для проникновения в клетку [21].

Поверхностный белок F (белок слияния) отвечает за слияние мембран вируса и клетки-хозяина, а также за формирование синцития (многоядерных клеток) из соседних клеток [15]. Белок F содержит 574 аминокислоты, опосредует проникновение вируса в клетку и образование синцития и подобен типичному F-белку парамиксовирусов (рис. 3, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_019_add.zip).

Как и у парамиксовирусов, F-белок синтезируется в виде неактивного предшественника F0, который активируется клеточной фурин-подобной эндопептидазой с образованием двух субъединиц, связанных дисульфидной связью, NH2-F2-F1-COOH. Однако этот белок имеет два, а не один сайт расщепления: один сайт (KKRKRR↓F-137) соответствует найденному у других парамиксовирусов, а второй сайт (RARR↓E-110) расположен на 27 аминокислот левее [15]. В отличие от G-белка аминокислотная последовательность F-белка очень консервативна между всеми изолятами РСВ, так, отличия в последовательностях эктодомена F белка между субтипами составляют приблизительно 5%. В то время как прикрепление вируса к клетке, по-видимому, опосредовано обоими белками, F и G, слияние с помощью F-белка происходит независимо от белка G [17]. Белок F существует в нескольких конформационных формах. В состоянии до слияния (preF) белок находится в менее стабильной тримерной форме, и после активации (точная причина остается невыясненной) preF претерпевает конформационные изменения, которые позволяют белку внедряться в мембрану клетки-хозяина, что приводят к ее слиянию с вирусной мембраной [18].

Как уже отмечено выше, гликопротеины F и G РСВ являются основными вирусными антигенами [15]. В структуре белка F выделяют 6 основных антигенных сайтов, на которые вырабатывается большая часть антител. Большая доля нейтрализующих антител взрослых связывает антигенные сайты V и Ø [22]. Сайт Ø существует в F-белке только в его preF-конформации и исчезает во время перехода в postF-форму. Интересно, что у младенцев репертуар антител может сильно отличаться от такового у взрослых, в том числе в том, какие детерминанты распознаются. Так, в работе Е.Goodwin и соавт. на младенцах до 26 месяцев показано, что бóльшая часть антител вырабатывается на сайты I и III [23].

Разнообразие РСВ

Как уже отмечалось выше, РСВ высоко вариабелен по последовательности гена белка G, что позволяет использовать ее для точного определения антигенного субтипа вируса. В свою очередь каждый из субтипов не является генетически изоморфным и также характеризуется определенной генетической вариабельностью, что оказывает влияние на некоторые антигенные свойства вирусов. По этой причине для разработки системы вакцинации может иметь значение выбор именно вариантов вирусов, специфичных для определенных географических регионов.

На протяжении большей части процесса изучения РСВ для его генотипирования использовалась последовательность гена G как наиболее вариабельного [24]. На основании последовательности гена G по наиболее используемой на текущий момент классификации выделяют как минимум 14 генотипов субтипа A (GA1-GA7, SAA1-SAA2, NA1-NA4, ON1) и более 30 генотипов субтипа B (GB1-GB5, BA1-BA13, SAB1-SAB4, URU1-URU2 и др.) [24]. Стоит отметить, что на текущий момент также предложены и другие варианты классификации, содержащие меньшее количество генотипов [24], однако они пока не получили широкого применения, и по этой причине в рамках данного материала не рассматриваются.

С целью выяснения регион-специфичных тенденций распространения разных генотипов РСВ мы проанализировали представленность генотипов в 116 исследованиях, опубликованных с января 2015 по ноябрь 2023 г. (прил. 1, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_019_add.zip), во многом расширив выборку из недавно опубликованного систематического обзора генетического разнообразия РСВ [25]. В первую очередь стоит отметить большую встречаемость РСВ субтипа A по сравнению с субтипом B (11957 изолятов субтипа A против 7157 изолятов субтипа B) и при этом меньшее генетическое разнообразие первого (12 детектированных генотипов для субтипа A и 30 детектированных генотипов для субтипа B) (см. прил. 1, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_019_add.zip). Предполагается, что вирусы субтипа A могут быть более вирулентными и более интенсивно реплицирующимися в клетках хозяина по сравнению с вирусами субтипа B [20]. Следует отметить схожий генетический состав РСВ в разных регионах мира: наиболее распространенным генотипом среди РСВ субтипа A во всех регионах, кроме Латинской Америки, является ON1, а следом по встречаемости выступают считающиеся предковыми для него генотипы NA1 и GA2 [26, 27], а для субтипа B доминирующий генотип — это генотип BA9 (рис. 4, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_019_add.zip). Это предполагает низкую значимость регион-специфической генетической вариации и отсутствие необходимости использования регион-специфичных изолятов в качестве основы для проектирования систем вакцинации.

Генотипы РСВ, циркулирующие на территории Российской Федерации, весьма похожи на генотипы, обнаруживаемые в странах остального мира. По данным наиболее крупного исследования по выявлению генотипов РСВ на территории РФ, проведенного в Санкт-Петербурге на основе анализов пациентов, госпитализированных в 2013—2014 гг., показано, что из 61 изолята 56 относились к субтипу A, а остальные 5 — к субтипу B. На основании анализа 27 секвенированных последовательностей гена G РСВ субтипа A было выявлено, что все последовательности принадлежали к генотипу ON1 [28]. Помимо этого в недавно вышедшей работе [29] приведены данные о геномных последовательностях изолятов РСВ у больных ОРВИ детей в Новосибирске. Стоит отметить, что в данной работе представлены лишь 4 последовательности, однако, та же группа уже депонировала в Genbank суммарно 21 полногеномную последовательность, включая 4 из работы [29]. Одиннадцать из этих геномов, включая 4, опубликованных в данной работе, принадлежат к РСВ субтипа B, и 10 геномов принадлежат к РСВ субтипа A. Интересным оказывается то, что все секвенированные геномы РСВ являются наиболее генетически близкими к генотипам-космополитам (для РСВ субтипа B это BA9, а для субтипа A — ON1). Имеющиеся данные предоставляют важный срез генетического разнообразия изолятов РСВ, циркулирующих на территории России, и подразумевают отсутствие регион-специфической генетической изменчивости, однако для полной уверенности в этом необходимо проведение более углубленного анализа, нацеленного, в первую очередь, на расширение генотипированных выборок.

Отсутствие специфичных для территории Российской Федерации генетических вариаций в гене G РСВ, а также детекция только генотипов-космополитов в контексте разработки систем вакцинации указывают на то, что, наряду со сравнительной генетической гомогенностью, для РСВ также характерна и фенотипическая гомогенность, что подразумевает отсутствие критических изменений в антигенных свойствах данного вируса. Кроме того, филогенетическая кластеризация последовательностей генов белков F и G в подавляющем большинстве случаев совпадает [30, 31], что свидетельствует в пользу низкой частоты рекомбинации и отсутствия циркулирующих рекомбинантных генотипов, и говорит о сцепленности генетической вариации в этих генах. Также в отличие от G-белка, F-белок гораздо менее вариабелен. Так, все изоляты РСВ по аминокислотной последовательности F-белка различаются приблизительно на 5%, как это подробнее описано в работе [17], а антитела против F обладают высокой кросс-реактивностью между субтипами [32]. В совокупности это позволяет использовать в качестве исходной точки для разработки средств иммунизации последовательности наиболее распространенных генотипов РСВ.

Терапевтические и профилактические средства против инфекции РСВ

Уже спустя 5 лет после открытия РСВ как нового патогена стало очевидно, что инфекция РСВ — серьезная проблема здравоохранения, требующая разработки способов борьбы с ней и систем вакцинации для предотвращения инфекции уязвимых групп населения. Тем не менее имеющиеся средства борьбы против этой инфекции, до сих пор ограничиваются преимущественно поддерживающим симптоматическим лечением [33]. В 1966 г. на младенцах была апробирована первая вакцина против РСВ, основанная на инактивированном формалином вирусе. Выяснилось, что вакцинация приводила к усилению тяжести течения заболевания при инфицировании патогеном в естественных условиях. Около 80% процентов детей (по сравнению с 5% детей из контрольной группы, контактировавших с вирусом) были госпитализированы, причем два случая оказались летальными [34, 35]. Наблюдавшееся явление получило название вакциноассоциированное усиление заболевания (VAERD — Vaccine Associated Enhancement of Respiratory Disease) [35]. До 90-х гг. среди средств борьбы против РСВ относительно успешным можно признать только рибавирин, нуклеозидный аналог, который сегодня используется в основном против вируса гепатита C. В 1986 г. рибавирин был одобрен для терапии инфекций РСВ в США, однако его применяемость в клинике ограничена низкой эффективностью и токсичностью [33, 36, 37]. Разработка противовирусных препаратов не остановлена. Например, сегодня многообещающим направлением считается разработка ингибиторов F-белка РСВ. К концу 2023 г. препарат зиресовир (ArkBio) успешно завершил третью фазу клинических испытаний и ожидает лицензирования в КНР [38], а еще два препарата, также направленные против F-белка, проходят клинические испытания второй фазы [39].

Через несколько лет после введения рибавирина в практику была показана эффективность пассивной иммунизации от РСВ для защиты детей из групп риска. В 1996 г. был лицензирован препарат поликлональных человеческих антител RSV-IGIV [40], а в 1998 г. препарат моноклональных антител паливизумаб [41]. Паливизумаб показал значительно бóльшую эффективность, чем RSV-IGIV, и до сих пор используется для профилактики инфекции РСВ у детей [41, 42]. В 2004 г. компания-производитель перестала выпускать RSV-IGIV, поскольку он оказался недостаточно эффективным, и при этом вводился внутривенно, а не внутримышечно, как паливизумаб [43]. Также следует отметить, что, несмотря на свою эффективность, применение паливизумаба ограничивается случаями недоношенных новорожденных (срок беременности <29 нед) или младенцами с другими факторами риска [44], поэтому поиск новых профилактических средств продолжается. В частности, в ноябре 2022 г. был одобрен для иммунизации младенцев новый препарат моноклональных антител — нирсевимаб (AstraZeneca), направленный на сайт Ø F-белка в его preF-конформации. Препарат характеризуется большей эффективностью в сравнении с паливизумабом [45, 46], и, в отличие от последнего, может применяться для иммунизации доношенных младенцев [47]. Также еще два препарата проходят клинические испытания [39, 48].

Несмотря на успехи в разработках противовирусной терапии, а также средств пассивной иммунизации, наиболее важным является поиск эффективной вакцины.

В сравнении с другими способами медицинского вмешательства вакцинация показала наибольшую эффективность в снижении социально-экономического вреда, вызванного инфекционными заболеваниями. В настоящее время в связи с большим пониманием причин VAERD, появлением новых биологических платформ для доставки и презентации антигенов, а также более глубоким изучением структуры и биологии РСВ, разработка вакцины представляется перспективной. В 2023 г. были одобрены 2 вакцины, и по состоянию на сентябрь 2023 г. 20 кандидатных вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний (прил. 2, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_021_add.zip) [39, 48].

Ввиду разных последствий РСВ-инфекции для разных когорт, вакцины разрабатываются и проверяются отдельно для трех категорий людей: 1) младенцев и детей раннего возраста, 2) беременных женщин и 3) пожилых. Используются 5 стратегий: живые аттенуированные вакцины, рекомбинантные вакцины, субъединичные вакцины, вакцины на основе вирусоподобных частиц, а также мРНК-вакцины [39, 48].

Ранние разработки живых аттенуированных вакцин (ЖАВ) были не слишком успешными, и сейчас кандидатные ЖАВ против РСВ получают при помощи целенаправленных модификаций в геноме вируса. Интересно, что все тестируемые ЖАВ имеют интраназальный способ введения, что обеспечивает локальную выработку антител и индукцию клеточного ответа слизистых оболочек, имитируя иммунитет вследствие естественного заражения. Испытываемые ЖАВ демонстрируют отсутствие VAERD после иммунизации, характеризуются эффективностью и удобны для введения детям [39, 49, 50]. 3 кандидатные ЖАВ для детей проходят вторую фазу клинических испытаний и еще 6 находятся на первой стадии испытаний (прил. 2, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_021_add.zip). Во время борьбы с пандемией COVID-19 стали применяться новые типы вакцин — полученные с использованием рекомбинантных векторов и мРНК-вакцины. Для детской вакцинации до клинических испытаний дошла одна мРНК-вакцина и три рекомбинантных вакцины, среди которых стоит отметить вакцину Ad26.RSV.PreF, разработанную компанией Johnson&Johnson. Она представляет собой нереплицирующийся аденовирус серотипа 26 со встроенным геном белка F в стабилизированном preF-состоянии и недавно прошла два испытания второй фазы (см. прил. 2, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_021_add.zip) [51].

Альтернативным подходом защиты детей раннего возраста является вакцинация беременных женщин, поскольку иммуноглобулины класса G матери способны передаваться плоду через плаценту. Две субъединичные вакцины на основе стабилизированного в preF-конформации F-белка были исследованы в третьей фазе клинических испытаний на когорте беременных женщин — RSVpreF (Pfizer) и RSVpreF3 (GlaxoSmithKline). Испытания вакцины RSVpreF3 были приостановлены по соображениям безопасности из-за увеличения количества случаев преждевременных родов в группе, получившей экспериментальную вакцину [44, 52]. Вакцина RSVpreF (коммерческое название «Abrysvo») напротив показала высокую безопасность при хорошей эффективности по предотвращению инфекций РСВ у новорожденных детей [53]. В августе 2023 г. она была одобрена и рекомендована к применению FDA и может быть использована для вакцинации беременных женщин на сроке 32—36 нед [54]. Новые методы профилактики, разрабатываемые для защиты детей от инфекции РСВ, демонстрируют впечатляющие результаты и дают надежду на снижение социально-экономического вреда патогена. Вакцины для беременных женщин, а также ранее упомянутые моноклональные антитела, отлично дополняют друг друга и демонстрируют значительную эффективность. Благодаря разработке новых методов профилактики есть все основания полагать, что превентивные меры по защите от РСВ могут быть распространены не только на новорожденных и детей группы риска, но и на всех младенцев, чтобы предотвратить как острое течение заболевания, так и хронические последствия инфекции РСВ.

Второй наиболее уязвимой группой для РСВ являются пожилые, и пока что единственными одобренными к применению вакцинами для пожилых являются уже упомянутые RSVpreF и RSVpreF3 [55, 56]. Помимо субъединичных вакцин, к концу 2023 г. клинические испытания также проходили 2 кандидатные вакцины, основанные на вирусоподобных частицах (см. прил. 2, см. https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Mol_genetika_2024_01_021_add.zip). Примечательный подход используется в бивалентной кандидатной вакцине IVX-A12, которая также начала проходить параллельные клинические испытания 1-й и 2-й стадии для вакцинации пожилого населения в конце 2023 г. и использует в качестве антигена F белки РСВ и метапневмопвируса [57]. К этому же времени до 3-й фазы клинических испытаний помимо вышеупомянутых одобренных вакцин дошли три кандидатные вакцины: две рекомбинантные MVA-BN-RSV и Ad26.RSV.preF, а также одна мРНК вакцина mRNA-1345. К сожалению, разработка обеих рекомбинантных вакцин была приостановлена. Ad26.RSV.preF уже упоминалась выше в контексте вакцинации детей, однако в исследовании вакцины для людей старшего возраста ее использовали в комбинации с очищенным вариантом стабилизированного preF-белка. Несмотря на высокую эффективность и хороший профиль безопасности [58], компания Johnson & Johnson приостановила разработку во время третьей фазы клинических испытаний без указания причины. Другая векторная вакцина MVA-BN-RSV, основанная на репликативно-дефектном штамме модифицированного вируса осповакцины Ankara (Poxiviridae), экспрессирующем белки F, N, M2-1 и G обоих субтипов РСВ, не смогла достигнуть одной из первичных конечных точек в третьей фазе клинических испытаний, и по этой причине ее разработка была приостановлена в августе 2023 г. (NCT05238025). Кандидатная вакцина mRNA-1345 представляет собой липидные наночастицы с мРНК, кодирующей preF-белок. По имеющимся на данное время результатам испытаний третьей фазы, вакцина эффективно защищала против инфекций нижних дыхательных путей, обусловленных РСВ, а также демонстрировала безопасность своего применения [59].

Следует отметить, что в большей части успешных случаев профилактики и лечения инфекции РСВ в качестве мишени использовали F-белок в его preF-конформации. Исключая вакцины, основанные на аттенуированных вирусах, стратегия разработки 6 кандидатных и 2 одобренных вакцин (80% от всех испытываемых вакцин) основана на выработке иммунного ответа против различных антигенных сайтов конкретно этого белка. Дополнительно, единственные одобренные и применяемые препараты для пассивной иммунизации, такие как моноклональные антитела паливизумаб и нирсевимаб, направлены именно на этот белок, и, в частности, на его preF-конформацию, что в совокупности может говорить о высокой перспективности использования этого направления для разработки новых методов лечения и профилактики.

Заключение

РСВ вызывает тяжелые респираторные заболевания, которым наиболее подвержены дети младшего возраста и пожилые люди. В этих группах инфекция РСВ связана с серьезными осложнениями и отложенными последствиями. Для снижения социально-экономического вреда необходима разработка новых терапевтических средств и средств профилактики против данного возбудителя. Подобные разработки активно ведутся за рубежом, и за последние два года был лицензирован один препарат моноклональных антител и две вакцины. Тем не менее, в России эти препараты пока недоступны.

Для защиты от инфекционных заболеваний наиболее перспективной является массовая иммунизация, требующая разработки эффективных вакцин. Исходя из накопленных знаний, лучшей мишенью для разработки вакцин против РСВ является F-белок в стабилизированном preF-состоянии. В настоящий момент испытывается ряд вакцин, использующих данный антиген, причем полученных с использованием самых разных технологий. Генетический состав изолятов РСВ на территории России почти не отличается от такового в остальном мире, где последнее десятилетие превалирует всего два генотипа, по одному на каждый субтип. Это позволяет существенно облегчить разработку отечественных препаратов за счет применения и анализа опыта уже существующих вариантов средств борьбы с РСВ.

Финансирование работы

Работа была поддержана в рамках государственного задания FSUS-2022-0021 и Программы «Приоритет-2030» Новосибирского государственного университета.

Соблюдение этических стандартов

В данной рукописи не имеется результатов исследований, проведенных авторами с участием добровольцев и использованием лабораторных животных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.