Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) относится к редким наследственным генетическим заболеваниям кожи, вызываемым более 150 мутациями в 17 генах [1], регулирующих синтез следующих структурных белков кожи: кератины 5 и 14, лектин, плакфиллин-1, десмоплакин, ламинин-332, интегрин-α6β4, коллагены VII и XVII типов, киндлин-1 [2]. Эти белки прекращают вырабатываться либо становятся функционально или структурно неполноценными [3]. В результате нарушаются межклеточные связи в эпидермисе (эпителии слизистой оболочки) или дермоэпидермальном (эпителиослизистом) соединении и уменьшается устойчивость кожи и слизистой оболочки к механическим воздействиям, что ведет к формированию пузырей и эрозий [3, 4].
Выделяют 4 типа ВБЭ на основе механизма образования и уровня формирования пузыря в коже, а также дефекта ее структур: простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ), пограничный буллезный эпидермолиз (ПрБЭ), дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ), синдром Киндлера, среди которых описано около 30 субтипов [3, 5]. Тип наследования ВБЭ в группах генетически неоднороден: при ПБЭ — аутосомно-доминантный, при ПрБЭ — аутосомно-рецессивный, ДБЭ наследуется как аутосомно-доминантно, так и аутосомно-рецессивно. При доминантной форме заболевание проявляется в каждом поколении, а при рецессивной — только при наличии мутантных генов у обоих родителей [2].
Степень тяжести зависит от типа и субтипа ВБЭ: распространенность и длительность существования экзантем и энантем, развитием их осложнений — инфицирование, рубцевание (формируются псевдосиндактилии, контрактуры, стриктуры), задержка роста и развития, синдром мальабсорбции, плоскоклеточный рак. При любой форме ВБЭ протекает тяжело, значительно ухудшает качество жизни пациента — инвалидизация преимущественно наступает в первые годы заболевания. Эти пациенты нуждаются в длительном поддержании и улучшении качества жизни, так как продолжительность жизни большинства субтипов простого ВБЭ и доминантного дистрофического ВБЭ соответствует таковой в общей популяции. Для пациентов с рецессивным и пограничным ВБЭ Герлица характерна преждевременная смертность и, следовательно, срочная медицинская помощь [6—9]. Все мероприятия пациентам с ВБЭ являются паллиативными: устранение и облегчение симптомов (зуд, боль), защита кожи от травм, профилактика инфекций, коррекция патологии желудочно-кишечного тракта, зубов, костно-суставного аппарата; помощь при нарушении питания и связанных с этим осложнениях, профилактика деформаций и контарктур, психологическая поддержка, предупреждение и уменьшение выраженности внекожных мультиорганных поражений и их своевременная диагностика [4]. Кардинального лечения пока нет, оно заключается в многопрофильной специализированной медицинской помощи, правильном уходе, психологической и социальной поддержке [10].
Для каждого типа ВБЭ характерны клинико-анамнестические признаки, позволяющие его идентифицировать. При простом ВБЭ пузырь располагается внутриэпидермально, базальный слой отслаивается, и неповрежденная базальная мембрана находится в основании пузыря. Для локализованной формы ПБЭ (подвид Вебера—Кокейна) характерны пузыри и эрозии исключительно на кистях и стопах (места механической травмы). Пузыри с прозрачным, иногда с геморрагическим содержимым, после вскрытия которых эрозии эпителизируются быстро и без рубцевания [11]. Однако изредка первые симптомы при этой форме могут возникнуть в возрасте 18 лет и старше (служба в армии), когда отмечаются чрезмерные нагрузки на кожу стоп. Необходимо отметить, что изначально распространенные высыпания с возрастом строго ограничиваются ладонно-подошвенной поверхностью [10].
Генерализованный ПБЭ (подтип Кебнера и Доулинга—Меара) также проявляется с рождения экзантемами стоп и кистей. Затем пузыри манифестируют на участках давления и трения кожи (шея, поясница, локти, колени) — через 30 мин, с обострением в летнее время года. У детей раннего детского возраста клинические проявления не зависят от времени года [11].
Пузыри имеют плотную покрышку с кольцом гиперемии вокруг. Пациенты ощущают жжение (на весь период существования эрозии) и боль в области экзантем, которая купируется вскрытием пузыря. При регенерации подсохшая покрышка отторгается, оставляя гиперпигментацию, но если ее срезать, заживление затягивается. Патогномоничным является рецидивирование пузырей на том же месте с формированием очагового гиперкератоза (чаще подошва). Характерны ладонно-подошвенный гиперкератоз (часто сопровождается микозом стоп) и утолщение, искривление ногтей, приобретение сероватой окраски [4].
Отмечаются пузыри и на слизистой оболочке рта у детей первых лет жизни, они быстро эпителизируются и поэтому не идентифицируются либо с присоединением пиогенной инфекции манифестируют в форме афтозного стоматита [12].
Встречается и подтип ПБЭ с мышечной дистрофией, которая может развиться после образования пузырей к 2–35 годам. Смертность повышена в группе детей с ПБЭ подтипа Доулинга—Меара, а также в возрасте 10–40 лет при мышечной дистрофии [4].
При ПрБЭ расщепление кожи происходит в зоне светлой пластинки дермо-эпидермального соединения [13]. Различают подтип Херлитца, не-Херлитца и ПрБЭ с атрезией привратника. При подтипе Херлитца отмечаются пузыри множественные, эрозии с участками рубцовой атрофии, поражение ногтей вплоть до анонихии, рубцовые изменения мягких тканей ротовой полости, гипоплазия эмали и кариес. Патогномоничным является симметричное образование грануляций по краю эрозий в области ногтевых валиков, лица (вокруг носа, рта), верхней части спины и подмышечных впадин. Отмечается анемия и поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, мочеполовых органов, почек, глаз. Возможно изредка вовлечение в процесс кистей рук [14]. Это обусловливает высокую детскую смертность при таком подтипе ПрБЭ.
При подтипе не-Херлитца кожные проявления несколько идентичны, однако нет ярко выраженной грануляции кожи и редки внекожные системные поражения. Может отмечаться лишь стеноз гортани и трахеи [13, 14]. Казуистически редко встречается подтип ПрБЭ с атрезией привратника. Наблюдают также аномалию урогенитальной системы, тяжелые поражения кожи и системные нарушения, ведущие к смерти больного в первые месяцы жизни. В то же время описан нелетальный случай этого подтипа у компоунд-гетерозигот [10].
При ДБЭ выделяют 3 часто встречающихся подтипа: доминантный ДБЭ, рецессивный тяжелый генерализованный ДБЭ Сименса и рецессивный геренализованный другой ДБЭ. Пузыри при этом типе формируются под плотной пластинкой базальной мембраны [13]. Надо отметить, что, хотя строгой корреляции между фенотипом и генотипом нет, мутации и их локализация в гене помогают представить тяжесть клиники. Относительно легкое течение при доминантном ДБЭ, так как с возрастом симптомы нивелируются и сохраняются лишь изменения ногтей и рубцы в области кожи локтей, колен, лодыжек [12]. С рождения появляются генерализованные пузырные высыпания, милиумы, преимущественно на конечностях. Регенерация пузырей завершается атрофическими пигментированными рубцами с четкой границей, легко собирающимися в складки. Отмечается утрата некоторых ногтевых пластинок, их дистрофия. Рост и развитие не нарушены, лишь изредка в процесс вовлекается пищевод и затрудняется проходимость пищи, но с возрастом этого симптома не наблюдают [14].
Для рецессивного ДБЭ Сименса характерны генерализованные пузыри, эрозии, атрофические рубцы, ониходистрофия вплоть до утраты ногтевых пластин, контрактуры и псевдосиндактилии кистей и стоп. Системные поражения типичны и отмечаются поражение желудочно-кишечного тракта (запоры, боли при дефекации), сужение пищевода, атрофия сосочков и рубцевание языка, хроническая анемия, задержка роста, вовлечение переднего отдела глаза и мочеполового тракта. Зубы поражены у всех больных — кариес, дефект зубной эмали и аномалии развития. Фиксируется диффузная разреженность волос с их дистрофией. Высок риск злокачественных опухолей кожи. Болезнь манифестирует в раннем детстве и часто заканчивается летально в раннем возрасте [4].
При Киндлер-синдроме (недостаточность белка киндлина-1) пузыри формируются на разных уровнях выше и ниже плотной пластинки и между кератиноцитами. Для этого типа патогномоничным признаком можно считать фоточувствительность и пойкилодермию (атрофия и пигментация кожи). Характерны также атрофические рубцы, дистрофия ногтей и внекожные нарушения в виде поражения желудочно-кишечного тракта (эзофагит, колит, гастрит) и стриктура уретры [11].
Дифференциальную диагностику ВБЭ новорожденных и детей раннего детского возраста провести довольно сложно. Проводят ее с эпидемической пузырчаткой новорожденных, световой оспой, рубцующимся пемфигоидом, поздней кожной порфирией, врожденной порфирий, энтеропатическим акродерматитом, буллезным импетиго, кандидозом, герпесом, эксфоллиативным дерматитом Риттера фон Риттерсхайна, ихтиозиформной эритродермией, недержанием пигмента. Опираться при этом можно лишь на манифестные проявления и анамнез родословной [4].
У детей старшего возраста можно опираться на анамнез — начало заболевания, механическая травма кожи, наличие ремиссий, поэтапность вовлечения в процесс органов и систем, родословная. При этом, как правило, проводится дифференциация с вульгарной пузырчаткой, пемфигоидом Левера, герпетиформным дерматитом Дюринга, приобретенным буллезным эпидермолизом, линеарным IgA-дерматитом [15].
Подход к полноценной лабораторной идентификации типа/подтипа ВБЭ следующий: биоптат кожи изучают в электронном микроскопе и методом прямой иммунофлюоресценции, чтобы установить ген для генетического типирования. На практике в регионах это труднореализуемый подход. Надо отметить, что в США заявлен и относительно быстрый неинвазивный комплексный генетический анализ E13SEQ, который позволяет одновременно исследовать мутации в гене 21 [16].
Особое внимание при ВБЭ нужно уделять профилактике: не допускать перегревания кожи, избегать травм, проводить своевременную симптоматическую терапию, сбалансированно питаться [12, 13]. Акцент необходимо сделать на своевременном заживлении ран, избегать их инфицирования и трофических нарушений. Эпителизирующие наружные средства следует назначать на неинфицированные раны без отделяемого [3]. При подозрении на инфицирование исследуют отделяемое из раны. В таких случаях при отмачивании повязок и наложении компрессов (на 15–20 мин) используют 0,25% раствор уксусной кислоты, хлорную известь (5–10 мл на 5 л воды), серебросодержащие повязки [14], местные антибиотики (бацитрацин, полимиксин М, неомицин либо их комбинацию). При отсутствии эффекта присоединяют системную антибиотикотерапию препаратами широкого спектра действия [3]. В терапии рецессивного ДБЭ целесообразно назначение ингибиторов коллагеназы — дифенина (фенитоина), эритромицина, витамина Е в высоких дозах и ретиноидов, а также поливитаминов с микроэлементами, питание должно компенсировать потерю белка и воды. При анемии (гемоглобин ниже 100 г/л) эффективны переливание крови, плазмы, альбумина и эритроцитной массы [12].
Уходу за кожей надо уделить особое внимание. Так как пузыри образуются преимущественно на сухой коже, поэтому ее надо гидратировать: негустые кремы, мази с ретинола пальмитатом, радевит, 5% мазь с мочевиной, растительное масло (кроме подсолнечного), гидрогелевые повязки. При болевом симптоме допускается местное применение наркотических анальгетиков — 10 мг морфина сульфата с 15 г геля Intra Site ежедневно на открытые раны при смене повязок [14]. Боли в ротовой полости снижают спреи с анестетиками (0,15% бензидамина гидрохлорид). Боли эрозированной роговицы (очень болезненны) и при трещинах заднего прохода требуют медицинской помощи офтальмолога и проктолога соответственно [14].
Приводим наши наблюдения.
Клинический случай 1
Больной М., 2000 года рождения, обратился в РКВД Махачкалы с жалобами на появление высыпаний на коже и их болезненность.
Anamesis morbi: впервые высыпания появились в 3-летнем возрасте, в связи с чем был госпитализирован в детское отделение РКВД Махачкалы, где выставлен диагноз: ВБЭ, пролечен и выписан с улучшением. Затем лечение проводили неоднократно стационарно и амбулаторно с временным клиническим улучшениям. Последнее обострение процесса отмечает около 1 мес.
Anamnesis vitae: проживает в Республике Дагестан, родился от 1-й беременности, масса тела 4100 г, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов.
Рос и развивался соответственно возрасту. Перенесенные заболевания: ОРЗ, ОРВИ. Травмы отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен (со слов пациента). Наследственность не отягощена.
В семье 3 ребенка, остальные здоровы. У родителей брак близкородственный — мать является племянницей отца ребенка во втором поколении. Обострения заболевания в летнее время. Первые высыпания отмечены на коже верхних и нижних конечностей. Последняя госпитализация в стационар в октябре 2018 г., выписан с клиническим улучшением, рекомендованы приему препаратов, содержащих витамины группы В и микроэлементы — Zn, Mg, Ca, соблюдение диеты (ограничение приема поваренной соли) и ограничение физических нагрузок. Рекомендации соблюдал лишь полгода после выписки.
Status praesens: общее состояние на момент консультации удовлетворительное, сознание ясное. Больной среднего роста, умеренного питания. Кожные покровы обычного цвета, влажные. Оволосение по мужскому типу. Периферические лимфатические узлы при пальпации не увеличены. Костно-мышечная система без видимых деформаций. Дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 19 в минуту. Cor-тоны ясные, ритмичные, шумов нет. АД 120/80 мм рт.ст. Пульс 70 ударов в 1 мин. Печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.
Status specialis: участки кожи, не вовлеченные в процесс, обычного цвета, умеренной влажности. Тургор и эластичность соответствуют возрасту. Поражение кожи носит распространенный характер с локализацией в подмышечной области слева (рис. 1), колена левой нижней конечности (рис. 2), обеих пяток, межпальцевых промежутков стоп (рис. 3, а, б). Высыпания представлены пузырями, гнойно-геморрагическими корочками, эрозиями. В основании элементов прослеживается гиперемия. Пузыри заживают без образования рубцов. На ладонях мелкие трещины, сухость, обрывки эпидермиса. Слизистая оболочка в процесс не вовлечена.
Рис. 1. Больной М., 19 лет. Подмышечная область слева.
Очаг представлен эрозированной поверхностью с гиперемированным венчиком, покрытой корочками.
Рис. 2. Больной М., 19 лет. Поражение передней поверхности кожи левого коленного сустава.
Эффлоресценции представлены двумя очагами с гнойно-геморрагическими корочками.
Рис. 3. Больной М., 19 лет. Эрозированная кожа межпальцевых промежутков на стопах обеих нижних конечностей (а), обширный эрозивно-язвенный дефект пятки правой стопы (б).
Ногтевые пластины на верхних и нижних конечностях деформированы, утолщены, свободный край крошится, желтоватого цвета. На среднем пальце левой кисти отсутствует ногтевая пластина (рис. 4). Зубной ряд деформирован, множественный кариес (рис. 5).
Рис. 4. Больной М., 19 лет. Деформированные ногтевые пластинки пальцев кистей, отсутствие на среднем пальце левой кисти.
Рис. 5. Больной М., 19 лет. Искривленный зубной ряд: имеются скученные, дистопированные (смещенные) зубы.
Множественный кариес.
Результаты лабораторных исследований
Общий анализ крови: Hb 132 г/л, эр. 4.5∙1012/л, л. 5.1∙109/л, с. 65%, э. 2%, лимф. 28%, мон. 5%; СОЭ 3 мм/ч.
Общий анализ мочи: цвет соломенный, удельный вес 101, прозрачность — мутная, белок не найден, л. 2-2-3-1 в поле зрения, эпителий единичный, соли — оксалаты, много, бактерии ++.
Биохимическое исследование крови: в пределах нормы.
Диагноз: ВБЭ, простой тип.
Проведено лечение: преднизолон 15 мг утром, 10 мг в 12 ч и 5 мг в 16 ч; алмагель по 1 чайной ложке 3 раза в день, витамин В6 по 1 мл внутримышечно 1 раз в день в течении 10 дней, доксициклин по 0,1 г 2 раза в день в течении 10 дней, нистатин 500 000 ЕД 3 раза в день. Наружная терапия: 1% водный раствор метиленового синего.
На фоне терапии клиническое улучшение.
Больной выписан из стационара, рекомендовано избегать травматизации кожи, диспансерное наблюдение у дерматолога по месту жительства.
Клинический случай 2
Больной А., 2001 года рождения, обратился в РКВД г. Махачкала с жалобами на высыпания на коже, зуд, снижение аппетита.
Anamnesis morbi: со слов матери, первые высыпания возникли сразу после рождения. Ребенок был переведен в отделение ДРКБ Махачкалы, где впервые врачом-педиатром установлен диагноз: ВБЭ. В 2005 г. при механическом воздействии произошло скальпирование кожи обеих кистей по типу перчаток, впоследствии развилась контрактура кистей, которую пытались в 2007 г. устранить хирургическим путем в ДРКБ Махачкалы. В том же году проконсультирован в университетской клинике Санкт-Петербурга по поводу трансплантации кожи. В 2008 г. произведена реконструктивная операция на кистях в университетской клинике Фрайбурга. Регулярно получает амбулаторное лечение по месту жительства — без выраженного эффекта. Периодически проводил лечение: солкосерил мазь, бепантен плюс мазь, судокрем, левомеколь, атравматические повязки.
Anamnesis vitae: Социально-бытовые условия удовлетворительные. Брак родителей близкородственный. Беременность матери 1, роды 1. Масса тела при рождении 3150 г, рост 53 см, оценка по шкале Апгар 7 баллов. Родовая травма: гипоксическое поражение ЦНС. Состояние после рождения: пребывание в реанимационном отделении, отмечена потеря массы тела около 200 г. По достижении 1 года начали проявляться признаки атопии, отстает в весе. Ходить начал с 1,5 лет. Наследственность не отягощена. Аллергологический анамнез не отягощен.
Травмы и операции: пластика пальцев правой кисти в возрасте 12 лет.
Status praesens: на момент осмотра общее состояние тяжелое.
Температура 36,9 °C. Положение активное.
Масса тела 32,5 кг, рост стоя 159 см, ИМТ 12,9 кг/м2.
Костная система: тугоподвижность из-за контрактур, болезненность в голеностопных, коленных, локтевых, пястно-фаланговых суставах.
Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет. Пульс 59 ударов в 1 мин.
Периферические лимфатические узлы не увеличены, на слизистых оболочках множественные афты. Подкожно-жировая клетчатка развита достаточно, распределена равномерно, отеков нет.
В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов и шумов нет. ЧДД 20 в минуту, носовое дыхание свободное.
Органы пищеварения: микростомия, пациенту тяжело проглотить твердую пищу, аппетит слабый. Язык у корня обложен белым налетом. Живот мягкий, доступный глубокой пальпации, безболезненный. Стул через день, оформленный, частые запоры.
Печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется.
Мочевыделительная система: дизурии нет.
Status specialis: патологический кожный процесс носит распространенный симметричный характер, представлен пятнами, пузырями, эрозиями, корочками, чешуйками, рубчиками, милиумами, дистрофией ногтей. Эффлоресценции локализованы на коже лица, щек, шеи, ушей, подбородка, туловища, конечностей, ладоней и подошв. На эритематозном фоне кожи головы, туловища и конечностей различного размера эрозии диаметром от 0,5 до 3 см и пузыри с серозно-геморрагическим содержимым, а также корочки (места наибольшего травмирования). Некоторые эрозии в стадии эпителизации с корочками и обрывками эпидермиса по периферии (рис. 6). Элементы регрессируют мягкими рубцовыми элементами (рис. 7). Ногти на пальцах кистей и стоп отсутствуют. На руках контрактуры кистей, частичная псевдосиндактилия (рис. 8), которая отмечается и на нижних конечностях (рис. 9). У пациента множественный осложненный кариес.
Рис. 6. Больной А., 18 лет. Эрозивно-язвенный элемент с ярко-красным дном в стадии эпителизации, покрытый корочками и обрывками эпидермиса по периферии.
Рис. 7. Больной А., 18 лет. Рубцовая атрофия на месте первичных эффлоресценций кожи туловища.
Рис. 8. Больной А., 18 лет. Контрактура пальцев кистей, псевдосиндактилия.
Рис. 9. Больной А., 18 лет. Пальцы нижних конечностей деформированы. — псевдосиндактилия и контрактура пальцев.
Субъективно: болезненность, сильный зуд.
Результаты обследований
1. УЗИ органов брюшной полости: признаки гепатоспленомегалии.
2. Рентгенография костей (оценка костного возраста): костный возраст отстает от календарного на 6 мес. Прозрачность костной ткани повышена. Отмечается наличие сгибательных контрактур в суставах и синдактилии пальцев из-за выраженного кожного процесса.
3. Рентгенография (обзорная): рентгенологическая картина стеноза пищевода.
4. Денситометрия: исследование проведено с учетом костного возраста. Минеральная плотность костей ниже возрастных значений. BMD 0,919 г/см2, z-score — 2,2.
На основанных данных анамнеза и клиники выставлен диагноз: ВБЭ, дистрофический тип.
Проведено лечение.
1. Физиологический раствор 100 мл + актовегин 4 мл внутривенно капельно, N 7.
2. Цефтриаксон 2 мл 1 раз в сутки внутривенно струйно.
3. Аевит по 1 капсуле после еды 2 раза в день.
4. Ксизал по 1 таблетке в день утром.
5. Атаракс по 1 таблетке в день на ночь.
Наружно: перевязки с использованием протосана, порошка банеоцина, повидон йода, судокрема, пантодерма, атравматических перевязочных материалов.
Поляризованный свет на очаги поражения после консультации физиотерапевта.
На фоне лечения отмечены стабилизация процесса, регресс высыпаний.
Обсуждение
Диагноз ВБЭ в России преимущественно устанавливают на основании анамнеза и клинической картины, как и в описанных нами случаях. Заболевание включено в перечень орфанных, а пациенты нуждаются в обеспечении перевязочными материалами, лекарственными препаратами, продуктами лечебного питания и создании специальных условий в быту, что требует высоких материальных затрат. Однако выполнение этих мероприятий из-за отсутствия статистического учета больных ВБЭ осложняет оказание адресной помощи. В то же время вспомогательные лабораторные методы диагностики — трансмиссионная электронная микроскопия и иммунофлюоресцентное антигенное картирование в большей части регионов отсутствуют, что затрудняет идентификацию типа ВБЭ и прогнозирование длительности жизни индивидуума, необходимой ему в будущем медицинской помощи специалистов различного профиля. Для оказания им регулярной и полноценной паллиативной помощи целесообразно в процессе стационарного лечения вести обучение матерей по уходу за такими больными. Полномасштабный реестр и диспансерное наблюдение, а также алгоритм их маршрутизации в регионе повысят качество жизни этих пациентов. Эти вопросы требуют решения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.