Резистентность возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, к азитромицину

Первые полтора десятилетия XXI века отмечены значительным ростом и распространением инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1, 2]. Приведены многочисленные доказательства терапевтической эффективности азитромицина при различных заболеваниях, передаваемых половым путем [3—5]. В настоящее время серьезную проблему представляет развитие у возбудителей ИППП резистентности к азитромицину.

Цель настоящего исследования — анализ данных литературы по вопросу развития резистентности к азитромицину у возбудителей ИППП.

Мы провели анализ данных, представленных в MEDLINE Pubmed c января 2015 г. по июнь 2017 г. Ключевыми словами поиска были «azitromycine», STD, «antibiotic resistance». Нами проанализирован 81 источник, отобраны для данного обзора 25 источников.

За последние 3 года представлены разнообразные доказательства резистентности к азитромицину у различных возбудителей ИППП.

В Китае (Héféi) было проведено исследование резистентности N.gonorrhoeae к различным антибиотикам. По результатам исследований, проведенных с января 2014 по ноябрь 2015 г., во всех образцах отмечена резистентность к ципрофлоксацину, 81,7% — к тетрациклину, 73,8% — к пенициллину; в 39,7% образцов зарегистрирована продукция пенициллиназы, в 31,7% — резистентность к тетрациклину, в 28,6% — к азитромицину [6]. В другом исследовании, проведенном в Китае (Нанкин), в 36,9% образцов, полученных от мужчин, страдавших гонорейным уретритом, отмечена резистентность к азитромицину [7].

В США Центр по контролю за заболеваниями, передаваемыми половым путем, и их профилактике рекомендует использовать при гонорее азитромицин в сочетании с антибиотиком цефалоспоринового ряда. По данным R. Kirkcaldy [8], в США снижение чувствительности N. gonorrhoeae (определяемое по минимальной подавляющей концентрации — МПК к азитромицину не менее 2 мг/мл) выросло с 0,6% в 2013 г. до 2,5% в 2014 г. A. Katz и соавт. [9] показали, что распространение резистентных к азитромицину гонококков и снижение чувствительности к цефтриаксону может значительно снизить эффективность лечения гонореи. При исследовании 8 образцов, полученных от 7 больных гонореей, во всех случаях обнаружена резистентность гонококков к азитромицину, у 5 — снижение чувствительности к цефтриаксону. Геномный анализ показал филогенетические изменения возбудителей, которые при дальнейшем их развитии и распространении могут стать критичными для применяемых в настоящее время терапевтических методов [10]. Ключевыми вопросами Центра по контролю за заболеваниями, передаваемыми половым путем, и их профилактике являются целесообразность увеличения дозировок цефтриаксона и азитромицина, замена данного метода на сочетанное назначение цефиксима и азитромицина, выбор способа терапии в случае аллергических реакций при назначении антибиотиков [11].

Австралийская программа контроля над гонококками постоянно мониторирует антимикробную резистентность клинических образцов N. gonorrhoeae во всех штатах Австралии с 1981 г. Действующие в настоящее время в большинстве австралийских штатов клинические рекомендации по лечению гонореи предусматривают назначение цефтриаксона и азитромицина. Результаты исследования 5411 образцов от больных гонореей, проведенного в 2015 г., показали сниженную чувствительность к цефтриаксону в 1,8% наблюдений. В 2015 г. вновь был отмечен высокий уровень резистентности к азитромицину, по одному резистентному штамму обнаружили в Новом Южном Уэльсе и Западной Австралии. Не обнаружено резистентных штаммов в австралийской столичной территории, Северной территории, в удаленных участках Западной Австралии [12]. Появление штаммов гонококков, обладающих резистентностью к азитромицину, обусловило поиск новых терапевтических методов в Южной Австралии [13].

Снижение эффективности сочетанного применения цефтриаксона и азитромицина по поводу неосложненной гонореи M. Bornstein и соавт. [14] связывают с ростом времени назначения данного метода лечения, а также с повышением социально-экономического уровня пациентов.

В Индии отмечено увеличение числа штаммов, резистентных к азитромицину в 2007—2012 гг. по сравнению с 2002—2006 гг. [15].

Применение азитромицина в дозе 2 г не привело к излечению гонококкового уретрита, обусловленного N. gonorrhoeae с высокой степенью резистентности к азитромицину [16].

E. Trembizki и соавт. [17] показали, что полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени может применяться для выявления N. gonorrhoeae с резистентностью к азитромицину.

Метод секвенирования для выявления антимикробной резистентности N. gonorrhoeae (NG-STAR) определяет 7 генов (penA, mtrR, porB, ponA, gyrA, parC и 23S rRNA), ассоциированных с антимикробной резистентностью к β-лактамным антибиотикам, макролидам, фторхинолонам. Применение метода секвенирования позволило выявить связь снижения чувствительности N. gonorrhoeae к азитромицину с NG-STAR ST-58, ST-61, ST-64, ST-79, ST-91 и ST-139 [18].

W. Demczuk и соавт. [18] провели сравнение полногеномного секвенирования 24 образцов N. gonorrhoeae, обладающих повышенной МПК к азитромицину (не менее 2 мг/мл) с образцами модифицированного секвенирования полногеномного N. gonorrhoeae FA1090. Проведено исследование мутантных копий 23S rRNA и их влияния на формирование резистентности к азитромицину, опосредованной 50S рибосомой. Образцы, содержащие 4 мутантные копии, достоверно соответствовали результатам прямого секвенирования. А образцы, содержащие менее 4 мутантных копий, показывали меньшее соответствие результатам прямого секвенирования, но имели повышенное значение минимальной подавляющей концентрации к азитромицину.

В настоящее время азитромицин нередко рассматривается как препарат первой линии при инфекции, обусловленной M. genitalium [20, 21]. Однако с учетом роста резистентности к препарату в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с негонококковыми уретритами отмечено, что назначение азитромицина в дозе 1 г однократно более не является методом первой линии, предпочтительно использовать доксициклин либо азитромицин (в 1-й день по 500 мг, со 2-го по 5-й день по 250 мг) [22]. В Национальных рекомендациях Великобритании подчеркивали, что ни азитромицин в дозе 1 г однократно, ни доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней не позволяют достичь излечения в 90% случаев [23].

С другой стороны, L. Manhart и соавт. [24] подчеркивали, что увеличение курса приема азитромицина было связано с неудачами в лечении инфекции, обусловленной M. genitalium, так как не решало проблемы резистентности. В исследовании T. Gottesman и соавт. [25], проведенном в Тель-Авиве, подчеркнута необходимость обследования пациентов с негонококковыми уретритами на наличие M. genitalium, так как поражения, обусловленные этим возбудителем, характеризуются недостаточным эффектом при назначении доксициклина и возможным его отсутствием при назначении азитромицина.

Показана высокая эффективность азитромицина при цервицитах, обусловленных C. trachomatis [26]. Европейские рекомендации по ведению пациентов с негонококковыми уретритами допускают назначение азитромицина, но указывают на необходимость исключения в таких случаях резистентности к препарату [22].

В то же время распространение резистентных к азитромицину C. trachomatis предопределило необходимость пересмотра рекомендаций по лечению урогенитального хламидиоза [27].

В Великобритании (в университетской клинике Бирмингема) проведено сравнение различных методов лечения фарингеальной хламидийной инфекции. С июля 2012 г. по июль 2013 г. данное поражение было выявлено у 398 пациентов (52 мужчины и 346 женщин). В финальную стадию исследований были включены 172 пациента: 78 обследованных получали азитромицин (по 1 г), 64 — доксициклин (100 мг 2 раза в день в течение 7 дней). Отсутствие эффекта терапии было отмечено у 8 (10%) из 78 пациентов, получавших азитромицин, и у 1 (2%) из 64, получавших доксициклин. K. Manavi и соавт. [28] подчеркивают, что для окончательного вывода об эффективности азитромицина и доксициклина необходимы рандомизированные исследования.

Азитромицин применяют при донованозе. Согласно Европейским рекомендациям по лечению донованоза, азитромицин назначают по 1 г 1 раз в неделю до полного выздоровления [29].

Хотя фрамбезия не относится к ИППП, возможен половой путь передачи этой инфекции, в связи с чем приводим данные M. Marks и соавт. [30] о высокой эффективности однократного приема азитромицина при массовом лечении фрамбезии по плану ВОЗ.

В настоящее время отсутствуют какие-либо указания на развитие резистентности к азитромицину при эндемичных заболеваниях, что можно объяснить неприменением препарата в предшествующий период.

В разных странах приняты рекомендации по лечению гонореи азитромицином в сочетании с антибиотиком цефалоспоринового ряда [8,12]. Однако в последнее время отмечен рост резистентности N. gonorrhoeae к азитромицину: в Китае, США, Австралии [5, 6, 8, 9, 12, 13]. Не вызывает сомнений необходимость поиска новых методов лечения гонореи.

Схемы лечения с использованием азитромицина включены в Европейские рекомендации по лечению негонококковых уретритов, обусловленных M. genitalium, C. trachomatis [22]. Высокая эффективность азитромицина при цервицитах, обусловленных C. trachomatis, уретритах, обусловленных C. trachomatis и M. genitalium [3—5, 19, 20, 26], ранее позволяли относить азитромицин к препаратам первой линии выбора при указанных ИППП. В настоящее время приведены многочисленные доказательства роста резистентности к азитромицину [24, 25, 27].

Временной промежуток, в течение которого применяют азитромицин в данном регионе, а также социально-экономическое положение пациентов могут повлиять на развитие резистентности [14]. Так, на фоне роста резистентности к азитромицину в развитых странах применение препарата по поводу донованоза и фрамбезии в развивающихся странах пока не сопровождается развитием резистентности.

Рост и распространение резистентности возбудителей ИППП к азитромицину свидетельствуют о необходимости дальнейшего совершенствования методов быстрого и надежного выявления резистентности и разработки новых способов лечения.

Сведения об авторах

Д.Ф. Кашеваров — https://orcid.org/0000-0002-5435-909X