Персонализация терапии инфекций, вызываемых N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis. Часть I. Анализ частоты явки пациентов на контрольное обследование после лечения

Инфекции, передаваемые половым путем, (ИППП) представляют серьезную угрозу для общественного здоровья во всем мире. Они оказывают значительное влияние на сексуальное и репродуктивное благополучие населения. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежедневно в мире регистрируется более миллиона новых случаев заражения ИППП. В 2020 г. около 374 млн человек заразились одной из четырех самых распространенных инфекций: хламидиозом (129 млн случаев), гонореей (82 млн), сифилисом (7,1 млн) и трихомониазом (156 млн) [1].

Несмотря на прогресс в диагностике, лечение ИППП остается сложной задачей. К основным проблемам терапии пациентов с ИППП относятся разнообразные схемы лечения с разными курсовыми дозами препаратов и режимами лечения, нежелательные явления от применения высоких доз антимикробных препаратов (АМП) (непереносимость, побочные эффекты), рецидивы инфекции в результате появления устойчивых к АМП штаммов возбудителей ИППП или их неполной эрадикации, а также отсутствие персонализированного подхода к лечению пациентов. Вместе с тем в Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации на долгосрочный период в разделе «Приоритеты и перспективы научно-технологического развития» в числе приоритетных направлений развития науки отмечен «переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий» [2, 3]. И данный подход имеет прямое отношение к теме настоящей статьи.

Следует отметить, что, согласно современным научным данным, при назначении терапии больным ИППП не учитывается концентрация возбудителей в урогенитальном тракте пациентов. Вместе с тем целый ряд работ зарубежных и отечественных исследователей свидетельствует о том, что концентрация возбудителей, или бактериальная/протозойная нагрузка, играет важную роль в эффективной терапии ИППП [4—8].

Таким образом, величина концентрации возбудителей ИППП является важным фактором, ассоциированным как с наличием клинических проявлений заболевания, так и с эффективностью терапии и должна учитываться при назначении лечения. Российских работ, посвященных теме исследования как на момент его планирования, так и в ходе его проведения, не найдено.

На протяжении ряда последних лет в МНПЦДК активно ведется работа по выявлению связи между величиной концентрации ДНК/бактериальной (протозойной) нагрузки возбудителя и клиническими проявлениями ИППП, вызываемыми N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis. В результате проведенных исследований [9—11] отмечено, что величина концентрации ДНК, как правило, имеет прямое влияние на интенсивность клинических проявлений (чем больше нагрузка, тем более выражена клиника), в соответствии с этим в зависимости от величины нагрузки возбудителя нами предложен дифференцированный (персонализированный) подход к назначению лечения пациентов с ИППП — более интенсивное лечение при высокой нагрузке (>10⁴ ГЭ ДНК возбудителя/мл) и менее интенсивное при низкой (<10⁴ ГЭ ДНК возбудителя/мл). За прототип персонализированного курсового лечения принимались схемы и дозы (разовые и курсовые) АМП, регламентированные действовавшими на момент проведения исследования клиническими рекомендациями — КР (2020—2024 гг.) [12]. Единственное исключение — добавление азитромицина к схеме терапии гонококковой, хламидийной и MG-инфекций, что на тот момент не было регламентировано действовавшими в Российской Федерации КР.

Цель исследования — изучить активность явки пациентов на контрольное обследование после завершения терапии инфекций, вызываемых N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis, в группе пациентов, пролеченных в соответствии с алгоритмом терапии, персонализированным а зависимости от концентрации ДНК (бактериальной/протозойной нагрузки) возбудителей в урогенитальном тракте пациентов (УГТ) (основная группа) и в соответствии с КР (группа сравнения).

Всего под наблюдением находились 1539 пациентов, получивших амбулаторное лечение ИППП в МНПЦДК (далее — Центр) в течение 2021—2024 г., в том числе 1071 мужчина и 468 женщин в возрасте 18—67 лет, с неосложненными гонококковой (n=245), хламидийной (n=799), MG- (n=379) инфекцией и трихомониазом (n=116).

Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с примененными подходами к терапии. Первая группа (основная) включала 716 пациентов (482 мужчины, 234 женщины).¹ Лечение пациентам основной группы проводилось в соответствии с алгоритмом, персонализированным в зависимости от величины концентрации ДНК возбудителей ИППП в УГТ: более интенсивное лечение при высокой (>10⁴ ГЭ ДНК возбудителя/мл) [13] и менее интенсивное при низкой (<10⁴ ГЭ ДНК возбудителя/мл) нагрузке. В данную группу вошли 110 пациентов с гонококковой инфекцией (80 мужчин, 30 женщин), 383 — с хламидийной инфекцией (261 мужчина, 122 женщин), 171 — с MG-инфекцией (108 мужчин, 63 женщины) и 52 — с трихомониазом (33 мужчин, 19 женщин).

Во 2-ю группу (сравнения) вошли 823 пациента, в том числе 589 мужчин и 234 женщины, лечение которым проводилось врачами в соответствии с актуальными на момент терапии КР (2024 г.) без учета значений концентрации ДНК возбудителей в УГТ пациентов и наличия/выраженности клинической картины заболевания. В данную группу вошли 135 пациентов с гонококковой инфекцией (82 мужчины, 53 женщины), 416 — с хламидийной (302 мужчины, 114 женщин), 208 — с MG-инфекцией (168 мужчин, 40 женщин) и 64 — с трихомониазом (37 мужчин, 27 женщин).

Лабораторное обследование пациентов до и после окончания терапии включало постановку ПЦР в режиме реального времени с использованием набора реагентов «АмплиПрайм NCMT» (РУ № РЗН 2015/3168 от 13.10.2015, ООО «НекстБио», Москва, Россия). Для экстракции ДНК применяли набор «МагноПрайм ФАСТ» (ООО «НекстБио», Россия). Исследования проведены согласно инструкциям к наборам реагентов. Бактериальную нагрузку возбудителей определяли как условно низкую при концентрации ДНК возбудителя в пробе биоматериала 10⁴ ГЭ/мл и ниже и как условно высокую при концентрации возбудителя выше 10⁴ ГЭ/мл. Расчет концентрации ДНК возбудителей проводили с помощью программного обеспечения FRT Manager (РУ № РЗН 2019/8870 «ООО ИнтерЛабСервис»). Материалом для лабораторного исследования служили соскобы/отделяемое со слизистой оболочки органов УГТ пациентов (мужчины — отделяемое уретры, женщины — отделяемое влагалища и цервикального канала).

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием ПО Excel (пакет MS Office). Для анализа четырехпольных таблиц сопряженности (сравнение процентных долей в группах), подсчета критерия χ², отношения шансов (OR) и критерия Фишера (F) применяли онлайн-калькулятор [14].

В основной группе на контрольное обследование после лечения пришли 286 (40%) человек [13], в том числе 84 (76%) из 110 пациентов с гонококковой инфекцией, 96 (25%) из 383 пациентов с хламидийной, 91 (53%) из 171 пациента с MG-инфекцией и 15 (29%) из 53 пациентов с трихомониазом. В группе сравнения из 823 пациентов на контроль явились 222 (27%), в том числе 91 (67%) из 135 пациентов с гонококковой инфекцией, 99 (24%) из 416 пациентов с хламидийной, 20 (10%) из 208 пациентов с MG-инфекцией и 15 (23%) из 64 пациентов с трихомониазом (рис. 1).

Рис. 1.Явка на контрольное обследование пациентов основной группы и группы сравнения.

Как следует из приведенных данных, наибольшая частота явки на контрольное обследование отмечена у пациентов с гонококковой инфекцией (76% в основной и 67% в группе сравнения; p>0,05). Более низкая (практически в 2 раза ниже) частота явки зарегистрирована у пациентов с хламидийной инфекцией (соответственно 25 и 24%) и трихомониазом (29 и 23%). У пациентов с MG-инфекцией на контрольное обследование в основной группе явились 53% пациентов, в то время как в группе сравнения — всего 10%, т. е. в 5 раз меньше (χ²= 42,85, OR=10,15 (от 4,74 до 21,75), F=0,000000, p<0,001).

В гендерных группах также наблюдались различия по активности явки пациентов. Лечение в основной группе было назначено 482 мужчинам и 234 женщинам. На контроль в основной группе пациентов явились 193 (40%) мужчины и 93 (40%) женщины, т. е. в целом частота явки на контроль у мужчин и женщин была практически одинаковой. Однако при этом у мужчин основной группы с гонококковой инфекцией частота явки на контроль оказалась достоверно выше, чем у женщин (соответственно 80% против 67%; χ²=42,85, OR =10,15 (от 4,74 до 21,75), F=0,000000, p<0,05), а у женщин достоверно выше (47%) частота явки на контроль по сравнению с мужчинами (18%) при трихомониазе. По остальным инфекциям (хламидийная, MG-инфекция) достоверных различий по частоте явки на контроль в зависимости от гендерной принадлежности пациентов не установлено (рис. 2).

Рис. 2.Гендерное различие частоты явки на контрольное обследование пациентов по каждой ИППП в основной группе.

В группе сравнения лечение было назначено 589 мужчинам и 234 женщинам. На контроль явились 131 (22%) мужчина и 91 (39%) женщина, при этом частота явки мужчин в целом была значительно ниже, чем у женщин (χ²=6,82, OR=2,27 (от 1,22 до 4,22), F=0,013650, p<0,05). При этом установлена достоверная разница в частоте явки на контрольное обследование у женщин по сравнению с мужчинами при хламидийной инфекции (соответственно 35 и 20%; χ²=5,64, OR=2,15 (от 1,14 до 4,08), F=0,026117, p<0,05), MG-инфекции (20 и 7%; χ²=7,24, OR=3,32 (от 1,34 до 8,26), F=0,011907, p<0,05) и трихомониазе (37 и 5%; χ²=30,86, OR=11,16 (от 4,16 до 29,93), F=0,000000, p<0,05). При гонококковой инфекции достоверных различий в частоте явки пациентов по гендерному признаку не установлено (рис. 3).

Рис. 3.Гендерное различие частоты явки на контрольное обследование пациентов по каждой ИППП в группе сравнения.

Сравнение частоты явки пациентов на контрольное обследование в зависимости от принадлежности к той или иной группе исследования (основная группа и группа сравнения) показало, что у мужчин основной группы частота явки пациентов на обследование после лечения достоверно повысилась при наличии MG-инфекции (с 7 по 57%, в 8 раз! χ²=57,44, OR=17,61 (от 7,42 до 41,79), F=0,000000, p<0,05) и трихомониаза (с 5 до 18%, в 3,6 раза; χ²=8,3, OR=4,17 (от 1,48 до 11,73), F=0,006717, p<0.05). У женщин аналогичная динамика (повышение частоты явки на контрольное обследование) наблюдалась только при наличии MG-инфекции (с 20 до 46%, в 2, 3 раза; χ²=15,29, OR=3,41 (от 1,82 до 6,39), F=0,000149, p<0,05) (рис. 4).

Рис. 4.Явка на контрольное обследование мужчин и женщин основной группы и группы сравнения.

Одним из важных подходов к оценке эффективности проведенной терапии ИППП является контроль регресса клинических проявлений и эрадикации возбудителя, осуществляемый после окончания лечения, т. е. контрольное обследование. Данный вид обследования регламентирован всеми действующими в настоящий момент в РФ КР по рассмотренным нами ИППП: гонококковой [15], хламидийной [16] инфекции, трихомониазу [17] и MG-инфекции [18]. Тем не менее ни в российской, ни в зарубежной литературе нам не встретилось публикаций, посвященных анализу частоты явки пациентов с ИППП на контрольное обследование.

В настоящей работе проведен анализ явки на контрольное обследование пациентов двух групп — основной и сравнения. Группы пациентов различались примененными подходами к терапии, и если в группе сравнения ведение (и лечение) пациентов осуществлялось в соответствии с существующей практикой ведения пациентов с ИППП в соответствии с КР, действовавшими в 2020—2021 и 2022—2024 гг., то в основной группе был применен дифференцированный подход к терапии в зависимости от величины бактериальной/протозойной нагрузки возбудителей.

Проведенное исследование показало, что наибольшая частота явки на контрольное обследование отмечен у пациентов с гонококковой инфекцией обеих групп (76% в основной и 67% в группе сравнения), которая является «учетной» ИППП с регистрацией в системе ОРУИБ и журнале 060 формы и диктует врачам необходимость вызова на контроль данных пациентов.

Более низкая (практически в 2 раза) частота явки отмечена у пациентов с хламидийной инфекцией и трихомониазом. Данные инфекции также являются «учетными», однако форма отчетности различается. Форма 089/у («Извещения о больном с вновь установленным диагнозом сифилиса, гонореи, трихомоноза, хламидиоза, герпеса урогенитального, аногенитальными бородавками, микроспории, фавуса, трихофитии, микоза стоп, чесотки») связана с внесением данных о пациентах с определенными заболеваниями в месте их выявления, в то время как форма 060/у — это учет и регистрация заболеваний с внесением номера в АИС «ОРУИБ» (автоматизированная информационная система по регистрации информационной и паразитарной заболеваемости), которая контролируется извне ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в г. Москве», что объясняет более высокий уровень контроля больных гонококковой инфекцией со стороны лечащих врачей.

У пациентов с MG-инфекцией частота явки на контроль в основной группе составила 53%, в то время как в группе сравнения — всего 10%, разница достоверна (p<0,05). Столь низкая (10%) явка пациентов группы сравнения с MG-инфекцией связана прежде всего с тем, что инфекция, вызываемая M. genitalium, пока не является в Российской Федерации официально регистрируемой, таким образом, контроль излеченности пациентов со стороны лечебного учреждения практически отсутствует.

Анализ частоты явки пациентов на контроль в группе сравнения (традиционная практика ведения пациентов) показал, что явка мужчин в целом значительно ниже, чем женщин, при этом на контроль достоверно более часто приходили женщины с хламидийной инфекцией, MG-инфекцией и трихомониазом, что в принципе указывало на более внимательное отношение женщин к собственному здоровью.

В основной группе пациентов с ИППП в целом (персонализированный алгоритм терапии) активность явки на контроль среди мужчин и женщин была одинаковой (по 40%), однако при гонококковой инфекции на контроль чаще являлись мужчины (80%), а при трихомониазе — женщины (47%), что могло быть обусловлено более выраженной клинической картиной заболевания при гонококковой инфекции у мужчин и трихомониазе у женщин и совпадает с имеющимися в литературе наблюдениями [19].

Сравнение частоты явки пациентов на контрольное обследование в зависимости от принадлежности к той или иной группе исследования показало, что в основной группе пациентов явка пациентов была в целом выше, чем в группе сравнения; при этом достоверно более высокие показатели при применении персонализированного алгоритма лечения и ведения пациентов получены у пациентов с MG-инфекцией, как в целом (повышение частоты явки по сравнению с группой сравнения в 5 раз), так и у мужчин и женщин в частности (в 8 раз и 2,3 раза соответственно). Данное обстоятельство объяснялось тем, что пациентам основной группы уделялось большее внимание со стороны лечащих врачей по их привлечению к прохождению контрольного обследования. При этом врачи активно участвовали в проведении исследования путем включения их в число исполнителей НИР, в состав соавторов научных статей, а также путем издания соответствующих директивных указаний и проведения мероприятий руководства Центра (информационные письма, семинары, беседы и т. д.). Все это создавало атмосферу заинтересованности в работе и оказало существенную помощь пациентам при прохождении ими контрольного обследования.

Наличие достоверных различий в частоте явки пациентов с MG-инфекцией в основной группе и группе сравнения свидетельствует о том, что к пациентам с этой инфекцией со стороны врачей требуется особый, более внимательный подход для их привлечения к заключительному обследованию. Полученная нами информация является важной в аспекте предупреждения причин, способствующих росту показателей резистентности M. genitalium к антимикробным препаратам.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Негашева Е.С.

Сбор материала и статистическая обработка — Негашева Е.С., Хачатурян А.Ю., Баскакова И.Р.

Написание текста, анализ данных — Негашева Е.С., Фриго Н.В.,

Редактирование — Потекаев Н.Н., Жукова О.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Negasheva E.S.

Collecting the data and statistical analysis — Negasheva E.S., Khachaturyan A.Yu., Baskakova I.R.

Drafting the manuscript, data analysis — Negasheva E.S., Frigo N.V.

Revising the manuscript — Zhukova O.V., Potekaev N.N.

¹Более подробный обзор применявшихся методов терапии и оценке их клинической эффективности представлен во II части настоящей статьи.