Хронические дерматозы (аллергические, токсико-аллергические дерматиты, нейродермит, атопический дерматит) представляют актуальную проблему в дерматологии и занимают значительную часть в структуре заболеваемости. Повсеместно признанным золотым стандартом лечения этих заболеваний являются топические стероиды. В то же время применение таких средств нередко приводит к локальному подавлению иммунной защиты кожи и дисбиозу. По оценкам, приблизительно у 20% всех пациентов течение осложняется различными инфекциями [1]. Негативную роль инфекций в прогрессии атопического дерматита трудно переоценить: воспалительная реакция и токсины, вырабатываемые инфекционными возбудителями, усугубляют течение дерматита и ограничивают применение многих препаратов [1].

С целью лечения осложненных инфекцией дерматитов разработаны комбинированные лекарственные средства, содержащие помимо топических стероидов антибактериальный и антимикотический компоненты. Наиболее распространенными в данном случае являются препараты с фиксированной комбинацией 0,05% бетаметазона + 0,1% гентамицина + 1% клотримазола. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано несколько таких препаратов: оригинальный препарат Тридерм (АО «Байер») в форме крема и мази для наружного применения и ряд воспроизведенных препаратов — Акридерм ГК (АО «Акрихин») в форме крема и мази для наружного применения и Канизон плюс («Аджио Фармацевтикалз Лтд») в форме крема для наружного применения.

Несмотря на известный состав и хорошую изученность компонентов, входящих в состав этих препаратов, терапевтическая эквивалентность воспроизведенных препаратов остается спорной. Это тем более заметно при сравнении терапевтической эквивалентности многокомпонентных топических препаратов, для которых сравнительные исследования фармакологической биоэквивалентности не проводятся. Регистрация данных средств осуществляется на основе анализа соответствия химического состава действующих веществ оригинальному препарату. Какие-либо дополнительные исследования, например изучение соответствия антибактериальной или антимикотической активности воспроизведенных препаратов оригинальному, согласно текущим правилам не требуются.

В свете сказанного недавно опубликованное исследование А.А. Халдина и соавт. по сравнению терапевтической эквивалентности препаратов Акридерм ГК и Тридерм представляет большой практический интерес [2].

Авторы провели клиническое исследование, целью которого было продемонстрировать не меньшую клиническую эффективность исследуемого крема для наружного применения Акридерм ГК (производитель «Акрихин») и препарата сравнения — крема для наружного применения Тридерм (производитель «Байер») в терапии больных экземой.

В исследование вошли пациенты с экземой в острой или подострой стадиях и оценкой по шкале IGA (шкала глобальной оценки исследователем) 3—4 балла, не получавшие системной терапии экземы не менее 1 мес, а наружной терапии — не менее 2 нед. С другими критериями включения и исключения можно ознакомиться в публикации [2]. Пациенты были рандомизированы в группы лечения оригинальным препаратом Тридерм крем или препаратом Акридерм ГК.

Первичной конечной точкой (первичным параметром эффективности) в исследовании являлось изменение индекса по Шкале глобальной оценки исследователем (IGA) на 14-й день лечения по сравнению с исходной оценкой.

На основании анализа данных авторы сделали вывод о не меньшей эффективности препарата Акридерм ГК по сравнению с препаратом Тридерм и сопоставимом профиле эффективности и безопасности этих препаратов.

Вместе с тем детальный анализ методологии исследования и полученных результатов позволяет нам высказать ряд критических замечаний и на основании этого подвергнуть сомнению предложенную авторами интерпретацию результатов и сделанные ими выводы.

В первую очередь следует обратить внимание на популяцию пациентов, включенных в данное исследование, и сопоставить ее с действующими инструкциями по медицинскому применению оцениваемых лекарственных препаратов [3, 4]. Показания к применению оригинального препарата Тридерм крем [3] в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению подразумевают использование препарата в случаях дерматозов, осложненных инфекциями. Однако согласно критериям включения/исключения в данном исследовании могли участвовать пациенты с экземой в острой или подострой стадии, и при включении пациентов никаких требований к наличию у пациента инфицирования или подозрения на инфицирование не предъявлялось. В публикации также отсутствует информация о подозрении или наличии признаков инфицирования у кого-либо из включенных пациентов в абсолютных и относительных цифрах.

Возможно, авторы руководствовались инструкцией воспроизведенного препарата Акридерм ГК, где по неизвестной случайности обозначен более широкий спектр показаний, не ограничивающий применение препарата только осложненными инфекциями дерматозами. Однако такая практика применения комбинированных лекарственных форм с антимикробными средствами противоречит клиническим рекомендациям, подготовленным ведущими профессиональными сообществами [5].

Таким образом, выбор исследуемой популяции для проведения исследования терапевтической эквивалентности оказался некорректным — согласно клиническим рекомендациям у пациентов данной категории достаточно было бы применения монопрепаратов, содержащих только стероидный компонент. Исследование включает в себя популяцию пациентов, у которых один из препаратов применяется за пределами зарегистрированных показаний, т.е. off-label. Другими словами, сравнение терапевтической эффективности данных препаратов не учитывает клиническую эффективность антимикробных компонентов, входящих в состав препаратов.

Вместе с тем недавнее сравнительное исследование антимикробной активности двух препаратов — Тридерм и Акридерм ГК показало существенные различия. Несмотря на то что препараты были схожи по спектру действия в отношении клинически важных патогенов, активность гентамицина и клотримазола в составе препарата Тридерм была намного выше, чем в составе препарата Акридерм ГК. Минимальные ингибирующие концентрации крема антимикробных компонентов Тридерм были на 2—4 разведения ниже, чем таковые для препарата Акридерм ГК [6]. По-видимому, данные различия объясняются разными вспомогательными компонентами в составе препаратов.

Поэтому мы считаем чрезвычайно важным в будущих исследованиях терапевтической эффективности провести оценку именно антибактериального и антимикотического эффектов, чего не сделано в исследовании А.А. Халдина и соавт. Следовательно, результат данного исследования не может быть применим к пациентам, которые в рутинной клинической практике получают препарат в рамках зарегистрированного показания и действующих клинических рекомендаций.

Кроме того, возник ряд вопросов в отношении методологии данного исследования и ее представления в публикации. Во-первых, в публикации отсутствует какая-либо информация по поводу методологических аспектов рандомизации, что не дает возможности понять механизм распределения пациентов между группами исследования. Следует заметить, что включение в публикацию информации о методологии рандомизации является стандартным требованием к публикации результатов клинического исследования в соответствии с правилами CONSORT [7, 8]. При этом это требование приобретает особое значение для многоцентровых исследований, каковым является обсуждаемое исследование, выполненное на 3 клинических базах.

Во-вторых, данное исследование являлось открытым исследованием, т.е. и пациенты, и исследователи были в курсе назначенного лечения. Мы бы хотели отметить это как существенную методологическую проблему исследования с учетом того, что первичная конечная точка основывалась на оценке по пятибалльной шкале IGA, несущей в себе значительную долю субъективности и во многом зависящей от восприятия и мнения конкретного исследователя. Безусловно, организационные сложности заслепления групп лечения в подобных исследованиях понятны, однако выбор открытого дизайна исследования требует обязательного использования дополнительных методологических подходов, направленных на элиминацию влияния субъективных факторов на результат оценки конечных точек. Однако в публикации полностью отсутствует какая-либо информация о том, каким образом исследователи решали эту проблему. Более того, в тексте публикации информация о методологии оценки конечных точек ограничивается только перечислением используемых шкал и индексов без детального методологического описания процедуры их оценки. Исходя из этого, исключить возможность влияния субъективных факторов на результат данного исследования довольно сложно.

В публикации также утверждается, что с учетом возможного выбывания до 10% пациентов необходимо было рандомизировать не менее 115 пациентов в каждую группу. Однако в статье полностью отсутствует обоснование объема выборки и какие-либо доказательства того, что данный объем выборки будет достаточен для доказательства не меньшей эффективности препарата Акридерм ГК по сравнению с препаратом Тридерм. Отсутствие обоснования количества пациентов, необходимого для включения в исследование, позволяют поставить вопрос о достаточной мощности данного исследования.

Отсутствует также четкое описание статистических методов, использованных для оценки первичной конечной точки эффективности. В соответствии с разделом «Материал и методы» заключение о не меньшей эффективности принималось в том случае, если верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала разности изменений значения шкалы IGA не превышала значение 0,27 балла. Притом не совсем понятно происхождение значения границы не меньшей эффективности 0,27 балла и расхождение этого значения с упомянутым впоследствии в публикации значением 0,395 балла. При этом в статье не приводится обоснования ни для одного из упомянутых значений границы не меньшей эффективности.

Следует заметить, что ответ на данный вопрос является довольно критичным для понимания клинической значимости результатов исследований с дизайном non-inferiority.

Как известно, граница не меньшей эффективности — это значение разности показателей в сравниваемых группах, в пределах которого исследуемый препарат может быть признан приемлемо менее эффективным по сравнению с контролем. Выбор границы не меньшей эффективности во многом зависит от целей и задач исследования, а также от иных преимуществ исследуемого препарата перед контролем (таких, как простота использования, благоприятный профиль безопасности и др.) [9, 10]. Несомненно, что в ситуации доказательства терапевтической эквивалентности граница не меньшей эффективности должна быть достаточно строгой и жестко обоснованной.

По нашему мнению, граница не меньшей эффективности 0,395 балла для показателя, оцениваемого по пятибалльной шкале, представляется избыточно либеральной, а отсутствие обоснования и противоречия между цифрами, приведенными в разных разделах статьи, порождают сомнения в обоснованности выводов, сделанных авторами.

В статье полностью отсутствует описание исходных клинических и демографических характеристик пациентов, включенных в группы сравнения. В результате на основании данной публикации читатель не может получить представления о том, какие именно пациенты приняли участие в исследовании и оценить, в какой степени результаты, полученные в данной популяции, могут быть перенесены на клиническую практику. Отсутствие информации об исходных характеристиках пациентов не позволяет убедиться в том, что сравниваемые группы были исходно сбалансированы в данном отношении и полученный результат обусловлен эффектом исследуемых препаратов, а не тем, что в сравниваемых группах принимали участие разные пациенты. Наконец, значимым недостатком публикации является отсутствие информации о сопутствующей терапии на момент начала исследования, а также о ее изменении на протяжении лечения, что опять не позволяет исключить влияние возможных различий групп лечения в отношении получаемой сопутствующей терапии на результат оценки конечных точек.

Временной точкой оценки первичного показателя эффективности являются 14 дней лечения. Вместе с тем на основании текста публикации не вполне понятно, чем оправдан выбор именно этого временного интервала для оценки. Следует отметить, что при анализе эффективности препаратов для лечения экземы, особенно осложненной инфицированием, также важную роль играет скорость наступления эффекта. В связи с этим, с нашей точки зрения, для доказательства эквивалентности двух препаратов более корректно было бы построить дизайн исследования с первичным анализом по принципу time-to-event.

В тексте публикации отсутствует исчерпывающая информация о графике процедур исследования. Согласно графикам, приведенным в публикации, у каждого пациента в ходе исследования было по 4 визита. Однако ни на графиках, ни в тексте публикации не приведены какие-либо обозначения, отражающие сроки выполнения этих визитов. В разделе «Материал и методы» нет описания повизитной схемы наблюдения за пациентами, включая описание процедуры скрининга (отсутствует информация о ее продолжительности и выполняемых в ее рамках процедур), а также описания процедур, выполняемых при последующих визитах. На приведенных рисунках не вполне ясно, является ли визит 1 исходным визитом пациента, выполненным до начала приема терапии исследования, или это визит наблюдения после начала приема исследуемых препаратов. В контексте этого вопроса следует обратить внимание на то, что общая длительность исследования для пациента составила, согласно формулировке авторов, не более 28 дней. В то же время, согласно разделу «Материал и методы», конечные точки оценивались только на 7-й и 14-й дни. В связи с этим возникает вопрос: какая именно информация собиралась с 14-го по 28-й день исследования? Кроме того, в статье отсутствует информация о средней продолжительности наблюдения пациентов каждой группы. Есть только вышеприведенная информация о том, что общая длительность исследования для пациента составила не более 28 дней. Согласно тексту статьи, в группе Акридерм ГК в ITT популяцию вошли 115 пациентов, а в PP — 114 пациентов, в группе Тридерм — 113 и 111 пациентов соответственно. При этом в статье не указаны причины, по которым ряд пациентов был исключен из PP-популяции по сравнению с ITT-популяцией. Вызывают вопросы методы представления и статистического анализа данных, используемые в данной работе. Во-первых, по ходу публикации средние значения ряда показателей, в частности IGA, EASI, POEM, приводятся в формате X±Y. При этом авторы не указывают, какой именно показатель приводится в качестве Y — ошибка среднего, стандартное отклонение либо что-то иное. В связи с этим на основании приведенных данных невозможно определить степень точности оценки исследуемых показателей. Обращает на себя внимание и тот факт, что авторы публикации не приводят точные значения p, что дополнительно затрудняет интерпретацию полученных результатов. Помимо этого в качестве первичного показателя эффективности используется среднее изменение индекса по шкале глобальной оценки исследователем (IGA) на 14-й день лечения по сравнению с исходной оценкой. При этом в статье отсутствует обоснование правомочности использования среднего значения (некий показатель разброса) в качестве описательной статистики для изменения IGA. Следует обратить внимание на приведенные в статье значения IGA на визите 1, представленные в виде среднего значения (3,357±0,481 балла у пациентов, получавших Акридерм ГК и 3,210526±0,4108 балла у пациентов, получавших Тридерм) и медианы (3 балла у пациентов, получавших Акридерм ГК и 3 балла у пациентов, получавших Тридерм). Различие значений медианы и среднего в данных группах говорит о некоторой асимметричности распределения оцениваемой переменной, что подчеркивает значимость проверки переменных на нормальность для корректного выбора описательных статистик и статистических методов проверки гипотез в рамках данного исследования. Вместе с тем в статье не приводится информация об оценке на нормальность ни для одного из оцениваемых показателей.

Вызывает много вопросов и иллюстративный материал, приведенный в публикации. В частности, на графиках 2—4 подпись внизу графика говорит, что приведенный бокс плот включает в себя медиану, квартили и размах, однако нет разъяснений, как именно они отражены. На графиках также приведены отдельные точечные значения показателей, роль которых в подписи к графику не расшифрована. График №4 подписан как «первичная конечная точка эффективности». На нем изображены значения по шкале IGA на визитах 1—4. Вместе с тем обращает внимание тот факт, что согласно разделу «Материал и методы», первичным показателем эффективности являлось изменение IGA на 14-й день лечения по сравнению с исходной оценкой. Соответственно название графика «Первичная конечная точка эффективности» фактически не отражает суть графика, так как на нем изображена динамика значений показателя IGA в двух группах лечения в ходе исследования, а не изменения к 14-му дню лечения. Кроме того, шкала ординат у графика подписана как «значение по шкале IGA», однако на графике отсутствует информация о том, какая именно описательная статистика IGA приведена на данном графике (среднее? медиана?). На графиках 6 и 7 приведены результаты оценки вторичных конечных точек эффективности: доля пациентов, у которых показано снижение тяжести экземы по шкале IGA на 7-й и 14-й дни лечения, и доля пациентов, у которых показано снижение индекса EASI на 7-й и 14-й дни лечения. Обращает внимание и то, что на графиках приведена информация только о доле, а не о количестве пациентов. Также на графике лишь констатируется, что p>0,05, но точное значение не приводится, что затрудняет интерпретацию результата. Вызывает вопросы рис. 10 «Частоты встречаемости и результаты частотного анализа НЯ». На графике по шкале абсцисс отложено «количество нежелательных явлений». Однако нигде на рисунке не указаны единицы измерения — количество случаев нежелательных явлений, количество пациентов с нежелательными явлениями или доля пациентов с нежелательными явлениями. Соответственно, это затрудняет интерпретацию представленных на рисунке результатов.

Таким образом, анализ статьи А.А. Халдина и соавт. «Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных препаратов для наружного применения отечественного и зарубежного производства в комплексной терапии экземы», опубликованной в журнале «Клиническая дерматология и венерология» №3 за 2019 г. [2], ставит большое количество вопросов в отношении принципов организации исследования, его методологии и анализа результатов, без ответа на которые интерпретация полученных данных не представляется возможной.

Выполненные другими авторами исследования антимикробной активности препаратов Акридерм ГК и Тридерм поднимают серьезные вопросы о сопоставимости и взаимозаменяемости этих препаратов у пациентов с дерматозами, осложненными инфекциями, т. е. в группе пациентов, у которых применение этих средств как раз регламентировано действующими клиническими рекомендациями.

Очевидно, что анализируемое исследование не позволяет закрыть вопрос об эквивалентности препаратов Тридерм и Акридерм ГК. В исследовании сделаны попытки установить терапевтическую эквивалентность двух препаратов. Однако с учетом приведенного выше критического анализа публикации, заключения о возможной терапевтической эквивалентности двух препаратов, сопоставимости их профилей эффективности и безопасности, представляются абсолютно необоснованными, а опубликованная в статье А.А. Халдина и соавт. информация о методологии и результатах данного исследования не дает никакого ответа на вопрос об эффективности и безопасности препарата Акридерм ГК по сравнению с препаратом Тридерм.

Благодарности

Авторы благодарят компанию Medical Advisers Group за техническое сопровождение подготовки публикации.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Соколов К.А., Овсянникова Л.А.

Сбор и обработка материала — Соколов К.А., Овсянникова Л.А., Орловская И.А.

Статистическая обработка данных — Соколов К.А.

Написание текста — Соколов К.А.

Редактирование — Овсянникова Л.А., Орловская И.А.

Разглашение конфликта интересов

Авторы статьи являются действующими сотрудниками компании АО «Байер» и являются экспертами в области клинических исследований, клинической фармакологии и фармацевтики. Авторы выражают научно обоснованную позицию по отношению к опубликованному ранее сравнительному исследованию препарата компании АО «Байер».