Нейросифилис у пациентов с ВИЧ-инфекцией: трудности диагностики

Проблема коинфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и бледной трепонемой в последние годы приобрела большую актуальность. Это обусловлено ростом заболеваемости и распространенности ВИЧ-инфекции в Российской Федерации (в 2017 г. 58,4 и 430,2 на 100 тыс. населения соответственно), ростом доли лиц, заразившихся половым путем, а также генерализацией эпидемии [1]. Заболеваемость сифилисом в России уменьшается (в 2017 г. составила 19,5 на 100 тыс. населения) [2]. Однако наряду со снижением регистрации ранних форм сифилиса (фаза спада эпидемии) возрастает доля латентных и поздних форм. Так, с 2007 по 2017 г. число вновь выявленных случаев позднего нейросифилиса (НС) возросло в 2,74 раза [2, 3]. Общность условий и путей передачи ВИЧ-инфекции и сифилиса, а также контингентов лиц, подверженных риску заражения, заставляет предполагать, что в ближайшие годы мы все чаще будем наблюдать случаи коинфекции.

ВИЧ-инфицированные больные сифилисом представляют собой группу риска возникновения специфических поражений нервной системы. Вероятность возникновения у них НС в 3—6 раз выше, чем у ВИЧ-негативных пациентов [4—6]. Неврологическая симптоматика, наблюдающаяся при НС, не патогномонична, поэтому дифференциальная диагностика изменений сифилитической природы и поражений, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, на основании клинических проявлений невозможна. Кроме того, более чем у ½ ВИЧ-инфицированных НС протекает в форме бессимптомного менингита (у 57,8%), что может быть выявлено только при исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [4]. Учитывая, что больные сифилисом часто отказываются от люмбальной пункции (ЛП), истинная частота НС ВИЧ-инфицированных, очевидно, существенно выше официально регистрируемой.

Оценка показателей ЦСЖ даже при отсутствии сопутствующей ВИЧ-инфекции представляет собой непростую задачу, так как универсального теста, позволяющего поставить диагноз НС, не существует. Показатели ЦСЖ оценивают в комплексе, поскольку каждый из них имеет ограничения с точки зрения чувствительности и специфичности. В случаях сифилиса, протекающего на фоне ВИЧ-инфекции, интерпретация показателей ЦСЖ еще более усложняется, поскольку сама по себе ВИЧ-инфекция часто сопровождается патологическими изменениями ликвора — плеоцитозом и гиперпротеинархией.

Мнения экспертов о том, как оценивать показатели ЦСЖ у ВИЧ-инфицированных, разнятся. Принятые в нашей стране рекомендации по ведению больных сифилисом не предлагают особых алгоритмов для ВИЧ-позитивных пациентов: считается, что диагностика и лечение сифилиса у них не должны отличаться от ВИЧ-негативных лиц. Но не приводит ли такой подход к гипо- или, напротив, гипердиагностике НС у ВИЧ-инфицированных и к неадекватному лечению? Зачастую дерматовенерологи относятся к ВИЧ-позитивным больным сифилисом с настороженностью и склонны назначать им более интенсивное лечение, чем ВИЧ-негативным пациентам с той же формой заболевания. Допускается назначение лечения по схемам НС при отсутствии патологии ЦСЖ.

Цель исследования — оценить частоту возникновения, клинические проявления НС при коинфекции ВИЧ, эффективность применяемых критериев диагностики и схем терапии.

Проведен анализ амбулаторных карт 103 ВИЧ-инфицированных больных сифилисом, стоящих на учете в Санкт-Петербургском центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями, которым до начала лечения было выполнено исследование ЦСЖ. Для сбора данных использовали специально разработанные карты, в которые вносили информацию в закодированной форме. Обработку проводили с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) v. 21 (IBM, США).

Социально-демографические особенности. Среди участников исследования было 97 (94,2%) мужчин и 6 (5,8%) женщин. Возраст пациентов варьировал от 19 до 66 лет, составляя в среднем 34,7±9,5 года. Лишь 10 (10%) из 100 пациентов состояли в официальном или гражданском браке; 45 (44,5%) из 101 — имели высшее образование, 52 (51,5%) из 101 — среднее, 4 (4%) из 101 — неполное среднее; 72 (73,5%) из 98 — работали на условиях полной или частичной занятости, 26 (26,5%) не работали; 17 (16,5%) из 103 — имели опыт употребления наркотиков (в большинстве случаев инъекционных). Отмечалась обратная связь между употреблением наркотиков и уровнем образования (р=0,001). Вирусом гепатита В были инфицированы 10 (9,7%) из 103 ВИЧ-позитивных больных сифилисом, вирусом гепатита С — 17 (16,5%), болели туберкулезом 5 (5%) из 100.

Наличие многочисленных половых партнеров признали 51 (59,3%) из 86 больных. Среди мужчин 48 (53,3%) из 90 имели сексуальные контакты только с мужчинами (МСМ), 16 (17,8%) — как с мужчинами, так и с женщинами, а 26 (28,9%) были гетеросексуалами. Эти данные согласуются с результатами зарубежных исследований, свидетельствующих, что МСМ являются важнейшей группой риска заражения сифилисом. Так, в США в 2008 г. 76,7% всех случаев первичного и вторичного сифилиса были выявлены у МСМ [7]. В Барселоне (Каталония) в 2007—2011 гг. 74,2% всех случаев сифилиса и 66,8% — ВИЧ-инфекции также были зарегистрированы у МСМ [8]. В 2011—2012 гг. распространенность активного сифилиса среди МСМ в различных городах Панамы варьировала от 16 до 31,6% [9]. Метаанализ исследований, проведенных в Китае в 2009—2013 гг., показал, что распространенность ВИЧ-инфекции в группе МСМ составляла 6,5%, сифилиса — 11,2% [10]. Кроме того, в группе МСМ часто регистрируют повторные заражения сифилисом: по данным исследования, проведенного в Калифорнии (США), реинфекции в форме первичного и вторичного сифилиса наблюдались у 5,9% МСМ в течение 2 лет после первого заболевания [11].

Эпидемиологические и клинические аспекты сифилиса у ВИЧ-инфицированных. У участников исследования были диагностированы следующие формы сифилиса: первичный — у 1 (1%) из 103, вторичный кожи и слизистых — у 18 (17,5%), скрытый ранний — у 4 (3,9%), скрытый поздний — у 11 (10,7%), ранний НС — у 61 (59,2%); поздний НС — у 8 (7,8%). В 27 (26,7%) случаях из 101 заболевание возникло вследствие повторного заражения. Ни у одного из пациентов исследуемой группы не было выявлено проявлений, характерных для злокачественного сифилиса, хотя у 71 (70,3%) больного из 101 была диагностирована IV стадия ВИЧ-инфекции, у 25,7% — III стадия (субклиническая) и только у 5% — стадия первичных проявлений (II). Антиретровирусную терапию (АРВТ) в период постановки диагноза сифилиса получал 41 (39,8%) больной из 103.

Сифилис у ВИЧ-инфицированных в 56 (61,5%) случаях из 91 выявляли при скрининговом обследовании, 35 (38,5%) пациентов сами обратились к врачу, заметив высыпания. Длительность заболевания составляла у 23 (22,3%) человек из 103 менее 6 мес, у 12 (11,7%) — от 6 до 12 мес, у 15 (14,6%) — от 1 до 2 лет, у 2 (1,9%) — более 2 лет, а у 51 (49,5%) — не была установлена. Источник заражения не был выявлен у 94 (97,9%) больных из 96.

В группе пациентов, которым был поставлен диагноз НС, объективная клиническая симптоматика была обнаружена у 12 (17,4%) пациентов из 69: у 5 больных диагностировано специфическое поражение органа зрения (неврит зрительного нерва, увеит), у 4 — анизокория, у 4 — нарушение рефлексов, у 1 — проявления спинной сухотки (сухожильная гипорефлексия, положительный симптом Аргайла Робертсона, статическая и двигательная атаксия, невриты преддверно-улиткового и лицевого нервов).

Жалобы, которые могли быть связаны со специфическим поражением нервной системы, предъявлял 31 (30,1%) ВИЧ-инфицированный больной сифилисом из 103. Чаще всего отмечались головная боль — у 15 (48,4%) человек из 31, предъявлявшего жалобы, снижение зрения — у 11 (35,5%), снижение памяти — у 8 (25,8%), рассеянность внимания — у 8 (25,8%), нарушение сна — у 8 (25,8%); реже наблюдались головокружение — у 6 (19,4%), тревожность, раздражительность — у 5 (16,1%), нарушение слуха — у 4 (12,9%), нарушение походки — у 3 (9,7%). Была отмечена прямая взаимосвязь между наличием жалоб и диагнозом НС (р=0,034).

Результаты серологических реакций на сифилис. Реакция микропреципитации с сывороткой (РМПс) была положительной у 100 (97,1%) пациентов из 103 ВИЧ-позитивных больных сифилисом. У всех пациентов с положительной РМПс были положительными также трепонемные тесты с сывороткой (ТТс) — реакция пассивной гемагглютинации (РПГА), иммуноферментный анализ (ИФА), реакция иммунофлюоресценции (РИФ). У 3 пациентов с негативными результатами РМПс были положительны минимум две специфических серологических реакции, что доказывало ложноотрицательный характер нетрепонемного теста. Титры РМПс варьировали от 1:2 до 1:256 (мода — 1:32). Титры РМПс 1:16 и выше были зарегистрированы у 69 (70,4%) из 98 больных сифилисом и у 50 (84,7%) из 59 больных ранним Н.С. Эти данные согласуются с результатами M. Gourevitch и соавт. [12], которые обнаружили, что средний титр антител в нетрепонемных тестах с сывороткой (НТТс) у ВИЧ-позитивных пациентов составлял 1:128, у ВИЧ-негативных — 1:32. H. Schöfer и соавт. [5] в ходе многоцентрового исследования, проведенного в Германии, обнаружили у 6,2% ВИЧ-инфицированных больных сифилисом титр VDRL не менее 512, у 33,3% — титр РПГА не менее 10 240. Интересно, что у ВИЧ-инфицированных больных мы не выявили корреляции между продолжительностью заболевания сифилисом и титром РМПс. Последний также не коррелировал с уровнем CD4+ T-клеток, что соответствует данным, полученным другими исследователями [13].

C. Marra и соавт. [14] считают предиктором развития НС и показанием к обязательному выполнению ЛП титр экспресс-теста на реагины плазмы (РПР) выше 1:32 и снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов в периферической крови у ВИЧ-инфицированных пациентов до 350 клеток в 1 мкл (кл/мкл) и менее (по другим данным — 500 и менее [6]). При титре РПР не менее 1:32 риск возникновения НС увеличивался в 11 раз у ВИЧ-негативных больных сифилисом и в 6 раз — ВИЧ-инфицированных. При уменьшении числа CD4+ T-клеток до 350 кл/мкл и менее у ВИЧ-позитивных пациентов риск развития НС возрастал более чем в 3 раза [14].

Мы обнаружили прямую взаимосвязь между величиной титра РМПс и наличием НС. У пациентов со специфическими поражениями нервной системы титр РМПс в среднем был выше, чем у ВИЧ-инфицированных без НС (р=0,027). Так, титр РМПс 1:32 и более был зарегистрирован у 20 (69%) из 29 больных НС и у 32 (50%) из 64 пациентов без специфического поражения нервной системы. Также была выявлена обратная взаимосвязь между соотношением CD4+/CD8+ и наличием НС (p=0,021). Связи между количеством в крови CD4+ и CD8+T-клеток, вирусной нагрузкой, АРВТ и наличием НС не обнаружено. Также не была установлена связь между НС и уровнем в сыворотке специфических иммуноглобулинов М и G, определяемых методом ИФА.

Результаты исследования цереброспинальной жидкости. Согласно общепринятым критериям диагностики, положительные нетрепонемные тесты с ликвором (НТТл), такие как РМПл, VDRL и их аналоги, подтверждают диагноз НС независимо от наличия клинической симптоматики. Специфичность положительного результата НТТл близка к 100%, ложноположительные реакции регистрируют редко, в основном в случае значительной контаминации ЦСЖ кровью при Л.П. Однако чувствительность НТТл недостаточна: частота ложноотрицательных результатов РМПл при НС может достигать 87,8%, VDRL — 61,2% [15]. Таким образом, положительный результат РМПл позволяет диагностировать НС, но отрицательный — не исключает его.

Положительную РМПл мы отметили только у 8 (8,2%) из 98 ВИЧ-инфицированных больных, что дало возможность подтвердить диагноз Н.С. Плеоцитоз был выявлен у 7 из них, количество клеток колебалось от 6 до 333 в 1 мкл. Уровень белка был повышен лишь у 5 пациентов с положительной РМПл и варьировал от 0,56 до 1,36 г/л. Объективная неврологическая симптоматика отмечалась у 3 из 8 пациентов, различные жалобы предъявляли 5 больных.

У 8 (8,2%) из 98 пациентов РМПл оказалась отрицательной, и наряду с этим были получены негативные результаты ТТл — РПГА и/или РИФ с неразведенным ликвором (РИФц) и/или ИФА. Отрицательные результаты РМПл и ТТл дали возможность исключить специфическое поражение нервной системы. Таким образом, рахилогическое исследование позволило однозначно решить вопрос о наличии или отсутствии НС только у 16 (16,3%) из 98 участников исследования. Необходимо отметить, что у 4 из 8 ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых НС был исключен на основании результатов РМПл и ТТл, отмечались плеоцитоз (от 6 до 33 кл/мкл) в сочетании с незначительной гиперпротеинархией (0,5—0,68 г/л), еще у 1 — только плеоцитоз. Трое из указанных пациентов предъявляли жалобы на головную боль, нарушение памяти и внимания.

Подтверждение диагноза НС при отсутствии неврологической симптоматики и отрицательных результатов НТТл вызывает наибольшие трудности. ТТл в отличие от НТТл обладают высокой чувствительностью: РИФц 100%, РПГА 89,8%, ИФА 98% [15]. Однако присутствие в ликворе антитрепонемных антител, определяемых с помощью этих тестов, может являться как результатом их интратекальной продукции при НС, так и следствием транзиторного проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из сыворотки, а также попадания в ликвор небольшого количества крови при Л.П. Следовательно, ТТл могут быть положительными при формах сифилиса, не сопровождающихся поражением нервной системы, т. е. лишь отражать факт инфицирования организма Treponemapallidum.

При отрицательных НТТл и положительных результатах ТТл диагноз НС приходится ставить на основании оценки цитоза и уровня белка — показателей, неспецифичных для НС, но позволяющих выявить воспалительный процесс в мозговых оболочках и органические поражения вещества мозга. У ВИЧ-негативных больных сифилисом индикатором поражения нервной системы считают цитоз более 5 клеток лимфоцитарного ряда в 1 мкл и гиперпротеинархия свыше 0,45 г/л. У ВИЧ-инфицированных пациентов критерии оценки показателей цитоза и уровня белка, очевидно, должны быть иными, потому не менее 50% таких больных имеют поражения нервной системы, вызванные самим ВИЧ, а также оппортунистическими инфекциями, новообразованиями и токсическим воздействием АРВТ. Проявления нейроСПИДа варьируют от минимальной когнитивной дисфункции до грубых структурных изменений и тяжелой деменции. Незначительный плеоцитоз (5—50 кл/мм³) и повышение уровня белка (0,5—1 г/л) регистрируют при отсутствии сифилиса у 30—40% ВИЧ-инфицированных, особенно у лиц, не получающих АРВТ [16, 17].

Считают, что у ВИЧ-инфицированных больных сифилисом достаточно надежным индикатором НС является плеоцитоз более 20 кл/мкл, причем этот показатель более чувствителен, чем РМПл [14, 16]. Более низкий плеоцитоз может наблюдаться у ВИЧ-позитивных пациентов с НС, у которых в периферической крови уровень CD4+ T-лимфоцитов менее 200 кл/мл, у получающих АРВТ, у лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой (менее 50 копий РНК ВИЧ в 1 мл) [17]. В связи с этим, согласно международным критериям, при диагностике НС у ВИЧ-инфицированных, не получающих АРВТ, учитывают плеоцитоз более 20 кл/мкл, у получающих АРВТ — более 10 кл/мкл и уровень белка более 0,5 г/л [18]. При отрицательных НТТл и отсутствии цитоза значимость гиперпротеинархии для диагностики НС сомнительна, так как повышение уровня протеинов в ЦСЖ может быть обусловлено проникновением сывороточных белков при повышении проницаемости ГЭБ, либо их интратекальной продукцией. Как первый, так и второй механизмы гиперпротеинархии могут иметь место при различных патологических состояниях инфекционной и неинфекционной природы, поэтому диагностика НС не может основываться только на этом неспецифичном показателе [19].

Отрицательную РМПл при положительных результатах ТТл мы отметили у 82 (83,7%) из 98 больных. Результаты анализа показателей уровня белка и цитоза у этих пациентов представлены в таблице.

Как следует из таблицы, диагноз НС может быть поставлен 21 пациенту, входившему в подгруппы 4А и 4Б. Плеоцитоз у них варьировал от 20 до 435 кл/мкл, уровень белка — от 0,41 до 1,63 г/л. Отмечалась прямая корреляция между плеоцитозом и содержанием белка в ЦСЖ (r=0,753; р<0,001).

У 36 пациентов подгруппы 1А диагноз НС можно исключить, хотя 5 из них жаловались на головную боль, головокружение, нарушение сна. Еще у 1 больного отмечалась неврологическая симптоматика, обусловленная перенесенным в прошлом нарушением мозгового кровообращения. В подгруппе 1А гипердиагностика НС имела место в 21 (58,3%) из 36 случаев.

Ни у одного из 3 представителей подгруппы 1Б с гиперпротеинархией от 0,51 до 0,6 г/л не было выявлено объективных симптомов поражения нервной системы, жалоб они не предъявляли. При отсутствии цитоза незначительное повышение уровня белка не дает оснований для постановки диагноза НС.

Из 12 больных в подгруппах 2А и 2Б 2 больных предъявляли жалобы на головную боль и 1 — на нарушение сна, снижение памяти, раздражительность. АРВТ получали 5 пациентов. Поскольку объективные симптомы НС отсутствовали, а плеоцитоз до 10 клеток/мкл и незначительная гиперпротеинархия (от 0,4 до 0,61 г/л) могли быть обусловлены ВИЧ-инфекцией и иными причинами, участников подгруппы 2 также не рассматривали как больных НС.

Из 8 пациентов в подгруппах 3А и 3Б 1 жаловался на головную боль, нарушения сна, раздражительность. Еще у 1 больного с установленным ранее диагнозом «Энцефалопатия смешанного генеза» были обнаружены патологические рефлексы. Уровень белка в ЦСЖ у них варьировал от 0,35 до 0,73 г/л. Так как никто из этих обследованных не получал АРВТ, цитоз менее 20 кл/мкл и незначительную гиперпротеинархию не рассматривали в качестве диагностического критерия НС.

Переоценка показателей ЦСЖ ВИЧ-позитивных пациентов исследуемой группы с точки зрения диагностических критериев, принятых в мире, показала, что число случаев НС должно быть снижено с 69 до 31, т. е. в 2,2 раза, а значит, более ½ больных получили избыточную антибиотикотерапию.

Результаты лечения ВИЧ-инфицированных больных нейросифилисом. Лечение Н.С. 48 (70,6%) из 68 пациентов проводили водорастворимым пенициллином, 18 (26,5%) — цефтриаксоном, 2 (2,9%) — новокаиновой солью пенициллина. Частое использование цефтриаксона не было связано с непереносимостью пенициллина: анамнестические указания на нее имелись лишь у 4 (5,9%) человек, еще у 6 (8,8%) она возникла в процессе лечения сифилиса. Динамика титров РМПс после лечения была прослежена у 50 больных, получивших лечение по поводу Н.С. Серологическая резистентность (СР) после курса специфической терапии наблюдалась у 5 (18%) из 50 пациентов, замедленная негативация (ЗН) НТТс — у 29 (58%), полная негативация НТТс — у 12 (24%). Среди больных, у которых диагноз НС соответствовал международным диагностическим критериям, СР после курса специфической терапии возникла у 7 (30,4%) из 23 больных, ЗН — у 8 (34,8%), негативация НТТс произошла также у 8 (34,8%).

1. Среди ВИЧ-инфицированных больных сифилисом преобладали мужчины (93,3%), лица молодого возраста (в среднем 34,6 года), одинокие (90%), со средним образованием (51,5%), работающие (73,5%). Промискуитет отмечен у 59,3% пациентов; 71,1% мужчин имели половые контакты с мужчинами; 16,5% в течение жизни употребляли наркотики, что согласуется с распространенностью в группе гепатита С (также 16,5%).

2. Ни у одного из больных не было обнаружено проявлений, характерных для злокачественного течения сифилиса, хотя у 70,3% на момент выявления заболевания была диагностирована IV стадия ВИЧ-инфекции. АРВТ в период постановки диагноза сифилиса получали 39,8% больных. Сифилис в 61,5% случаев был выявлен случайно при скрининговом обследовании, продолжительность заболевания у 66% пациентов превышала 12 мес или не была установлена, источник заражения не удалось обнаружить в 97,9% случаев. У 26,7% больных заболевание сифилисом являлось реинфекцией.

3. Ложноотрицательный результат РМПс наблюдали лишь у 2,9% ВИЧ-инфицированных больных сифилисом. Корреляции между титром РМПс и продолжительностью заболевания сифилисом, а также уровнем CD4+ T-лимфоцитов обнаружено не было. У пациентов с НС титр РМПс был выше, чем у ВИЧ-инфицированных без НС (р=0,027): титры 1:32 и более отмечались у 69% больных НС и 50% пациентов без Н.С. Выявлена обратная взаимосвязь между соотношением CD4+/CD8+ и наличием НС (p=0,021).

4. У 67% ВИЧ-инфицированных больных сифилисом было диагностировано специфическое поражение нервной системы; 30,4% из них диагноз НС был поставлен только на основании положительных ТТл при отрицательной РМПл, цитозе, не превышавшем 5 кл/мкл, и уровне белка не более 0,5 г/л. Согласно критериям, принятым в мире, у ВИЧ-инфицированных больных сифилисом при отрицательном результате НТТл и положительных ТТл критериями постановки диагноза НС следует считать плеоцитоз более 10 кл/мкл (у получающих АРВТ) и более 20 кл/мкл — у не получающих, а также уровень белка более 0,5 г/л. Незначительная гиперпротеинархия при отрицательном результате НТТл и отсутствии плеоцитоза не является основанием для диагностики НС у ВИЧ-инфицированных. При использовании указанных критериев диагноз НС в исследуемой группе может быть поставлен лишь 32% больных. Чувствительность РМПл как индикатора НС среди этих пациентов составила 26,7%, плеоцитоза — 83,9%, гиперпротеинархии — 77,4%.

Сведения об авторах

Т.В. Красносельских — д.м.н., проф. кафедры дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: tatiana.krasnoselskikh@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2278-5393

Е.Б. Манашева — ассистент кафедры дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0002-3777-8591

М.А. Гезей — врач СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-9659-8649

М.Ю. Николаева — старший лаборант кафедры дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0002-8677-4167

Н.В. Дунаева — к.м.н., доц., заведующая отделением соматической патологии СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0002-9504-0827

Д.А. Гусев — д.м.н., проф. кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, главный врач СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний», Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-9202-3231

Е.В. Соколовский — д.м.н., проф., заведующий кафедрой дерматовенерологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; https://orcid.org/0000-0001-7610-6061

Автор, ответственный за переписку: Красносельских Татьяна Валерьевна — ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: tatiana.krasnoselskikh@gmail.com