Введение

Конец 2025 и начало 2026 года ознаменовались значительным ростом информации о применении технологий искусственного интеллекта и секвенирования длинными ридами в диагностике наследственных заболеваний. Эти подходы должны в ближайшее время способствовать более быстрому и точному выявлению казуативных генетических вариантов. Фундаментальные научные исследования демонстрируют перспективные возможности для развития новых направлений в медицинской генетике. В их числе – новые подходы геномного редактирования для терапии наследственных болезней. За последними новостями следят врач-лабораторный генетик, доцент, сопредседатель комитета по молекулярно-биологическим методам Федерации лабораторной медицины, доцент кафедры медицинской генетики, кандидат медицинских наук Елена Баранова и научный, медицинский журналист, популяризатор генетики, главный обозреватель «ToBeWell: онкологический информационный сервис» Юлия Муштакова.

Дайджест

1. В Токийском научном институте создали мышей, чьи участки элонгации РНК-полимеразы II визуализируются [1]. Исследователи использовали Ser2ph-связывающий флуоресцентный зонд — mint-антитело. Ранее, в 2021 году, работа на клеточной культуре HeLa показала эффективность методики. В новом исследовании удалось визуализировать активность РНК-полимеразы II в клетках живого организма, охарактеризовать их распределение и динамику в различных типах клеток. Примечательно, что активность фермента зависела от типа клеток. Например, T-лимфоциты демонстрировали гораздо больше сигналов, чем нейтрофилы. Кроме того, элонгация транскрипции была значительно более активной в развивающихся и дифференцирующихся клетках, чем в уже созревших.

2. В Еврейском университете Иерусалима выявили гены, ответственные за развитие головного мозга [2]. Полногеномный скрининг с использованием CRISPR-нокаутов в эмбриональных стволовых клетках мышей, дифференцирующихся в нейроны, позволил установить 331, играющий наиболее важную роль в нейроразвитии. Для многих из выявленных генов впервые удалось показать их связь с ранними этапами развития мозга. Нокаут гена PEDS1, продукт которого необходим для формирования миелиновой оболочки нейронов, у мышей приводил к нарушениям нейрональной дифференцировки клеток. Специалистам удалось подтвердить выводы о значении гена PEDS1 при тестировании детей из двух неродственных семей. У детей отмечалась микроцефалия, нарушения психомоторного развития, врожденная катаракта. Исследование выявило у них биаллельные варианты в гене PEDS1.

3. Запущен инструмент на основе искусственного интеллекта AlfaGenome [3]. Инструмент может анализировать 1 Мб последовательности ДНК и прогнозировать тысячи функциональных геномных треков с разрешением до одной пары оснований. Важно, что AlfaGenome анализирует последовательности, в том числе и в некодирующих областях генома. Результаты анализа включают такие показатели как экспрессия генов, модификация гистонов, связывание факторов транскрипции и другие. Модель обучалась на геномах человека и мыши. Как сообщают авторы, она соответствует или превосходит самые эффективные из доступных моделей в 25 из 26 оценок прогноза эффектов генетических вариантов.

4. Другая модель искусственного интеллекта Variant-to-Phenotype (V2P) прогнозирует патогенность вариантов с учетом фенотипов пациентов [4]. Эта модель успешно идентифицирует патогенные варианты в реальных и смоделированных данных секвенирования. Благодаря обширной базе, на которой строятся прогнозы V2P, этот инструмент может применяться для оценки однонуклеотидных вариантов (SNV), а также инсерций/делеций (инделов) в кодирующих и некодирующих областях генома.

5. Специалисты научных и медицинских учреждений Дании показали эффективность адаптивного секвенирования длинными ридами в диагностике врожденной гипоплазии коры надпочечников (ВДКН) [5]. Метод применили к 34 пациентам с клинически установленным диагнозом ВДКН. Также исследователи разработали биоинформатический инструмент NanoCAH для обработки полученных данных. Подтвердить диагноз удалось в 32 случаях. Немаловажно, что метод позволил точно определить цис/транс-положение вариантов, благодаря чему не возникла необходимость тестировать родителей пробандов. Авторы полагают, что метод можно применять для диагностики других заболеваний, за которые ответственны варианты в регионах со сложной геномной архитектурой.

6. Команда специалистов Института Брода Гарвардского университета и Массачусетского технологического института представила новую стратегию редактирования генома PERT (prime editing-mediated readthrough of early terminate codons) [6]. Она применима для терапии сразу нескольких заболеваний, к которым приводят нонсенс-мутации. Эти варианты становятся причиной преждевременных стоп-кодонов и синтеза укороченных форм белков. Технология основана на супрессорных тРНК, позволяющих игнорировать преждевременный стоп-кодон. В ходе экспериментов была разработана оптимальная супрессорная тРНК, которой заменили эндогенную тРНК с помощью праймированного редактирования. Тестирование на клеточных моделях болезней Баттена, Тея-Сакса, Ниманна-Пика типа C1 и муковисцидоза показало восстановление синтеза полноразмерного белка. Также значительный терапевтический эффект показали тесты на мышиной модели синдрома Хёрлера.

7. Российские специалисты выявили гены-кандидаты для дальнейшего изучения связи антикоагулянтов прямого действия с рисками кровотечений. В исследование было включено 196 пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий, получавших ривароксабан или апиксабан. У 97 пациентов возникли осложнения в виде кровотечений, у 99 осложнений отмечено не было. Анализ ассоциаций в масштабах экзома показал, что ни один выявленный полиморфизм не оказывает значимого влияния, однако два варианта в генах CYP1A2 и CYP3A5 требуют дальнейшего изучения на более крупных когортах. В ходе работы также была построена модель оценки полигенного риска кровотечений при приеме ривароксабана. По мнению авторов, риск кровотечений можно прогнозировать на основе индекса массы тела и возраста пациента, сопутствующих болезней и уровня экспрессии СYP2A4.

Заключение

В обзоре представлены публикации, которые, по мнению авторов, отражают важнейшие тенденции в медицинской генетике, такие как развитие искусственного интеллекта и подходов диагностики на основе длинных ридов, выявление новых генов и установление их связи с теми или иными клиническими проявлениями, подходы геномного редактирования. Темы искусственного интеллекта и установлении связи новых генов с клиническими проявлениями были представлены ведущими СМИ, в том числе российскими. Это говорит о значимости научных исследований для общества, о все большем интересе широкой аудитории к медицинской генетике.

Дополнительная информация

Медицинская генетика развивается стремительными темпами, и исследования, включенные в дайджест, подтверждают это. Сегодня создаются новые методики, позволяющие сделать процесс диагностики наследственных заболеваний более точным и быстрым. Обнаруживаются новые гены, варианты в которых ответственны за определенные фенотипы заболеваний, проводятся фармакогенетические исследования, направленные на установление причин осложнений приема лекарственных препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.