Папилломавирусная инфекция (ПВИ) — это инфекционная патология, вызываемая вирусами папилломы человека (ВПЧ). Во всем мире ВПЧ является одной из самых распространенных вирусных инфекцией с половым путем передачи [1]. Показано, что более 75% сексуально активных женщин и мужчин приобретают генитальную ВПЧ-инфекцию в какой-то момент своей жизни [2]. Папилломавирусы человека семейства Papillomaviridae — это эпителиотропные, ДНК-содержащие вирусы [3]. Из известных сейчас 200 типов ВПЧ приблизительно 40 поражают слизистую оболочку аногенитальной области и получили обозначение «генитальные типы ВПЧ» [4, 5]. Хотя в некоторых случаях ПВИ может протекать бессимптомно, некоторые типы ВПЧ, особенно высокого онкогенного риска, при персистенции могут вызвать рак шейки матки (РШМ), рак влагалища и вульвы, рак полового члена, а также анальный, орофарингеальный и другие виды рака у женщин и мужчин [6, 7]. Другие типы ВПЧ (чаще всего 6 и 11) вызывают аногенитальные бородавки [6].
Многочисленные эпидемиологические, клинические и молекулярно-биологические исследования выявили, что важнейшим фактором канцерогенеза шейки матки является инфицирование женщин ВПЧ: причиной РШМ вирус является в 100% случаев, рака прямой кишки — в 90% случаев, рака вульвы и влагалища — в 40%, рака ротоглотки — примерно в 12%, рака ротовой полости — в 3% [6, 7]. Вирусы выявлены в 99,7% случаев при биопсии РШМ, при плоскоэпителиальных и аденокарциномах [8, 9].
Около 291 млн женщин во всем мире инфицированы ДНК ВПЧ, из них 32% инфицированы ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 [10]. РШМ занимает 3-е место среди злокачественных новообразований у женщин во всем мире. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется более 500 тыс. новых случаев заболевания. Однако примерно 85% глобального бремени ВПЧ приходится на менее развитые страны — почти 12% всех случаев рака у женщин [11]. В популяционном исследовании среди мужчин в США выявлена генитальная ПВИ у 42,2%, причем ВПЧ высокого онкогенного риска — в 23,4% [12]. В исследовании, проведенном среди мужчин в Бразилии, Мексике и США была изучена частота выявления ВПЧ низкого и высокого онкогенного рисков [13]. На рис. 1 представлена частота выявления ВПЧ у мужчин в зависимости от возраста. Наиболее часто ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82 типы) выявлялся у мужчин в возрасте 30–34 лет. Частота выявления в мужской популяции ВПЧ низкого онкогенного риска (6, 11, 40, 42, 44, 45, 61, 70, 72, 81, 108 типы) начинала увеличиваться с 20–24 лет, достигая своего пика в 45 лет и более (табл. 1) [13]. Обращает на себя внимание, что примерно с одинаковой частотой выявлялись ВПЧ низкого и высоко онкогенного рисков у мужчин в возрасте 35–44 лет. Не установлено статистически значимой связи между ВПЧ высоко онкогенного риска и возрастом, однако встречаемость ВПЧ низкого онкогенного риска статистически значимо повышалась с возрастом (p<0,001).
Рис. 1. Частота выявления ВПЧ у мужчин [13].
Таблица 1. Разделение типов ВПЧ по степени онкогенности [13]
| Тип онкологического риска | Типы ВПЧ |
| Высокий | 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 |
| Возможно, высокий риск | 26, 53, 66 |
| Низкий | 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45, 61, 70, 72, 81, 108 |
Рак анального канала (РАК) встречается редко в общей популяции со средним уровнем заболеваемости в мире 1 случай на 100 тыс. населения и чаще в более развитых регионах. Во всем мире ежегодно регистрируется примерно 27 тыс. новых случаев этого заболевания [14]. ВПЧ 16 или 18 типов обнаруживается более чем в 80% всех случаев РАК. У женщин частота РАК выше, чем у мужчин. Доля мужчин составляет 46% всех новых случаев РАК, вызванных ВПЧ. Заболеваемость особенно высока среди мужчин, практикующих половые контакты с мужчинами, женщин с РШМ или вульвы в анамнезе, а также среди иммуносупрессивных групп населения, включая ВИЧ-инфицированных и пациентов с трансплантацией органов в анамнезе. Эти виды рака являются преимущественно плоскоклеточными карциномами или аденокарциномами [15]. Так, показатели заболеваемости РАК в США с 1975 по 2009 г. указывают на неуклонный ежегодный рост на 2,6% у мужчин и 2,0% у женщин (рис. 2) [16]. В РФ рост заболеваемости РАК составляет в среднем от 1 до 3% [17]. Такая же тенденция прослеживается и в отношении частоты выявления орофаренгиального рака и ВПЧ в зависимости от пола по данным метаанализа 63 публикаций (табл. 2) [18].
Рис. 2. Заболеваемость раком анального канала среди мужчин и женщин в США [16].
Таблица 2. Заболеваемость орофарингиальным раком в зависимости от пола (1998—2002 гг.) [18]
| Заболеваемость на 100 тыс. | Великобритания | Австралия | США | Франция |
| Мужчины/женщины ВПЧ+ | 2,8/0,9 | 2,8/0,6 | 2,5/1,0 | 7,2/1,7 |
| Мужчины/женщин ВПЧ− | 1,9/0,6 | 2,8/1,0 | 1,2/1,2 | 10,6/1,0 |
Весьма вероятно, что ВПЧ высокого онкогенного риска могут непосредственно инициировать рак предстательной железы (РПЖ) и влиять на онкогенез. Так, ВПЧ-позитивными оказались более 21% из 1071 случаев РПЖ и лишь чуть менее 7% из 1103 случаев доброкачественных новообразований в предстательной железе. Кроме того, существует значительная корреляция между показателями смертности от РШМ и РПЖ в 77 странах за 2015–2018 гг. (корреляция Пирсона 0,437; p=0,001). Так, если в стране отмечается высокий уровень смертности от РШМ у женщин, аналогично выявляется и высокий уровень смертности от РПЖ у мужчин, и наоборот. Таким образом, эти данные демонстрируют, что инфицирование ВПЧ высокого онкогенного риска лежит в основе развития РШМ и РПЖ [19].
У ВПЧ есть видо- и типоспецифические антигены, эти вирусы не культивируются в клеточных системах. Типы ВПЧ различаются между собой на 10%, что заключается в разном строении гена L1, который кодирует основной капсидный белок. Этот наружный капсид обеспечивает вирусное проникновение в клетки хозяина на эпителиальной базальной мембране, и именно на него вырабатывается гуморальный иммунный ответ на инфекцию, в основном представляющий собой типоспецифические антитела к L1. Исследования ВПЧ у людей с дефицитом T-клеток показывают, что клеточный иммунитет также важен для контроля инфекции, но неясно, как клеточный иммунитет достигает типоспецифического распознавания, если вообще достигает его. У лиц с онкологией, связанной с ВПЧ-16, уровень цитотоксических T-лимфоцитов, специфичных к онкопротеинам Е6 и Е7, коррелируют со снижением заболеваемости [20].
Попытки понять влияние иммунитета на динамику ВПЧ должны начинаться с гомологичного иммунитета или защиты от повторного заражения одним и тем же типом ВПЧ. Традиционно считается, что у большинства ВПЧ-инфицированных людей вирус самостоятельно элиминируется из организма через 1–2 года [21–23], что предполагает защитный гомологичный иммунитет (табл. 3) [24, 25].
Таблица 3. Иммунные механизмы персистенции и элиминации ПВИ [24]
| Самоэлиминация | Персистенция |
| Повышенная экспрессия TLR-рецепторов Достаточная продукция ФНО-α мононуклеарами Достаточная инфильтрация антиген-презентирующих клеток Смещение иммунного ответа в сторону преобладания Th1 Повышенная инфильтрация CD4 Повышенное соотношение CD4/CD8 Адекватный клеточно-опосредованный иммунный ответ | Снижение экспрессии толл-рецепторов Хроническое воспаление эпидермиса (избыточная инфильтрация макрофагами, нейтрофилами и лимфоцитами) Снижение цитотоксичности NK-клеток Снижение продукции ИФН Снижение количества антиген-презентирующих клеток и нарушение функции презентации антигенов Смещение иммунного ответа в сторону преобладания Th2 Избыточная инфильтрация регуляторными T-лимфоцитами Повышенная инфильтрация CD8 Снижение соотношения CD4/CD8 Ограниченный клеточно-опосредованный иммунный ответ |
Известно, что возможно повторное инфицирование [26]. Хотя типоспецифические антитела могут обеспечить умеренную защиту от будущей инфекции у женщин [27], сывороточные антитела не являются маркером иммунной защиты у мужчин [28]. Таким образом, сила гомологичного иммунитета остается невыясненной.
Данные о частоте ВПЧ в разных популяционных группах у женщин репродуктивного возраста в России противоречивы и варьируют в диапазоне от 10 до 75%. В отношении типов ВПЧ в РФ следует отметить, что 16 тип является безусловным лидером по распространенности, а 18, 31, 33 и 45 типы в зависимости от исследуемой выборки и региона РФ занимают остальные 80–90% случаев инфицирования, однако в некоторых регионах 31 тип занимает 2-е место по распространенности после 16 типа [24, 29, 30]. Отмечена возможность заражения новорожденных в родах, что является причиной развития фариангеального папилломатоза и/или аногенитальных бородавок у новорожденных и детей [25]. При беременности активируются как генитальный папилломатоз, так и латентный папилломатоз гортани, передача новорожденному возможна как в родах, так и трансплацентарно — вирус обнаруживают у детей, рожденных с помощью операции кесарева сечения. Таким образом, возможны как горизонтальный, так и вертикальный пути передачи вируса от инфицированной матери (табл. 4).
Таблица 4. Пути и механизм передачи ПВИ
| Путь передачи | Механизм |
| Половой | Инфицирование сексуальных партнеров происходит при традиционных и нетрадиционных половых контактах |
| Вертикальный | От инфицированных матерей возможна передача вируса новорожденным |
| Аутоинокуляция | Из первичного очага на теле человека в другие места с возникновением новых очагов поражения |
| Горизонтальный | Через контакт кожи и слизистых оболочек с кожей рук инфицированного |
Некоторые факторы риска, такие как молодой возраст, ранний возраст (≤15 лет) вступления в половую связь, сексуальная распущенность и иммуносупрессия, были последовательно связаны с ВПЧ-инфекцией [31, 32]. Риск возрастает с увеличением числа половых партнеров, а некоторые данные свидетельствуют о том, что онкогенные и неонкогенные типы по-разному чувствительны к числу партнеров среди хозяев [33].
Между тем некоторые другие факторы, такие как длительное использование гормональных контрацептивов, курение табака, низкий социально-экономический статус и плохое питание, с меньшей вероятностью связаны с ВПЧ-инфекцией [32]. J. Gargano и соавт. сообщают, что по сравнению с ранее опубликованными оценками у женщин [34] бремя генитального ВПЧ в США распределяется поровну между мужчинами и женщинами [12]. В частности, инфицирование ВПЧ полового члена любым из 37 генотипов ВПЧ (т.е. ВПЧ высокого риска и/или ВПЧ низкого риска) обнаружено у 42,2% мужчин в возрасте 14–59 лет и у 42,5% женщин той же возрастной группы. Точно так же у 1 из 4 американцев (мужчины или женщины) выявляли генитальный ВПЧ на момент наблюдения — соответственно у 23,4 и 23,7% [34].
Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на гендерное сходство в общей распространенности ВПЧ, возрастная структура распространенности ВПЧ, описанная у американских мужчин и женщин, различна, особенно у самых молодых (14–24 года) и самых старых (40–59 лет) возрастных группах [35]. При этом недавняя сексуальная активность, измеренная по количеству половых партнеров за последние 12 мес, связана только с умеренным увеличением распространенности ВПЧ у мужчин.
Реинфекция от постоянного партнера из-за более низкой частоты сероконверсии или частой реактивации латентной инфекции все же остается правдоподобным объяснением. Кроме того, предполагается наличие различий в возрастном генитальном иммунном контроле ВПЧ у женщин по сравнению с мужчинами, что может способствовать более высокой распространенности ВПЧ среди мужчин в старшем возрасте [12].
J. Gargano и соавт. предоставили убедительные доказательства того, что ВПЧ является почти повсеместной инфекцией среди взрослого населения США и быстро приобретается после полового дебюта [12]. Различия в возрастных моделях распространенности ВПЧ поднимают новые интересные вопросы о возможных различиях в естественном анамнезе ВПЧ на протяжении всей жизни у мужчин и женщин и требуют медицинских вмешательств для дальнейшего снижения бремени ВПЧ, особенно у пожилых людей с высоким риском развития ВПЧ-ассоциированного рака. Но самое главное, что эти данные подкрепляют две важнейшие идеи общественного здравоохранения. Во-первых, ВПЧ является распространенным патогеном и инфицирование ВПЧ не должно приводить к неадекватной стигматизации. Это особенно важно, поскольку миллионам женщин после 30 лет рекомендуется проводить тестирование на ВПЧ в рамках рутинных программ скрининга РШМ [36]. Во-вторых, быстрый пик генитальной инфекции ВПЧ после полового дебюта как у мужчин, так и у женщин усиливает необходимость вакцинации подростков мальчиков и девочек до полового дебюта, чтобы максимально использовать преимущества высокоэффективной вакцины против ВПЧ [37].
В организме человека вирус поражает базальный слой эпителия, излюбленной является зона трансформации многослойного плоского эпителия в цилиндрический. В инфицированной клетке вирус существует в эписомальной форме (вне хромосом клетки), считаемой относительно доброкачественной формой, напротив, интегрированная в геном клетки форма считается злокачественной формой персистенции ВПЧ. Потенциал трансформации эпителия слизистой оболочки шейки матки у отдельных типов вируса позволяет разделять их на низко- и высококанцерогенные, а также на типы неустановленного канцерогенного риска. К первой группе традиционно относят 6, 11, 42, 43, 44 типы, чаще оказывающие продуктивное воздействие в виде аногенитальных бородавок [38]. Инфекция, связанная с ВПЧ низкого онкогенного риска, чаще имеет доброкачественное течение. Во вторую группу относят 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы ВПЧ, способные оказывать трансформирующее влияние на эпителий слизистой оболочки шейки матки и вызывать развитие цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН), которые далее могут прогрессировать в плоскоклеточную карциному и аденокарциному. Недавно открытые типы — 30, 34, 40, 53, 54, 55, 57, 61, 62, 64, 67, 69, 70, 72, 73, 80, 82 и др. считаются вирусами неуточненного канцерогенного риска [38—40].
Мишенью онкогенных типов вируса считают зону трансформации шейки матки, где чаще отмечаются предраковые изменения. Прогрессия от койлоцитарной атипии, связанной с ВПЧ-инфекцией, до РШМ обычно занимает около 10–40 лет, но иногда может протекать за 1–2 года. Варианты исходов ЦИН 1-й стадии (ЦИН-1), связанных с ВПЧ, включают: регрессию — 57%, персистенцию — 32%, прогрессию — 11% и развитие инвазивного рака — около 1% наблюдений. Однако при ЦИН-3 малигнизация отмечается уже более чем в 12%, а регрессия — в районе 32% наблюдений. Прогрессирование ЦИН зависит от типа вируса. Наибольшее значение для диспластических процессов, ассоциированных с ВПЧ инфекцией, имеют вирусы 16, 18, 31, 33 и 45 типов, наименьшее — 51 и 56 типы ВПЧ [39, 40].
Известно, что одним из наиболее частых и неприятных клинических проявлений, опосредованных ВПЧ, являются аногенитальные бородавки (в 90% случаев вызываемые 6 и 11 типами). Пик заболеваемости ПВИ приходится на возраст от 18 до 28 лет и не зависит от пола пациентов (рис. 3) [41].
Рис. 3. Заболеваемость аногенитальными бородавками по возрастным группам в разных странах [38].
Аногенитальные бородавки являются доброкачественными образованиями, вызываемыми ВПЧ различных типов. При видимых бородавках более чем в 90% случаев встречаются генотипы 6 и 11, реже — онкогенные ВПЧ 16 и 18 типов, при этом отмечаются субклинические поражения, ЦИН и рак вульвы, влагалища или прямой кишки [40, 42, 43]. В последние десятилетия отмечен рост заболеваемости ПВИ, показано, что у 2% сексуально-активных людей имеются клинически выраженные аногенитальные бородавки. ПЦР при этом выявляет значительно большее количество инфицированных ВПЧ [44, 45].
Способы лечения аногенитальных бородавок с быстрым терапевтическим эффектом, например хирургическое иссечение, лазерная вапоризация, электрокоагуляция и криотерапия, отличаются значительной стоимостью, болезненны и часто сопровождаются рецидивами (например, рецидив отмечен у 9–72% пациентов после лазерной абляции) [44]. Консервативные методы подразумевают использование подофиллина, ди- и трихлоруксусной кислот. Эти препараты наносятся многократно в условиях клиники, и при их применении отмечаются местные воспалительные реакции (эритема, эрозии и язвенные дефекты). К сожалению, ни один из указанных подходов не дает предсказуемого, длительного, комфортного удаления бородавок с невысоким процентом рецидивов [45, 46].
Важно понимать, что методы локальной деструкции очагов с клиническим и субклиническим проявлением ВПЧ воздействуют исключительно на участок ткани с клиническими проявлениями инфекции, но в окружающих тканях может остаться резервуар ВПЧ в латентном состоянии или в не диагностированном субклиническом варианте, который является базой дальнейшего прогрессирования заболевания [47].
Начало применения альфа-интерферона в схемах лечения аногенитальных бородавок дало надежду на появление метода путем активации иммунитета или специфического антивирусного действия устраняющего и вирус, и бородавки. Применение интерферона приводит к устранению бородавок у 36–62% без повреждения нижележащих слоев кожи, но требует повторных инъекций, сопровождается высокой частотой рецидивов генитальных бородавок, при этом имеет ряд системных нежелательных эффектов [48, 49].
Интересным подходом следует признать применение имихимода, модулятора иммунного ответа посредством активации TLR на поверхности дендритных клеток и усиления продукции интерферона. Итогом активации антиген-презентирующих клеток является Th1-клеточный иммунный ответ, способствующий элиминации ВПЧ [50].
Имихимод в виде крема (Кераворт) выпускается для самостоятельного применения, наносится на бородавки 3 раза в неделю (через день) перед сном (на 6–10 ч), а на утро область нанесения очищается водой и мягким мылом. Лечение продолжается до исчезновения бородавок, но не более 16 нед. При применении могут возникать локальные реакции в области нанесения, что связано с механизмом действия препарата в плане стимуляции местного интерфероногенеза. При необходимости можно сделать перерыв 2–3 дня и продолжить терапию.
Исследования имихимода продемонстрировали полное разрешение аногенитальных бородавок у 56% пациентов и значительное сокращение площади поверхности еще у большего количества пациентов, что сравнимо с результатами более агрессивной и раздражающей терапии [50—52]. Полное разрешение всех подвергнутых воздействию бородавок отмечено у 32–80% пациентов, получавших подофиллин; в 69–79% случаев при использовании криохирургии, и примерно у 80% пациентов, получавших ди- и трихлоруксусную кислоты [52—55]. Имихимод (Кераворт) характеризуется меньшим повреждением тканей и воспалением в месте нанесения и невысоким уровнем рецидивов: в 2–5 раз ниже, чем при использовании других методов лечения генитальных бородавок, что связано с активацией собственных защитных иммунологических механизмов пациента [56—58].
Около 70% пациентов отмечают легко переносимые местные проявления в ходе терапии [57]. Кераворт существенно дополняет существующий арсенал средств лечения аногенитальных бородавок. Перечисленные достоинства привели к включению имихимода в ряд российских и зарубежных клинических руководств по лечению ИППП для самостоятельной терапии [42, 58—60].
Согласно Европейскому курсу по заболеваниям, ассоциированным с ВПЧ, использование интерферонов, 5-фторурацила или подофиллина не рекомендуется в кабинете врача общей практики вследствие их низкой эффективности и токсичности. Альтернатива в виде комбинированной терапии (деструкция + имихимод) признана международным стандартом лечения аногенитальных бородавок. Использование системных иммуномодулирующих средств рекомендуется при рецидивирующем течении заболевания, при локализации процесса в интравагинальной, цервикальной, интраанальной и интрауретральной областях, при выявлении высокоонкогенных типов ВПЧ (16, 18). Кроме того, ВПЧ не чувствительны к противовирусным препаратам, которые применяются при других вирусных инфекциях, так как ДНК ВПЧ кодируют небольшое количество ферментов и они не имеют полимераз, киназ или протеаз, которые могли бы служить мишенями для существующих противовирусных средств [61].
Клинический случай 1
Пациентка М., 28 лет, обратилась на прием с жалобами на нестерпимый зуд в области наружных половых органов, планирует беременность. При осмотре визуализировано поражение кожи, носящее отграниченный характер: в аногенитальной области — остроконечные кондиломы (рис. 4, а). Начато лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 3 мес. После терапии полностью достигнут положительный клинический эффект (см. рис. 4, б, в).
Рис. 4. Пациентка М.
а — до; б — в процессе; в — после лечения.
Клинический случай 2
Пациент К., 35 лет, обратился на прием с жалобами на появление высыпаний в области наружных половых органов. Впервые заметил высыпания 3 мес назад. За последний месяц отмечает активное увеличение высыпаний в размере и появление новых, связывает с травмированием после бритья. При осмотре визуализировано поражение кожи отграниченного характера: в паховой области — остроконечные кондиломы (рис. 5, а). Начато лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 2 нед как подготовка перед проведением лазерного удаления генитальных кондилом (см. рис. 5, б). Проведена лазерная вапоризация генитальных кондилом полупроводниковым лазером Лахта Милон (см. рис. 5, в). Через 5 дней после лазерного удаления продолжено лечение препаратом имихимод (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 2 мес (в качестве противорецидивной терапии). После терапии полностью достигнут клинический эффект.
Рис. 5. Пациент К.
а — до; б — в процессе; в — после лечения.
Заключение
Таким образом, содержащий имихимод препарат Кераворт как иммуномодулятор с изученными механизмами действия, относящимися к активации врожденного иммунитета и формированию адаптивного иммунного ответа, и доказанными клиническими эффектами является средством патогенетической терапии в лечении ВПЧ-ассоциированной патологии аногенитальной области.
Авторы благодарят врача-дерматовенеролога, онколога Константина Ивановича Алферова (заведующий отделением дерматовенерологии в Клинике СМТ, Санкт-Петербург) за предоставленный клинический случай.
Статья подготовлена при поддержке ООО «Гленмарк Импэкс».