Новые возможности комплексной патогенетической терапии больных вульгарной пузырчаткой

Вульгарная пузырчатка (ВП) является наиболее часто встречающейся клинической формой акантолитической пузырчатки — тяжелого аутоиммунного буллезного заболевания кожи и/или слизистых оболочек, характеризующегося появлением циркулирующих антител класса IgG к специфическим молекулам клеточной адгезии и развитием акантолиза с образованием пузырей [1—5].

Страдают ВП преимущественно лица старше 35 лет, большее число из которых составляют женщины. Несмотря на относительно невысокие показатели заболеваемости (0,5—3,2 случая на 100 тыс. населения в год), ВП отличается тяжелым течением и угрозой для жизни больного в отсутствие адекватной иммуносупрессивной терапии [2—6].

Этиология ВП до сих пор остается не до конца изученной. Считается, что развитие пузырчатки инициируется действием различных факторов у генетически предрасположенных пациентов, что подтверждается изменениями аллелей генов, кодирующих главный комплекс гистосовместимости HLA: DR4, DR14, DQ1, DQ3, DQ4, DQ8, A10, B5, B16, B22 [2, 5].

В патогенезе ВП ведущую роль играют аутоиммунные механизмы, в результате которых запускаются процессы распознавания антигенпрезентирующими клетками собственных молекул — десмоглеинов, входящих в состав десмосом, происходит отмена толерантности Т- и В-клеток к собственным аутоантигенам, синтезируются аутоантитела класса IgG4, развивается акантолиз и образуются полости в эпидермисе, в которые проникает межтканевая жидкость [1, 3, 4, 6—11].

Вульгарная пузырчатка характеризуется появлением пузырей с тонкой покрышкой и прозрачным содержимым на внешне неизмененной коже и слизистых оболочках. Примерно у 60,0% больных заболевание начинается с поражения слизистой оболочки ротовой полости, глотки, носа и красной каймы губ. Пациентов могут беспокоить боли при приеме пищи и проглатывании слюны, осиплость голоса, в связи с чем они длительное время наблюдаются у стоматологов и отоларингологов по поводу стоматита, ларингита, ринита и гингивита, не получая патогенетически ориентированной терапии. На коже пузыри образуются преимущественно в местах трения одеждой на внешне неизмененных участках кожи живота, спины и паховых складок. Пузыри через несколько часов после возникновения становятся дряблыми, с мутным и гнойным экссудатом, могут приобретать грушевидную форму. Покрышка элементов даже при легкой травматизации разрывается, на коже остаются очень болезненные и мокнущие эрозии полициклических очертаний. Эпителизация эрозий происходит медленно, под слоистыми серозно-геморрагическими корочками, а затем сохраняется длительная буроватая пигментация. Важными диагностическими критериями ВП являются положительные симптомы Никольского и феномен Асбо-Хансена (G. Asboe-Hansen). Кроме типичных проявлений заболевания (на слизистой оболочке полости рта и кожных покровов), в редких случаях могут поражаться и другие слизистые оболочки глотки, пищевода, желудка, кишечника и половых органов [12, 13].

Диагностика ВП основывается на совокупности клинической картины, цитологических, гистологических и иммуноморфологических данных. В мазках–отпечатках с эрозий и пузырей, как правило, обнаруживаются акантолитические клетки, а при проведении прямого иммунофлюоресцентного анализа биоптата кожи выявляются отложения IgG в клетках и межклеточной склеивающей субстанции шиповатого слоя эпидермиса. Однако при первичном обращении больных клинический диагноз ВП не всегда устанавливается правильно, при этом стоматологи и дерматовенерологи подозревают различные заболевания, в частности, стоматит, экзему, буллезный и рубцующийся пемфигоид, многоформную экссудативную эритему, герпетиформный дерматит Дюринга, синдром Лайелла (эпидермальный токсический некролиз) и др. [13—16].

Лечение больных ВП является весьма сложной терапевтической проблемой, требующей взвешенного подхода, как с позиции достижения клинической эффективности, так и с позиции необходимости минимизации риска развития возможных осложнений. ВП является одним из заболеваний, при котором цитостатическая терапия является базисным и наиболее эффективным средством лечения и назначается больным по жизненным показаниям. По данным разных авторов [17, 18], в зависимости от тяжести и распространенности процесса, глюкокортикостероиды назначаются в ударных дозах, составляющих 1—3 мг/кг преднизолона в сутки. Наряду с глюкокортикостероидами при лечении больных ВП используют метотрексат. Препарат назначают одновременно с глюкокортикостероидами или на фоне снижения больших доз гормонов, вводя метотрексат по 20 мг или 25 мг 1 раз в неделю парентерально. Однако длительное применение цитостатических препаратов у ряда больных приводит к развитию серьезных побочных эффектов и осложнений, а быстрое снижение дозы системных глюкокортикостероидов — к формированию синдрома отмены и рецидиву заболевания. По данным литературы [5, 6, 12, 13], у больных могут наблюдаться артериальная гипертензия, патологические переломы костей, активация бактериальной, вирусной и грибковой инфекций, развитие язвенной болезни, сахарного диабета, бронхопневмонии, тромбоэмболии легочной артерии и психических нарушений.

В литературе [14—18] подчеркивается, что использование агрессивных технологий лечения больных ВП с использованием системных глюкокортикостероидов, метотрексата, азатиоприна, хлорамбуцила, циклофосфамида, дапсона, тиомалата натрия не приводит к улучшению общего прогноза заболевания или качества жизни пациентов, в связи с чем рекомендуется применение щадящих терапевтических технологий.

С целью снижения глюкокортикостероидной нагрузки, риска развития побочных эффектов и осложнений от проводимой терапии, в клинике Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и иммунопатологии (УрНИИДВиИ) был разработан способ комбинированной терапии больных ВП с использованием среднетерапевтических доз системных глюкокортикостероидов и метотрексата, вводимого подкожно (патент на изобретение РФ «Способ лечения вульгарной пузырчатки» № 2530625 от 14.08.14).

Больным ВП на фоне симптоматической терапии назначали перорально преднизолон в стартовой дозе 1 мг/кг в сутки в течение 7 дней. На фоне глюкокортикостероидной терапии 1 раз в неделю осуществлялось введение метотрексата (Методжекта) в дозе 7,5—15,0 мг подкожно с одновременным снижением суточной дозы преднизолона на 5—10 мг. Такая схема комбинированной терапии продолжалась на протяжении 4—5 нед стационарного лечения больных, затем в амбулаторном режиме под контролем дерматовенеролога — до достижения полной клинической ремиссии.

На основании данных клинических исследований, инъекционная форма метотрексата (Методжект) обеспечивает следующие преимущества: эффективность метотрексата при подкожных инъекциях достоверно выше, чем при пероральном введении в равных дозах; биодоступность препарата при подкожном введении значительно выше и не зависит от приема пищи; ответ на терапию при подкожном применении выявляется быстрее, значительно снижается частота и выраженность гастроинтестинальных побочных эффектов [19, 20].

Клинические наблюдения группы больных показали, что положительная клиническая динамика была отмечена в первые 14 дней терапии и выражалась в отсутствии новых буллезных элементов, снижении интенсивности болей, зуда и жжения кожи, в постепенном уменьшении размеров эрозий. К моменту завершения курса комбинированной терапии (28—44 койко-дней) у больных наблюдалась устойчивая тенденция к эпителизации всех элементов и формированию гиперпигментированных пятен на месте прежних эрозий.

В качестве примера клинических проявлений заболевания и применения нового способа терапии больных ВП приводим собственные наблюдения.

Больная А., 72 лет, с массой тела 64 кг, поступила в отделение дерматологии с жалобами на множественные высыпания на слизистой оболочке полости рта, на коже волосистой части головы, туловища и конечностей, сопровождающиеся кровоточивостью, выраженной болезненностью, зудом и жжением, осиплостью голоса и болью при глотании.

Считает себя больной в течение 6—8 нед, когда без видимой причины на коже шеи отметила появление высыпаний в виде красных пятен, сопровождающихся незначительным жжением. Наблюдалась у дерматолога по месту жительства с диагнозом аллергический дерматит, по поводу которого назначались блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и наружные топические глюкокортикостероиды. В течение последующих 3—4 нед отметила значительное увеличение очагов поражения, появление пузырей и эрозий, выраженную болезненность элементов, в связи с чем была госпитализирована в дерматологическое отделение УрНИИДВиИ.

При поступлении общее состояние больной средней тяжести, сознание ясное, движения из-за резкой болезненности и кровоточивости эрозий ограничены.

St. specialis: кожный процесс распространенный; поражены кожные покровы волосистой части головы, шеи, груди, живота, спины, ягодиц, слизистая полости рта (рис. 1, а, б). Патологический процесс представлен многочисленными крупными эрозиями, достигающими 16—23 см в диаметре в области спины и подмышечных складок. Эрозии ярко-красного цвета, неправильных размеров, с обрывками эпидермиса и рыхлыми корками по периферии, с сочным красным дном, с серозным и геморрагическим отделяемым. Наблюдаются единичные пузыри до 3 см в диаметре, с тонкой и дряблой покрышкой, с мутным желтоватым содержимым. На слизистой ротовой полости в области внутренней поверхности нижней губы и боковой поверхности языка присутствуют единичные эрозии ярко-красного цвета, диаметром до 0,4 см, с подобием бахромы отслаивающегося эпителия по периферии. Симптом Никольского и феномен Асбо-Хансена положительные.

Лабораторные данные. Общий анализ крови: гемоглобин 117 г/л, эритроциты 4,04·10¹²/л, лейкоциты 15,7·10⁹/л, из них палочкоядерные 4%, сегментоядерные 60%, лимфоциты 24%, моноциты 12%, СОЭ 16 мм/ч.

В общем анализе мочи и иммунограмме отклонений не выявлено. В биохимическом анализе крови зафиксирована гипопротеинемия (58,4 г/л) и гипоальбуминемия (32,6 г/л). Исследование крови на вирусные гепатиты и комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательные. В мазке-отпечатке со дна эрозий обнаружены акантолитические клетки Тцанка, эозинофилия пузыря 0%.

Гистологическое исследование биоптата кожи показало наличие интраэпидермального пузыря, в полости которого определялись акантолитические и эпителиальные клетки. В дерме фиксировался лимфоцитарный инфильтрат с примесью эозинофилов и нейтрофилов (см. рис. 1, в).

С учетом клинических и патоморфологических данных больной был поставлен окончательный нозологический диагноз: «Вульгарная пузырчатка кожи и слизистых оболочек».

Пациентке был назначен преднизолон в дозе 65,0 мг в сутки перорально, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, препараты калия и кальция, наружно — обработка очагов антисептическими растворами и топическими глюкокортикостероидными препаратами. На 7-е сутки в комплекс терапии был включен метотрексат (Методжект в дозе 7,5 мг подкожно). В течение следующих 2—3 сут после введения методжекта была отмечена положительная динамика кожного процесса: отсутствие новых пузырей и частичная эпителизация эрозий. Методжект в дозе 7,5 мг вводили подкожно 1 раз в неделю в течение 4 нед, суточную дозу преднизолона снижали 1 раз в неделю на 5,0 мг. Больная выписана на 34-е сутки пребывания в стационаре со значительным улучшением в виде эпителизации эрозий на коже и слизистой оболочке полости рта (см. рис. 1, г).

Больной Л., 19 лет, с массой тела 80 кг, госпитализирован в дерматологическое отделение с жалобами на высыпания по всему кожному покрову, сопровождающиеся болезненностью, сильным зудом и стягиванием кожи.

Болеет вульгарной пузырчаткой с 17-летнего возраста, когда диагноз был верифицирован патоморфологическим исследованием биоптата кожи. Дерматовенерологом по месту жительства проводилась терапия высокими дозами глюкокортикостероидных препаратов (90,0—120,0 мг преднизолона в сутки) в комбинации с внутримышечным введением метотрексата в дозе 20,0 мг 1 раз в неделю, на фоне чего отмечалась быстрая эпителизация эрозий и достижение клинической ремиссии, однако в течение года отмечалось развитие осложнений, таких как распространенная вторичная пиодермия, обострение хронического гастродуоденита, формирование синдрома Иценко—Кушинга.

Общее состояние больного на момент госпитализации оценивалось среднетяжелым, сознание было ясное, движения ограниченными из-за стягивания кожи и болезненности эрозий.

St. specialis: кожный процесс распространенный, высыпания расположены на слизистой ротовой полости, коже волосистой части головы, лица, туловища и верхних конечностей (рис. 2, а, б). На коже туловища и конечностей отмечаются многочисленные болезненные эрозии ярко-красного цвета, с серозным экссудатом, местами с мягким серовато-белым налетом и рыхлыми желтоватыми корочками. По периферии эрозивных участков отмечаются обрывки эпидермиса и вялые мелкие пузыри диаметром до 7 мм, с мутным и белесоватым содержимым. Симптом Никольского и феномен Асбо-Хансена положительные. На коже волосистой части головы наблюдаются единичные эрозии округлой формы, величиной с крупную монету, ярко-красного цвета, покрытые серовато-белыми рыхлыми корочками. На слизистой внешней поверхности нижней губы — единичные эрозии красного цвета, диаметром до 6 мм, с плотными геморрагическими корочками.

Лабораторные данные: в общем анализе крови было зафиксировано повышение количества лейкоцитов (до 12,9·10⁹/л) и тромбоцитов (до 382·10⁹/л), увеличение СОЭ до 23 мм/ч. В биохимическом анализе крови: повышение уровня мочевины (9,27 ммоль/л) и аланинаминотрансферазы (67,2 МЕ/л). В общем анализе мочи и иммунограмме отклонений не было выявлено. Исследование крови на вирусные гепатиты, ВИЧ и комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательные. В мазке-отпечатке со дна эрозий обнаружены акантолитические клетки Т цинка в большом количестве.

Патоморфологическое исследование кожи: в очагах поражения наблюдалось формирование внутриэпидермальных полостей с содержанием округлых акантолитических клеток (см. рис. 2, в).

Больному были назначены: преднизолон в стартовой дозе 80,0 мг/сут; блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов в связи с интенсивным зудом кожных покровов, препараты калия и кальция, наружно — обработка очагов антисептическими растворами и топическими глюкокортикостероидными препаратами III класса активности. На 8-е сутки терапии больному был назначен метотрексат (Методжект в дозе 15,0 мг подкожно). На следующие сутки после введения Методжекта доза преднизолона была уменьшена до 60,0 мг/сут, после чего снижалась 1 раз в неделю на 10,0 мг. Инъекции Методжекта в дозе 15,0 мг проводились еженедельно. Больной выписан в состоянии неполной клинической ремиссии с сохранением единичных эрозий на коже верхней половины спины. Сроки лечения в стационаре составили 44 койко-дня, доза преднизолона при выписке — 40,0 мг/сут (см. рис. 2, г).

Описанная схема комбинированной терапии с использованием среднетерапевтических доз системных глюкокортикостероидов и еженедельного подкожного введения метотрексата (Методжект) была проведена 15 больным (11 женщин и 4 мужчины) ВП в возрасте от 19 до 80 лет. Давность заболевания составляла от 2 мес до 7 лет, диагнозы были гистологически верифицированы в клинике УрНИИДВиИ. Побочного действия препаратов и гематологических осложнений от проводимой терапии зарегистрировано не было. В период наблюдения в амбулаторном режиме после проведенного курса терапии длительность клинической ремиссии у больных ВП составила 11,7±1,4 мес.

Конфликт интересов отсутствует.