Эффективность отечественного ингибитора кальциневрина в терапии больных атопическим дерматитом

Атопический дерматит (АтД) — хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, в основе которого лежит ее гиперреактивность, с нарушением реакции на внешние и внутренние раздражители [1—3].

По данным мировой литературы, заболеваемость АтД варьирует в различных странах и составляет от 6 до 30% в детской возрастной группе и от 1 до 10% во взрослой популяции [4—6]. По данным официальной статистики, число зарегистрированных больных АтД с диагнозом, установленным впервые в жизни, составило в 2015—2016 гг. 209,4 и 202,8 на 100 тыс. населения.

Клинические и морфологические проявления АтД многообразны и зависят от возраста больных [7, 8]. Показано, что чем старше больные, тем тяжелее протекает кожный процесс, а выраженный зуд, поражение открытых участков тела, наличие стигм на коже, нарушения сна — все это существенно ухудшает качество жизни пациента, определяя социальную дезадаптацию, плохую успеваемость в школе, трудности при выборе профессии, эмоциональные переживания, проблемы в семье [9, 10].

Патогенез АтД имеет мультифакториальную природу, включающую взаимодействия между генетическим фоном, нарушением эпидермального барьера, врожденным и приобретенным иммунитетом и воздействием факторов окружающей среды [11, 12]. До настоящего времени обсуждаются две конкурирующие гипотезы, которые, тем не менее, дополняют друг друга. Согласно первой гипотезе («снаружи-внутрь»), первопричиной возникновения АтД выступает нарушение эпидермального барьера, а иммунологические изменения возникают вследствие пенетрации аллергенов через поврежденный роговой слой и активации иммунных клеток. Согласно второй гипотезе («изнутри-кнаружи»), первичный дефект заключается в нарушении иммунной системы, которое вызывает IgE-опосредованную сенсибилизацию и последующую дисфункцию кожного барьера в связи с развитием местного воспаления в коже [13, 14].

Общим мнением ученых и клиницистов является положение о том, что лечение АтД должно быть комплексным и индивидуальным, зависеть от распространенности и тяжести заболевания, возраста пациента, а также необходимо учитывать анамнестические данные по эффективности/неэффективности ранее примененных средств лечения. Важными являются также мероприятия, включающие увлажнение кожи и восстановление эпидермального барьера, устранение провоцирующих факторов (раздражители, аллергены, стресс) [3, 5, 15].

Современный концептуальный подход к стратегии и тактике лечения АтД представлен в Федеральных клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов [16], где были определены основные цели проведения терапии больных с АтД:

1. достижение клинической ремиссии заболевания;

2. устранение или уменьшение воспаления и кожного зуда, предупреждение и устранение вторичного инфицирования, увлажнение и смягчение кожи, восстановление ее защитных свойств;

3. профилактика развития тяжелых форм АтД и осложнений;

4. восстановление утраченной трудоспособности;

5. улучшение качества жизни больных.

При ограниченном поражении кожи, при легкой и средней тяжести АтД при обострениях болезни назначается преимущественно наружная терапия: топические глюкокортикостероидные препараты (ТГКС) различной степени активности и/или топические ингибиторы кальциневрина (ТИК), не исключая базовую терапию. После купирования обострения ТГКС и ТИК отменяются, при этом больной продолжает использовать только базовую терапию [16].

Ингибиторы кальциневрина для наружного применения являются альтернативой ТГКС и препаратами выбора при лечении АтД на чувствительных участках тела (лицо, шея, кожные складки). Также применение этих препаратов рекомендуется в тех случаях, когда у пациента отсутствует эффект от наружной терапии с использованием ТГКС [16].

В настоящее время в зарубежных и отечественных клинических руководствах по лечению больных АтД содержатся обоснованные рекомендации по изменению тактики наружной терапии и описывается новый подход к топической терапии, получивший название «проактивного». Данная тактика наружного лечения предусматривает интенсивную топическую противовоспалительную терапию в период обострения дерматоза, продолжающуюся до полного регресса высыпаний, и последующее долгосрочное применение наружного лечения противовоспалительными средствами в низкодозовом режиме (как правило 2 раза в неделю). При этом аппликации активного противовоспалительного лекарственного средства назначаются на участки кожи, где ранее были высыпания; одновременно на непораженную кожу перманентно используются эмолиенты. Результаты исследований клинической эффективности и безопасности нового «проактивного» тактического подхода к наружному лечению АтД доказательно свидетельствуют о рациональности его применения в целях предотвращения ранних рецидивов, удлинения клинической ремиссии, а также о позитивном влиянии на иммунные факторы развития АтД. Наиболее убедительно эффективность «проактивной» терапии больных АтД была продемонстрирована при использовании препарата Такролимус [8, 17, 18].

В работах зарубежных авторов в последние годы подтверждаются положения о важной роли ТИК в терапии АтД, приводятся данные о более активном противовоспалительном эффекте препаратов такролимуса (0,03% и 0,1% мазь), а также обобщаются данные о безопасности такой терапии как при краткосрочном, так и при длительном применении в «проактивном» режиме. Так, в обзоре L. Eichenfield и соавт. (2017 г.) проводится сравнение рекомендаций по диагностике и лечению больных АтД, в том числе разработанных Американской академией дерматологии (AAD) и Рабочей группой Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии. В обоих руководствах подчеркивается ведущая роль ТИК в терапии проявлений АтД на чувствительной или тонкой коже, преимущество ТИК над ТГКС, обсуждаются возможности одновременного использования ТГКС и ТИК при различных локализациях процесса, а также лечение ТГКС в самых острых клинических ситуациях на первом этапе и последующий переход к терапии ТИК [19].

В работе A. Papier и L. Strowd (2018 г.), посвященной обзору современных нестероидных топических препаратов для лечения АтД, подчеркивается основная роль ТИК в данной группе препаратов, большой опыт эффективной терапии у детей и взрослых, приводятся доказательства минимальной системной абсорбции препарата и его аккумуляции в коже, что свидетельствует о безопасности терапии [20].

Одним из ТИК является отечественный препарат Такропик (0,03% и 0,1% мазь), относящийся к фармакологической группе дерматотропных средств: противовоспалительное средство для местного применения (код АТХ D11AH01).

Такропик (такролимус) относится к группе ингибиторов кальциневрина, специально разработанной для терапии АтД и других воспалительных заболеваний кожи. Такролимус связывается с цитолизным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус, специфически и конкурентно взаимодействуя с кальционеврином, ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Также он подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают в основном за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, 3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Препарат Такропик в лекарственной форме мази применяется в дозировке 0,1% у взрослых и подростков старше 16 лет, 0,03% — у детей в возрасте от 2 до 16 лет для лечения АтД средней степени тяжести и тяжелых форм в случае резистентности к иным средствам наружной терапии или при наличии противопоказаний к таковым. Вспомогательные вещества, входящие в состав: макрогол-400 — 10,0 г; парафин жидкий — 20,0 г; вазелин белый мягкий — 5,0 г; воск эмульсионный — 10,0 г; динатрия эдетат — 0,05 г; консервант Euxyl РЕ 9010 (феноксиэтанол 90%, этилгексилглицерол 10%) в пересчете на феноксиэтанол — 0,45 г; вода очищенная — до 100 г.

Такропик отличается от других препаратов такролимуса наличием в его составе запатентованной гидрофильной основы (патент №RU 2538680 C2). Предлагаемая композиция имеет оптимальную дисперсность и равномерное распределение активного вещества, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект и неизменность состава при хранении. Гидрофильная лекарственная форма позволяет применять препарат при острых и подострых воспалительных процессах, на очагах воспалительной инфильтрации, гиперемии и отека. Такропик за счет эффекта дополнительного увлажнения имеет преимущества при длительном применении препарата, благодаря возможности его использования практически на любых участках кожного покрова, что повышает приверженность больных к лечению [21].

В клинике ГБУ СО «УрНИИДВиИ» мазь Такропик применяется более года. Всего наружную терапию мазью Такропик получили 22 пациента с АтД, в числе которых 9 детей от 3 до 17 лет и 13 взрослых. У пациентов со среднетяжелыми проявлениями АтД, с небольшой длительностью периода обострения (11 больных) мазь Такропик применяли в виде монотерапии в соответствующей возрасту концентрации. Терапия Такропиком в течение 7−18 дней позволила достичь клинической ремиссии у 10 из 11 пациентов.

При тяжелых проявлениях АтД (11 больных) мазь Такропик использовали более длительно (от 10 до 25 дней), с одновременным назначением антигистаминных препаратов, гипосенсибилизирующей терапии, избегая при этом введения системных глюкокортикостероидных препаратов. Указанная комплексная терапия на госпитальном этапе способствовала регрессу проявлений заболевания, достижению клинической ремиссии у 9 из 11 пациентов.

В процессе клинического мониторирования терапии мазью Такропик на возникновение побочных явлений (усиление зуда, жжения кожи, гиперемии) жаловались лишь 4 пациента с тяжелым течением АтД (18,2% от всех больных), что не приводило к отмене лечения; формирования вирусных и бактериальных суперинфекций не фиксировалось.

На серии фотографий представлена динамика клинических проявлений АтД в процессе лечения (рис. 1, 2,

Таким образом, обобщение опыта использования ТИК (мази Такропик) в терапии среднетяжелых и тяжелых проявлений АтД свидетельствует о выраженном позитивном характере метода. Нами показано эффективное применение отечественной мази Такропик (мазь такролимуса 0,03% и 0,1%), обладающей модифицированной основой, при острых и подострых воспалительных проявлениях, сопровождающихся гиперемией, инфильтрацией и умеренной лихенификацией у детей и взрослых. Отмечается хорошая переносимость препарата пациентами, отсутствие серьезных нежелательных явлений и осложнений. Приведенный опыт позволяет рекомендовать мазь Такропик в широкой клинической практике для оптимизации наружной терапии больных АтД.

Сведения об авторах

Кохан М.М. — ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», руководитель научного клинического отдела дерматологии, доктор медицинских наук, профессор, https://orcid.org/ 0000-0001-6353-6644

Кениксфест Ю.В. — ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», ведущий научный сотрудник научного клинического отдела, доктор медицинских наук, доцент, заведующий отделения хронических дерматозов для взрослых, https://orcid.org/0000-0001-8431-5664

Стукова Е.И. — ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», младший научный сотрудник, врач-дерматовенеролог отделения хронических дерматозов для взрослых, https://orcid.org/0000-0003-4580-7839

M.M. Kokhan – Doctor of Medicine, Professor, Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Head of the Scientific and Clinical Department, Ekaterinburg, Russia. https://orcid.org/ 0000-0001-6353-6644

Yu.V. Keniksfest – Doctor of Medicine, Leading Researcher of the Scientific and Clinical, Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Ekaterinburg, Russia. https://orcid.org/0000-0001-8431-5664

E.I. Stukova – Junior Researcher, Dermatovenereologist of the Department of Chronic Adult Dermatoses Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Ekaterinburg, Russia. https://orcid.org/0000-0003-4580-7839

Концепция и дизайн — М.М. Кохан

Сбор и обработка материала — Е.И. Стукова

Статистическая обработка данных — М.М. Кохан

Написание текста — М.М. Кохан

Редактирование — Ю.В. Кениксфест

The concept and design of the study — M.M. Kokhan

Collecting and interpreting the data — E.I. Stukova

Statistical analysis — M.M. Kokhan

Drafting the manuscript — M.M. Kokhan

Revising the manuscript — Yu.V. Keniksfest

The authors declare no conficts of interest.

Автор, ответственный за переписку: Кохан Муза Михайловна — ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии»,
e-mail: mkokhan@yandex.ru

Corresponding author: Kokhan Muza Mihajlovna — Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Russia, Ekaterinburg. e-mail: mkokhan@yandex.ru