Введение

Злокачественные новообразования кожных покровов являются наиболее распространенными видами онкологических заболеваний у людей со светлым типом кожи. Наиболее частыми злокачественными опухолями кожи являются кератиноцитарная карцинома (базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома) и меланома кожи [1, 2]. Другие, менее социально значимые, варианты опухолей кожи включают карциному из клеток Меркеля, выбухающую дерматофибросаркому, карциному придатков кожи и т.д. В структуре заболеваемости опухолями кожи на меланому приходится сравнительно меньшая процентная доля, но при этом заболевании очень высок риск наступления неблагоприятного исхода [2].

В Российской Федерации злокачественные новообразования кожи с меланомой (15,0%) занимают первое место в ранге онкологической заболеваемости [3]. В период с 2008 по 2018 г. заболеваемость меланомой кожи выросла на 28,72% [4]. В 10,2 и 7,5% случаев меланома кожи диагностируется соответственно на III и IV стадиях заболевания. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза «меланома» в Российской Федерации за 2019 г. составила 9,5% [5]. Продолжаются разработка и внедрение эффективных медицинских методологий лекарственного лечения меланомы.

В России в рамках федерального проекта «Борьба с онкологическими заболеваниями» поставлены государственные задачи, предусматривающие значительное снижение смертности от новообразований, в том числе злокачественных до 185 случаев на 100 тыс. населения [6]. Широкая популяризация в клинической практике инновационных технологий лечения меланомы полностью отвечает целям этого федерального проекта.

В начале июня 2022 г. состоялся ежегодный конгресс Американского научного общества клинической онкологии (ASCO), на котором были представлены результаты новейших клинических разработок в том числе по комбинированному лекарственному лечению метастатической меланомы [7].

Для московского регионального здравоохранения интересным является опыт организации работы онкологической службы в Нидерландах. В этой стране отмечается крайне высокая заболеваемость злокачественными новообразованиями (особенно часто встречаются рак молочной железы, рак толстой кишки, меланома [8]), при этом значения онкологической смертности близки к усредненным показателям для 27 стран Евросоюза. Общая численность населения Нидерландов сопоставима, например, с Московским регионом Российской Федерации [8–10].

Цель исследования — изучение инновационных клинических разработок по лекарственной терапии метастатической меланомы, обсуждавшихся на цифровой платформе MEDTalks.nl (Хильверсюм, Нидерланды, 2022) в связи с их докладом на Ежегодном конгрессе ASCO — июнь 2022 [11].

Материал и методы

Исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой медицинской платформы MEDtalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды), PubMed/Medline и Google. В поисковых строках использовали словарные формы: «melanome», «metastatic», «clinical trials», «ASCO», «2022» и др. Отбирали информационные ресурсы на нидерландском и английском языках.

Результаты

На цифровой информационно-образовательной площадке MEDTalks.nl (Хильверсюм, Нидерланды, 2022 [11]), предназначенной для врачей и других медицинских работников в разделе «онкология» активно обсуждались итоги ежегодного конгресса ASCO — июнь 2022, включившие результаты исследований комбинированных схем лечения больных метастатической меланомой [11]: 1) RELATIVITY-047 [12]; 2) исследование Tricotel 2-й фазы [13]; 3) промежуточные результаты рандомизированного контролируемого исследования 2-й фазы эффективности и безопасности комбинации торипалимаб (антитела к PD-1) плюс акситиниб по сравнению с монорежимом на основе торипалимаба или акситиниба у пациентов с не леченной ранее неоперабельной или метастатической меланомой слизистой оболочки [14]; 4) испытания 2-й фазы эффективности и безопасности применения камрелизумаба (антитела IgG4 к PD-1) в сочетании с апатинибом (ингибитор тирозинкиназы VEGFR-2) и темозоломидом в первой линии у пациентов с распространенной акральной меланомой [15].

Клиническое исследование RELATIVITY-047: эффективность и безопасность комбинации ниволумаб + релатлимаб по сравнению с ниволумабом при ранее не леченной метастатической или нерезектабельной меланоме — данные по общей выживаемости и частоте объективного ответа в базовых подгруппах пациентов

Применение на практике ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, включая ингибиторы программируемой смерти 1 (PD-1) и ингибиторы цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), изменило результаты лечения пациентов с меланомой на поздних стадиях [16]. В арсенале врачей появляется все больше современных иммуннопрепаратов, воздействующих на разнообразные молекулы-мишени. Вместе с этим растет необходимость изучения новых комбинаций ингибиторов контрольных точек с целью улучшения клинических исходов у пациентов [17]. В последние годы качестве терапевтической мишени часто рассматривается мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов — продукт гена LAG-3 активации лимфоцитов человека, являющийся отличным от белка запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1). LAG-3 опосредует негативную регуляцию пролиферации Т-клеток и их эффекторных функций. Экспрессия LAG-3 возрастает при многих опухолях, включая меланому [18].

Ранее было показано, что комбинация релатлимаба, т. е. антител, блокирующих LAG-3, и ниволумаба — антител, блокирующих PD-1, безопасна и обладает значительной противоопухолевой активностью у пациентов, проходивших лечение по поводу меланомы.

По первым итогам исследования 2-й и 3-й фазы RELATIVITY-047 [12] сделан вывод о том, что применение комбинации ниволумаб + релатлимаб (фиксированные дозы: 480 мг ниволумаба и 160 мг релатлимаба в виде единственной 60-минутной инфузии каждые 4 нед) по сравнению с ниволумабом (480 мг) статистически значимо улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП, первичная конечная точка) у пациентов, не получавших лечение ранее при метастатической или неоперабельной меланоме. Медиана ВБП составила 10,1 мес (95% ДИ 6,4–15,7) в группе больных, получавших комбинацию ниволумаб + релатлимаб по сравнению с 4,6 мес (95% ДИ 3,4–5,6) в группе получавших ниволумаб (отношение рисков прогрессирования или наступления смерти (ОР) 0,75 (95% ДИ 0,62–0,92; p=0,006 в тесте log-rank) [17]. В новых оценках результатов исследования RELATIVITY-047 [12] выявлено, что назначение комбинированного режима ниволумаб + релатлимаб по сравнению с применением ниволумаба приводит к снижению риска наступления смерти на 20% и количественному улучшению общей выживаемости без статистически значимых результатов в отношении вторичных конечных точек. Частота объективного ответа (ЧОО) была выше при применении режима ниволумаб + релатлимаб по сравнению с лечением ниволумабом. Профиль безопасности комбинированной схемы оставался приемлемым без каких-либо новых или неожиданных нежелательных явлений (НЯ) [12, 19].

На ежегодной конференции ASCO 2022 среди прочих результатов обсуждался первичный анализ частоты объективного ответа в зависимости от заранее определенных факторов стратификации, а также общая выживаемость (ОВ) и ЧОО в дополнительных подгруппах (исследование RELATIVITY-047 [12]). Отмечено, что ВБП по-прежнему лучше при лечении комбинацией ниволумаб + релатлимаб во всех ключевых подгруппах. ОВ также лучше в группе ниволумаб + релатлимаб по сравнению с группой ниволумаба среди ключевых подгрупп пациентов, включая пациентов с неблагоприятным прогнозом (табл. 1). ЧОО была благоприятнее в группах ниволумаб + релатлимаб по сравнению с ниволумабом у больных меланомой с экспрессией LAG-3 1% и более (47% по сравнению с 35%) и с экспрессией LAG-3 менее 1% (31% по сравнению с 24%), экспрессией PD-L1 1% и более (53% по сравнению с 45%) и экспрессией PD-L1 менее 1% (36% по сравнению с 24%) и BRAF.

Таблица 1. Ежегодная итоговая конференция ASCO 2022: ОВ и ЧОО в клиническом исследовании RELATIVITY-047 [12] среди заранее выделенных подгрупп пациентов с ранее не леченной метастатической меланомой (адаптировано из [20])

Примечание. ОР — отношение рисков, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, НД — не достигнуто, Н+Р — ниволумаб плюс релатлимаб, Н — ниволумаб, Q3 — квартиль 3, Р — релатлимаб, ВГН — верхняя граница нормы, * — AJCC v8, † — квартиль опухолевой нагрузки, на основании слепого экспертного централизованного заключения — на исходном уровне, ̂ — нестратифицированное ОР составило 0,81, а стратифицированное ОР — 0,80.

Первичные результаты клинического исследования 2-й фазы Tricotel: эффективность и безопасность атезолизумаба, кобиметиниба и вемурафениба у пациентов с метастазами меланомы в ЦНС при наличии BRAF V600-мутаций

Несмотря на определенные успехи в разработке методов лечения меланомы, сохраняется острая необходимость в улучшении результатов лекарственной терапии, особенно у пациентов с метастазами в ЦНС. Доступные сведения по достижению контроля над внутричерепными очагами в условиях применения иммунотерапии и таргетной терапии опираются лишь на исследования с участием лимитированного числа пациентов с симптоматическими метастазами в ЦНС [21].

На годовой итоговой конференция ASCO 2022 обсуждались результаты анализа в когорте 2 в рамках клинического исследования 2-й фазы Tricotel [13], оценивающего эффективность и безопасность схемы атезолизумаб плюс кобиметиниб плюс вемурафениб у пациентов с меланомой при наличии мутации BRAF^V600 и метастазов в ЦНС (включая пациентов с симптоматическими проявлениями, получающих кортикостероиды). Основными критериями включения были: возраст 18 лет и более и наличие диагноза «меланома»; наличие МРТ-подтвержденных метастазов в ЦНС размером 5 мм и более в одном измерении и более и отсутствие в анамнезе предшествующего системного лечения метастатического процесса.

Больные получали атезолизумаб (840 мг в 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла) + кобиметиниб (60 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 21 дня с 7-дневным перерывом) + вемурафениб (720 мг 2 раза в сутки ежедневно), за исключением 1-го цикла, во время которого атезолизумаб не применяли.

В исследование включены 65 человек (средний возраст 55 лет, 63% мужчин). Исходно 37% пациентов принимали кортикостероиды и/или имели симптоматические проявления; у 49% пациентов отмечен повышенный уровень лактатдегидрогеназы. Медиана наблюдения составила 9,7 мес у всех пациентов, 10,0 мес у пациентов, получавших кортикостероиды, и/или с наличием симптомов исходно (n=24) и 9,7 мес у пациентов без симптомов (n=41). ЧОО со стороны внутричерепных очагов составила 42% по заключениям независимой комиссии и 51% по заключениям исследователя. Продолжительность ответа и ВБП отражены в табл. 2. По заключениям исследователя у пациентов, принимавших кортикостероиды и/или имеющих симптоматику исходно, ЧОО составила 58%, ПО — 10,2 мес, ВБП — 7,2 мес, у бессимптомных пациентов — соответственно 46%, 5,7 и 5,5 мес. Ожидаются получение и доклад результатов анализа вторичных конечных точек эффективности.

Таблица 2. Ежегодная итоговая конференция ASCO 2022: показатели течения интракраниальных процессов — продолжительности ответа и выживаемости без прогрессирования в исследовании 2-й фазы Tricotel [13] (адаптировано из [21])

Среди 60 пациентов, получавших комбинацию атезолизумаб плюс кобиметиниб плюс вемурафениб, НЯ III и IV степени тяжести возникали в 70% случаев; чаще всего отмечено повышение уровня липазы (27%) и КФК крови (17%). Серьезные НЯ зарегистрированы у 30% пациентов, НЯ, потребовавшие прекращения лечения какого-либо из исследуемых препаратов — у 27%.

Добавление атезолизумаба в комбинированную схему кобиметиниб плюс вемурафениб демонстрирует многообещающие результаты лечения внутричерепных очагов меланомы в ЦНС при наличии мутации BRAF^V600, особенно в группе больных, получающих кортикостероиды, и/или в группе больных с симптоматическими проявлениями [21]. Профиль лекарственной безопасности комбинированного режима атезолизумаб плюс кобиметиниб плюс вемурафениб соответствовал выявленному ранее в клиническом исследовании IMspire150 [22].

Промежуточные результаты рандомизированного контролируемого исследования 2-й фазы эффективности комбинации торипалимаб (антитела к PD-1) плюс акситиниб (ингибитор рецептора VEGF) по сравнению с лечением торипалимабом или акситинибом в монорежиме у пациентов с не леченной неоперабельной или метастатической меланомой слизистой оболочки

Раннее исследование 1b фазы выявило интригующую противоопухолевую активность комбинации торипалимаб плюс акситиниб у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой слизистой оболочки [23].

На ежегодной конференции ASCO 2022 [11] были представлены текущие результаты исследования 2-й фазы, в котором сравнены комбинированная и монотерапия. Пациенты были стратифицированы по уровням экспрессии PD-L1 и рандомизированы в отношении 1:1:1 в 3 группы для получения лечения комбинацией торипалимаб плюс акситиниб (торипалимаб 240 мг внутривенно каждые 3 нед, акситиниб 5 мг перорально 2 раза в сутки), торипалимаб (240 мг внутривенно каждые 3 нед) или акситиниб (5 мг перорально 2 раза в сутки). В случае прогрессирования заболевания на одном из монорежимов существовала возможность перевода пациентов в группу комбинированной терапии (торипалимаб плюс акситиниб) [24].

В период с ноября 2019 по январь 2022 г. в исследовании рандомизировали 51 пациента. Анатомические локализации опухоли включали следующие области: голова и шея, желудочно-кишечный тракт, женские половые органы — 49,0, 29,4, 21,6% случаев соответственно. Доли пациентов со стадиями II или III неоперабельная, M1a, M1b, M1c составили 3,9, 23,5%, 17,6%, 51,0% соответственно.

Позитивным результатом анализа на экспрессию PD-L1 считалось выявление экспрессии в 1% и более опухолевых клеток и/или инфильтрирующих иммунных клеток. Экспрессия PD-L1 отмечена у 55,6, 45,0, 53,8% пациентов в группах сочетанной терапии (торипалимаб плюс акситиниб), торипалимаба, акситиниба соответственно. При медиане наблюдения 6,6 мес лечение комбинацией торипалимаб (антитела к PD-1) плюс акситиниб характеризовалось высокой медианой ВБП у пациентов (5,83, 2,80, 1,40 мес; ОР 0,538, 95% ДИ 0,237–1,221; ОР 0,444, 95% ДИ 0,182–1,081; p=0,170), ЧОО 35,3% (29,7% при включении перекрестных пациентов) по сравнению с 17,6 и 8,3%), длительный ответ 82,4% (70,3% при включении перекрестных пациентов) по сравнению с 52,9 и 58,3%) при сравнении с группой получавших монорежим на основе торипалимаба или акситиниба. Медиана ОВ не была достигнута. У 80,4% пациентов наблюдались НЯ, ассоциированные с лечением. Наиболее распространенными легкими (степень I или II) НЯ, ассоциированными с лечением, были диарея, протеинурия, ладонно-подошвенный синдром, усталость, повышение уровня трансаминаз, билирубина, артериальная гипертензия, гипо- или гипертиреоз и сыпь. НЯ III степени тяжести или выше встречались у 33,3, 30,0, 30,8% пациентов в группах соотвественно комбинированной терапии, монорежимов на основе торипалимаба или акситиниба.

Можно сделать вывод о том, что комбинированная схема (торипалимаб плюс акситиниб) обладают заметной противоопухолевой активностью по сравнению с монорежимами на основе торипалимаба или акситиниба при назначении пациентам с неоперабельной или метастатической меланомой слизистой оболочки [23].

Клиническое исследование 2-й фазы эффективности и безопасности камрелизумаба (антитела IgG4 к PD-1) в сочетании с апатинибом и темозоломидом в первой линии у пациентов с распространенной акральной меланомой

ЧОО на PD-1-таргетную монотерапию в качестве основного лечения прогрессирующего процесса при акральной меланоме не превышает 20%. Актуальные результаты широкого ряда клинических испытаний эффективности комбинированных лекарственных режимов (TMZ/APA, TMZ/PD-1 и APA/PD-1) у пациентов с акральной меланомой демонстрируют неудовлетворительную (17–23,8%) ЧОО [25].

На ежегодной конференции ASCO 2022 [11] обсуждались результаты исследование 2-й фазы эффективности комбинации камрелизумаб (антитела IgG4 к PD-1) плюс апатиниб (ингибитор тирозинкиназы VEGFR-2) плюс темозоломид в первой линии у вышеупомянутой группы пациентов [26]. В этом исследовании первичной конечной точкой была ЧОО по шкале RECIST1.1, вторичные конечные точки включали: ВБП, частоту достижения контроля над заболеванием, ОВ и показатели лекарственной безопасности. Все пациенты получали внутривенно камрелизумаб (200 мг каждые 2 нед), внутривенно темозоломид (200 мг/м 2 раза в день 1–5 каждые 4 нед) и перорально апатиниб (250 мг/сут) до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

По состоянию на январь 2022 г. в исследование включены 50 пациентов (48 случаев поддавалось оценке), медиана наблюдения составила 12,1 мес. У 31 пациента достигнут полный/частичный ответ как показатель наилучшего ответа (включая 1 полный ответ и 30 частичных ответов), ЧОО составила 64,6% (95% ДИ 49,4–77,4%), частота достижения контроля над заболеванием — 95,8% (95% ДИ 84,6–99,3%). Медиана ВБП и ОВ не была достигнута, 6- и 12-месячная ВБП составила 81,7% (95% ДИ 71,6–93,3%) и 62,9% (95% ДИ 48,4–81,7%) соответственно, 12-месячная общая выживаемость — 82,3% (95% ДИ 68,2–99,2%), частота НЯ, связанных с лечением, — 94% (47/50). У 50 пациентов наиболее частыми НЯ, связанными с лечением, со степенью тяжести III и выше были повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (24,0%), прямого билирубина (22,0%), аспартазаминотрансферазы (20,0%), аланинаминотрансферазы (16,0%) и гипертриглицеридемия (14,0%). Летальных исходов, связанных с лечением, не зарегистрировано [25].

Таким образом, применение комбинированного режима камрелизумаб (антитела IgG4 к PD-1) плюс апатиниб плюс темозоломид демонстрирует многообещающую эффективность первой линии терапии у пациентов с прогрессирующей акральной меланомой. При этом профиль терапевтической безопасности оказался приемлемым [25].

Обсуждение

Результаты рассмотренных клинических разработок демонстрируют многообещающие эффекты и приемлемый профиль лекарственной безопасности комбинированной терапии метастатической меланомы. Новые таргетные препараты с различными точками молекулярного воздействия способны серьезно улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости пациентов, уменьшить выраженность эффекта ускользания меланомы от лекарственного ответа. Целью изучения методик терапевтического лечения меланомы все чаще становится определение наилучших сочетаний лекарственных средств («прорывные» иммунные, таргетные, химиопрепараты) и режимов их назначения, позволяющих достичь оптимальной синергии противоопухолевой эффективности отдельных элементов фармакологической комбинации.

В частности, инновационная технология двойного ингибирования контрольных точек иммунного ответа при меланоме уже продемонстрировала преимущества в отношении долгосрочной выживаемости пациентов в серии клинических разработок. Например, в испытании 3-й фазы CheckMate 067 обнаружились очевидные улучшения отсроченных показателей достижения контроля над злокачественным процессом и ОВ в условиях реализации двойного ингибирования контрольных точек иммунитета антагонистом CTLA-4 и блокатором PD-1 [27, 28]. Двойной режим обладал заметными преимуществами по сравнению с монорежимом на основе антагониста CTLA-4 у пациентов с меланомой. На основании полученных результатов Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов давно одобрило широкое внедрение комбинированной схемы в качестве стандарта первой линии терапии метастатической меланомы [29, 30]. В представленном клиническом исследовании RELATIVITY-047 двойное ингибирование контрольных точек иммунитета — молекул LAG-3 и PD-1 показало лучшие эффекты, чем только монотерапия блокатором PD-1. Это подтверждает вескость медицинской методологии двойного ингибирования контрольных точек иммунитета среди различных опций первой терапевтической линии ранее не леченной метастатической меланомы [17].

Одновременная имплементация сочетанных режимов и монотерапии в дизайне рандомизированных клинических исследований позволяет получать прямые сравнительные оценки лекарственной эффективности и безопасности. Постепенно аккумулируются сведения по выживаемости и долгосрочной пользе реализации перспективных медицинских методологий комбинированного применения противоопухолевых средств для лечения пациентов с меланомой.

С целью получения комплексного представления об эффективности новых комбинированных режимов лечения меланомы следует расширить анализ результатов исследований в стратифицируемых в зависимости от разнообразных клинических факторов подгруппах пациентов, обеспечить оценку эффективности режимов среди часто исключаемых больных (например, пациенты с симптоматическими или нелеченными метастазами в ЦНС или с редкими подтипами (увеальная меланома) меланомы). За последние годы в мире наблюдается значительный прорыв в разработке новых методологий лечения меланомы, повсеместное внедрение которых в клиническую практику приведет к дальнейшему снижению смертности от этого распространенного онкологического заболевания.

Участие авторов:

Завьялов А.А. — разработка дизайна исследования; обзор публикаций по теме статьи, редактирование текста рукописи

Андреев Д.А. — анализ данных; написание текста рукописи

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

Zavyalov A.A. — development of research design; review of publications on the topic of the article, editing of the text of the manuscript

Andreev D.A. — data analysis; writing the text of the manuscript