Патогенетические аспекты применения препаратов азелаиновой кислоты в терапии

Акне (acne vulgaris) — хроническое воспалительное заболевание кожи, которое проявляется открытыми и/или закрытыми комедонами, воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1, 2]. Акне — один из наиболее распространенных дерматозов, на долю которого приходится до 1/3 всех случаев дерматологических заболеваний. В последние годы наблюдается тенденция к росту частоты постпубертатной и персистирующей во взрослом возрасте угревой сыпи [2].

Акне — наследственный мультифакториальный дерматоз с высоким семейным накоплением (до 50%), который характеризуется генетически детерминированными изменениями количества и размера сальных желез, их чувствительности к различным агентам, типа секреции в период полового созревания.

По мнению К.Н. Суворовой и соавт., различная экспрессивность и аллельные вариации генов, детерминирующих развитие сальных желез, их функциональная способность, а также активность ферментов могут не только играть роль в развитии акне, но и значимо влиять на тяжесть клинических проявлений. Ряд исследователей указывают на наличие ядерного R-фактора, определяющего генетическую предрасположенность. Этими факторами с определенной долей вероятности можно объяснить развитие легких форм заболевания у одних индивидуумов и тяжелых у другой [3—6].

Ген AR (англ.: androgen receptor) кодирует аминокислотную последовательность белка андрогенового рецептора, который активируется под действием тестостерона и дигидротестостерона. Для гена AR характерно наличие в 1-м экзоне последовательности повторов CAG (цитозин-аденин-гуанин), количество которых может значительно варьировать (от 8 до 25) у разных людей.

В ходе исследований Y. Pang с участием 238 пациентов с акне и 207 здоровых лиц обнаружено, что меньшему числу CAG-повторов соответствует меньшая степень конформационных изменений рецептора и, как следствие, большая степень связи в комплексе «гормон—рецептор». Такие генетические изменения являются фактором риска развития акне и, следовательно, могут рассматриваться как достоверный маркер предрасположенности к данному поражению кожи [7].

Необходимо отметить, что при всех формах акне, включая микрокомедоны, в коже имеются проявления воспаления. При иммуногистохимических исследованиях в коже больных акне установлены более высокие уровни CD4-клеток, макрофагов и интерлейкина-1-α (IL-1-α), что свидетельствует о наличии активного иммунного воспаления [8].

Несмотря на то что сывороточные андрогены рассматриваются как основной триггер в развитии акне, имеются данные, свидетельствующие о существенной роли инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Множественные механизмы действия, которыми обладает IGF-1, могут способствовать развитию акне. Он индуцирует синтез андрогенов и повышает кожную доступность дигидротестостерона, увеличивает количество триглицеридов в кожном сале и десатурацию жирных кислот, что обусловливает провоспалительное и комедогенное действие мононенасыщенных жирных кислот. Повышенная выработка кожного сала, в свою очередь, приводит к повышению уровня сквалена, а моногидропероксид сквалена также является комедогенным [8, 9].

Изменения в количестве и составе кожного сала способствуют росту Propionibacterium acnes и образованию биопленки. Биопленка, включающая в себя полимер гликокаликса, действует как барьер, препятствующий воздействию противомикробных веществ. Она способствует образованию комедонов, ограничивая слущивание кератиноцитов в протоках сальных желез, что приводит к закупориванию устьев волосяных фолликулов. Активно размножающиеся P. acnes выделяют хемоаттрактивные субстанции, которые стимулируют направленную миграцию лимфоцитов, что приводит к образованию спонгиоза клеток воронки и локальной гиперпродукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β и ФНО-α, затем к составу клеточного инфильтрата присоединяются нейтрофильные гранулоциты, инициирующие процесс перекисного окисления липидов и развитие воспалительной реакции [10, 11].

Таким образом, проведенные в последние десятилетия молекулярные и клеточные исследования выявили ряд значимых патогенетических механизмов развития акне:

— активация P. acnes врожденной иммунной системы опосредована через Tоll-рецепторы (TLR);

— воспалительные явления предшествуют фолликулярному гиперкератозу;

— P. acnes индуцируют выработку матриксных металлопротеиназ и антимикробных пептидов, являющихся медиаторами врожденного иммунного ответа и воспалительной реакции;

— некоторые из продуцируемых сальными железами липидов обладают провоспалительными свойствами и являются лигандами рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором [11].

Знание основных механизмов развития заболевания позволяет четко понимать действие различных средств лечения акне, их эффективность и безопасность.

В большинстве случаев акцент в терапии акне делается на наружные средства, которые относительно безопасны и при правильном выборе позволяют достичь хорошего клинического ответа. Препараты, используемые для лечения, должны быть комфортными для пациентов, оказывать действие на основные звенья патогенеза акне и не вызывать тахифилаксии.

Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям, для наружной терапии акне легкой и средней степени используются средства, содержащие ретиноиды, азелаиновую кислоту, бензоила пероксид, антибактериальные и комбинированные препараты.

Среди всех препаратов, используемых в терапии заболевания, значимую доказательную эффективность имеют препараты азелаиновой кислоты, которые обладают комедонолитическим, антикомедональным и противовоспалительным действием и отличаются высокой эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью [12, 13].

Азелаиновая кислота представляет собой 1,7-гептан-дикарбоновую кислоту — HO₂C (CH₂)₇CO₂H, является промежуточным продуктом обмена липидов и не превращается в какие-либо токсичные метаболиты. Азелаиновая кислота является конкурентным ингибитором различных ферментов, in vitro и in vivo ингибирует пролиферацию кератиноцитов и нивелирует нарушение процессов терминальной дифференцировки эпидермальных клеток, ускоряет комедолизис. Доказана способность азелаиновой кислоты подавлять активность тирозиназы (ключевого фермента синтеза меланина) и угнетать тем самым активность меланогенеза, в связи с чем она может использоваться для лечения поствоспалительной гиперпигментации. Исследования последних лет позволили установить уникальное свойство азелаиновой кислоты оказывать местное антиандрогенное действие. Азелаиновая кислота селективно ингибирует активность фермента 5α-редуктазы I типа, который отвечает за превращение в себоцитах андрогена тестостерона в его активный метаболит — дигидротестостерон, являющийся непосредственным стимулятором роста и созревания клеток сальных желез (себоцитов) и образования кожного сала [12—14]. Азелаиновая кислота обладает противомикробной активностью в отношении P. acnes и Staphylococcus epidermidis, уменьшает содержание свободных жирных кислот в липидах кожи, а также нормализует нарушенные процессы кератинизации в фолликулах сальных желез.

Азелаиновая кислота может быть рекомендована для монотерапии комедональных акне, папуло-пустулезных акне легкой и средней степени тяжести, а также розацеа и гиперпигментаций кожи [15, 16].

В современных условиях весьма актуально применение отечественных импортозамещающих препаратов азелаиновой кислоты, в частности 15% геля азелаиновой кислоты — Скиноклир с оптимизированным составом действующих ингредиентов (в состав данного наружного средства входят керамиды).

Нами проведено сравнительное исследование эффективности и безопасности терапии больных акне препаратом Скиноклир и оригинальным препаратом азелаиновой кислоты.

По результатам скрининга в исследование были включены 104 пациента в возрасте от 18 до 47 лет, отвечающих критериям включения/невключения, среди них 32 (30,8%) мужчины и 72 (69,2%) женщины. Бо́льшую часть пациентов — 101 человек (97,1%) составили лица молодого и среднего возраста. Характеристика групп пациентов по полу, возрасту и антропометрическим данным представлена в таблице.

Пациентам основной группы (17 мужчин, 35 женщин) был назначен наружно 15% гель Скиноклир, который они применяли 2 раза в день в течение 28 дней. Больные контрольной группы (15 мужчин, 37 женщин) по аналогичной методике применяли 15% гель азелаиновой кислоты (скинорен).

Основная и контрольная группы на начало исследования по всем демографическим и антропометрическим показателям статистически значимо не различались (р>0,05).

Все пациенты как основной, так и контрольной групп предъявляли жалобы на высыпания в типичных местах и повышенную жирность кожи. Клиническая картина заболевания у больных характеризовалась наличием на фоне повышенного саловыделения множественных открытых и закрытых комедонов, умеренного количества папулезных и пустулезных элементов.

У всех больных было диагностировано акне легкой и средней степени тяжести (рис. 1),

Для определения эффективности и безопасности проводимой терапии до лечения, а также через 2 и 4 нед от начала лечения оценены общий и дерматологический статус больных.

Эффективность лечения оценивали по динамике уменьшения коэффициента общей тяжести акне (ОТУ), который рассчитывали по шкале S. Liden и соавт. (1980 г.) в зависимости от выраженности симптомов (открытые и закрытые комедоны, папулы, пустулы, гиперемия, болезненность, инфильтрация, себорея) по следующей формуле:

где k_i — степень выраженности признака в баллах, присвоенная i-му критерию оценки степени тяжести акне; n — количество оцениваемых критериев у пациента (в данном исследовании n=17); S — коэффициент распространенности угревой сыпи (при локализованной форме S=1,0, при распространенной S=1,2).

В зависимости от рассчитанного значения коэффициента Q определялась степень тяжести акне:

— легкая — Q=4—35 баллов;

— средняя — Q=36—63 балла;

— тяжелая — Q=63,6—70,8 балла.

Критерием эффективности применения препаратов была динамика редукции коэффициента ОТУ:

— высокая эффективность — уменьшение коэффициента ОТУ более чем на 50%;

— умеренная эффективность — уменьшение коэффициента ОТУ на 25—50%;

— низкая эффективность — уменьшение коэффициента ОТУ менее чем на 25%.

Лечение завершили все 104 пациента. В обеих группах несколько пациентов на фоне лечения отмечали появление сухости кожи, покраснения и чувства жжения после нанесения лекарственного средства, продолжавшихся в течение 5—7 мин. Нежелательных реакций, требующих отмены препарата, за период исследования выявлено не было. Анализ результатов общеклинического исследования крови и мочи, биохимического исследования крови больных в обеих группах в процессе терапии отклонений от нормальных величин не выявил.

В результате терапии у всех больных в обеих группах к концу 4-й недели отмечалась сходная положительная динамика кожного процесса. В обеих группах было выявлено снижение коэффициента ОТУ более чем на 50% (рис. 2).

Данное исследование заключалось в сравнительном изучении клинической эффективности и безопасности геля Скиноклир и геля скинорен в терапии больных акне. Снижение коэффициента общей тяжести акне более чем на 50%, отсутствие серьезных побочных эффектов и патологических отклонений лабораторных показателей в общеклинических и биохимических анализах крови по окончании лечения убедительно показали отличную эффективность применения геля Скиноклир в лечении папулопустулезной формы акне легкой и средней степени, а также высокий уровень безопасности и хорошую переносимость препарата.

Сведения об авторах

Сонин Д.Б. — https://orcid.org/0000-0002-4002-4133

Жильцова Е.Е. — https://orcid.org/0000-0001-9406-6841

Ермошина Н.П. — https://orcid.org/0000-0002-2368-3364

Большакова Е.Е. — https://orcid.org/0000-0002-1107-8394

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Сонин Д.Б., Жильцова Е.Е., Ермошина Н.П., Большакова Е.Е. Патогенетические аспекты применения препаратов азелаиновой кислоты в терапии acne vulgaris. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):750-754. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061750

Автор, ответственный за переписку: Сонин Д.Б. —
e-mail: rokkvd@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Зубарева Е.Ю. —
e-mail: elenazubareva@mail.ru